缺血性腦卒中的規(guī)范化治療PPT課件(PPT 154頁)

1、缺血性腦卒中的規(guī)范化治療第1頁，共154頁。中國卒中流行形式嚴峻2第2頁，共154頁。腦血管病已居中國居民死因順位第一第3頁，共154頁。壽命損失年：2010年卒中躍居第1位傳染性疾病非傳染性疾病意外傷害增長趨勢下降趨勢Gonghuan Yang, et al. Lancet 2013; 381: 19872015 第4頁，共154頁。跟著指南走指南指導實踐5第5頁，共154頁。卒中治療指南不斷更新實踐與指南間存在鴻溝 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 20102003 EUSI歐洲卒中指南2006 AHA/ASA美國卒中指南2008 ESO歐洲卒中指南20

2、08 AHA/ASA美國卒中指南2009卒中抗血小板中國專家共識2010中國卒中二級預防指南2005 中國腦血管病防治指南 2010 2013 20142010中國卒中急性期治療指南2013美國卒中急性期治療指南2014美國卒中急性期治療指南new第6頁，共154頁。臨床實踐個體化處理 結合新的進展 參考指南原則 綜合患者具體病情 第7頁，共154頁。結合實踐解讀指南病例分析第8頁，共154頁。病例分析： 9：10AM 急診科病房患者，男，70歲，半小時前突發(fā)左側肢體無力伴言語不清。發(fā)現(xiàn)“心房纖顫”10余年，既往曾服用華法林，INR波動，自行停藥， 10年前因“冠心病”行“冠脈支架植入術”查體

3、： BP 180/100mmHg, P 95次/分, R 16次/分, T 37.2 嗜睡，左側上、下肢肌力1級 是腦卒中嗎?4第9頁，共154頁。卒中？一側肢體(伴或不伴面部)無力或麻木；一側面部麻木或口角歪斜說話不清或理解語言困難; 雙眼向一側凝視；一側或雙眼視力喪失或模糊;眩暈伴嘔吐既往少見的嚴重頭痛、嘔吐；意識障礙或抽搐中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152院前腦卒中的識別中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第10頁，共154頁。2010中國指南推薦意見 對突然出現(xiàn)上述癥狀疑似腦卒中的患者，應進行簡要評估和急救處理并盡快送往就近有條件的醫(yī)院(級推薦)中華神經(jīng)科

4、雜志，2010，43（2）146-152第11頁，共154頁。第一步，我們該做什么？第12頁，共154頁?，F(xiàn)場處理及運送處理氣道、呼吸和循環(huán)問題心臟觀察建立靜脈通道是否需要吸氧評估有無低血糖急救處理中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第13頁，共154頁?，F(xiàn)場處理及運送應避免應獲取癥狀開始時間近期患病史；既往病史；近期用藥史應盡快非低血糖患者輸含糖液體過度降低血壓大量靜脈輸液將患者送至附近有條件的醫(yī)院(能24 h進行急診CT檢查)中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第14頁，共154頁。 按上述診斷步驟對疑似腦卒中患

5、者進行快速診斷，盡可能在到達急診室后60min內(nèi)完成腦CT等評估并做出治療決定(級推薦) 中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152推薦意見第15頁，共154頁。建立急診“綠色通道”，科間緊密協(xié)作建立與醫(yī)院功能相適應的重點病種急診服務流程與規(guī)范。卒中接診流程的最佳目標是：卒中患者“綠色通道” （Door-to-needle）的服務全部時限目標，小于60分鐘。在患者到達醫(yī)院急診5分鐘內(nèi)見到接診醫(yī)師、在10分鐘內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師到達，提供的神經(jīng)系統(tǒng)診療（記錄包括：發(fā)病時間、到達醫(yī)院時間、基礎疾病、影響因素、神經(jīng)系統(tǒng)功能評估的結果）服務。質量控制指標（KPI）1.卒中接診第16頁，共154頁。第

6、17頁，共154頁。美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS) 評估病情嚴重程度 患者的NIHSS評分為10分9：15AM神經(jīng)醫(yī)師接診患者后，詢問病史、發(fā)病時間并進行卒中嚴重程度評估第18頁，共154頁。每一位卒中患者在住院期間都應獲得神經(jīng)功能缺損NIHSS評估，至少在到院急時或入院時和出院前有二次NIHSS評估，記錄內(nèi)容可明示，為制定適宜的治療分案和預測風險以及轉歸提供支持。質量控制指標（KPI）2.NIHSS評分第19頁，共154頁。9：20AM神經(jīng)醫(yī)師接診后緊急安排以下檢查：頭顱CT檢查測血壓,心電圖送檢隨機血糖心肌缺血標志物、血常規(guī)、肝腎功能及凝血檢查 第20頁，共154頁。質量控制指標（

7、KPI）3、45分內(nèi)完成檢查對每一位卒中病人要求醫(yī)囑下達后的45分鐘內(nèi)獲得頭顱CT、血常規(guī)、急診生化、凝血功能等相關急診檢查第21頁，共154頁。頭顱CT 9:30AM無出血第22頁，共154頁。9：45AM 血凝：INR:1.02 ; APTT32.30S; 隨機血糖：葡萄糖 9.60 mmol/L; 電解質、肝腎功/血常規(guī)：血小板未見明顯異常下一步？17第23頁，共154頁。溶栓治療? 1.疑診腦卒中2.發(fā)病時間：75分鐘3.頭顱CT無出血4.NIHSS評分10分5.未服用抗凝藥物第24頁，共154頁。溶栓臨床應用歷程第25頁，共154頁。小時內(nèi)給藥 發(fā)病在3小時以內(nèi)： 1. 1995年，

8、NINDS(the national institute of neurological disorders and stroke)首次證明其安全性與有效性； 2. 2004年，聯(lián)合NINDS、ECASS-、，NINDS以及ALTANTIS-A、B在內(nèi)四項研究亞組分析再次證實效益超過風險； 3. 2012年發(fā)表的Meta分析也再次證實發(fā)病3h內(nèi)靜脈rt-PA明顯增加生存及非殘疾比例。N Engl J Med, 1995. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.La

9、ncet, 2004.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysisi of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.Lancet, 2012.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis.第26頁，共154頁。 隨機雙盲、安慰劑對照研究，n624例 rt-PA 0.9mg

10、/kg 靜脈推注或靜脈點滴給藥 1/2患者治療時間4分50403047%39%0獲得改善的患者比率(%)r-tpa(n=147)安慰劑(n=122)The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.第28頁，共154頁。NINDS rt-PA 研究: (3 月) 輕微殘疾或無殘疾（%）(Wald te

11、st), p25分或影像學顯示早期大面積腦梗死證據(jù)；2.既往卒中同時合并糖尿病。 2. 2010年溶栓匯總分析為發(fā)病后34.5h靜脈rt-PA溶栓能夠獲益提供了進一步證據(jù)。N Engl J Med, 2008.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke.Lancet, 2010.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ALTANT

12、IS, NINDS, and EPITHET trials.第33頁，共154頁。里程碑式研究：ECASS-III 821例卒中患者隨機分為rtPA 、安慰劑組，及標準治療組 在卒中后34.5h分別給予治療 結果：卒中后90天時，在接近功能完全恢復上，治療組以34 的優(yōu)勢高于安慰劑組 rtPA治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率較高，27 vs 17.6% (p=0.001)；癥狀性顱內(nèi)出血率2.4% vs 0.2%(p=0.008) 死亡率兩組都很低無顯著差異(7.7% vs 8.4%（p=0.68)。（52.4% vs 45.2%; OR: 1.34; 95% CI 1.02-1.76; p=0.04）。

13、卒中發(fā)作后4.5小時溶栓治療能改善卒中結局Hacke W, et al. NEJM, 2008; 359:1317-29. 第34頁，共154頁。4.56小時 發(fā)病在4.56小時： 1. ECASS-、ALANTIS-A、B亞組分析結果以失敗告終； 2. 2010年的溶栓匯總分析：rt-PA靜脈溶栓對于超過4.5h的患者，其危害超過獲益； 3. 2012年國際卒中研究（IST-3）：最大規(guī)模的國際RCT研究，6個月無殘疾存活率無差異（主要終點事件）； 6個月生存率高于對照組，但sICH顯著增加（次要終點事件）；7d內(nèi)病死率明顯增高，但7d-6個月 病死率明顯降低。 Lancet, 2004.A

14、ssociation of outcome with early stroke treatment: pooled analysisi of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.Lancet, 2012.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6h of acute ischaemic stroke (the third international stroke tria

15、l, IST-3)第35頁，共154頁。2004年薈萃分析：NINDS,ECASS,ATLANTIS第36頁，共154頁。第37頁，共154頁。中國九五攻關課題“急性缺血性腦卒中6小時內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療” 第1階段開放試驗初步證實國產(chǎn)尿激酶的安全性，確定了尿激酶使用劑量為100萬150萬IU。 尿激酶的應用中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第38頁，共154頁。第2階段為多中心隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，將465例發(fā)病6h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者隨機分為3組，靜脈給予尿激酶（150萬IU組155例，100萬IU組162例）組和安慰劑組（148例）。結果顯示6h內(nèi)采用尿激酶溶

16、栓相對安全、有效。 3月后無殘輕殘率4347，較對照組增814癥狀性腦出血：4 vs 2尿激酶的應用中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第39頁，共154頁。年齡1880歲發(fā)病4.5h以內(nèi)(rtPA)或6h內(nèi)(尿激酶)腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1h，且比較嚴重腦CT已排除顱內(nèi)出血且無早期大面積腦梗死影像學改變 （CT低密度灶小于1/3 患側大腦半球，AHA guideline） 患者或家屬簽署知情同意書靜脈溶栓的適應癥中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第40頁，共154頁。既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血

17、；近2周內(nèi)進行過大的外科手術；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺近3個月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征C嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病患者體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(如骨折)的證據(jù)已口服抗凝藥INR1.7，48h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)血小板計數(shù)低于100 x109L，血糖180mmHg或舒張壓100mmH妊娠 不合作靜脈溶栓的禁忌癥中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152第41頁，共154頁。 (1)對缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)(級推薦，A級證據(jù))和345 h(級推薦，B級證據(jù))的患者，應根據(jù)適應證嚴格篩選患者，盡快靜脈給予

18、rtPA溶栓治療。rtPA 09 mgkg(最大劑量為90mg)靜脈滴注，其中10在最初1 min內(nèi)靜脈其余持續(xù)滴注1 h用藥期間及用藥24 h內(nèi)應嚴密監(jiān)護患者(級推薦，A級證據(jù))中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第42頁，共154頁。 (2)6小時內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮給予尿激酶，應根據(jù)適應癥嚴格選擇患者。 使用方法：尿激酶100150萬IU，溶于生理鹽水100200ml，持續(xù)靜脈滴注30 分鐘，用藥期間應如前述嚴密監(jiān)護患者 (II級推薦, B級證據(jù))。中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152201

19、0中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第43頁，共154頁。 (3)可對其他溶栓藥物進行研究，不推薦在研究以外使用(級推薦，C級證據(jù))。 (4)發(fā)病6h內(nèi)由大腦中動脈閉塞導致的嚴重腦卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的醫(yī)院進行動脈溶栓(級推薦，B級證據(jù))中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第44頁，共154頁。 （5）發(fā)病24小時內(nèi)由后循環(huán)動脈閉塞導致的嚴重卒中且不適合靜脈溶栓的患者，經(jīng)過嚴格選擇后可在有條件的單位進行動脈溶栓（III級推薦，C級證據(jù)）。 （6）溶栓患者的抗血小板或特殊情況下溶栓后還需抗凝治療者，應推遲到溶栓2

20、4 h后開始(級推薦，B級證據(jù))中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第45頁，共154頁。9：45AM 準備溶栓，患者血壓160/90mmHg 溶栓前還有什么準備？下一步？17第46頁，共154頁。卒中后血壓升高很常見 既往高血壓病、顱內(nèi)高壓、低氧血癥、疼痛或其他刺激（如尿潴留、惡心）以及卒中本身導致的應激因素血壓增高的程度與卒中的嚴重程度顯著相關。大部分患者血壓在卒中后24小時內(nèi)自發(fā)降低，對于神經(jīng)癥狀、體征穩(wěn)定而無顱內(nèi)高壓及其他嚴重并發(fā)癥的患者，其24小時后血壓水平基本可反映其病前血壓水平。卒中后的血壓特點（1）第47頁，共154頁。卒中

21、后的血壓特點（2）理論上，控制高血壓有助于減少腦梗死的出血轉化，防止腦水腫形成、腦血管進一步損傷、及卒中早期復發(fā)，但可能降低缺血腦組織的灌注壓，尤其大、中動脈存在嚴重狹窄時流行病學研究顯示，血壓水平與腦卒中預后的關系呈“U”型，即血壓過高和過低的卒中患者預后均較差。第48頁，共154頁。卒中后的血壓特點（3）卒中后低血壓很少見，原因有主動脈夾層、嘔吐、腹瀉、消化道出血導致大量失血等導致血容量減少，以及由于心肌缺血、梗死或心律失常導致的心輸出量減少有研究顯示卒中后早期血壓低于100/70mmHg的患者不良結局風險顯著增加第49頁，共154頁。對于未溶栓患者，血壓應如何調(diào)控？急性期血壓管理：Eff

22、ectsofimmediatebloodpressurereductionondeathandmajordisabilityinpatientswithacuteischemicstroke: theCATISrandomizedclinicaltrialJAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5第50頁，共154頁。單盲，終點雙盲的隨機臨床試驗 從2009年8月至2013年5月在中國26所醫(yī)院招募2038位發(fā)生急性缺血性腦卒中時48h未溶栓且收縮壓升高的患者 分組方法： 實驗組：在隨機分配后24h內(nèi)，降壓目標為降低 10%-25%的收縮壓，7天內(nèi)降壓

23、目標為少于140/90mmHg，并在住院期間維持這一水平）。 對照組：住院期間不經(jīng)任何抗高血壓治療。主要終點為：14天內(nèi)的死亡率和重度殘疾（改良Rankin量表分3）或患者在出院 JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5第51頁，共154頁。CITAS研究的主要及次要結果：JAMA February 5, 2014 Volume 311, Number 5第52頁，共154頁。因此，在患者發(fā)生急性缺血性腦卒中時，早期強化抗高血壓治療與未經(jīng)抗高血壓治療對于患者預后并無差異，并不能減少患者在14天內(nèi)或出院的死亡率和重大殘疾。 JAMA February

24、5, 2014 Volume 311, Number 5第53頁，共154頁。（1）準備溶栓者，應使收縮壓180mmHg、舒張壓100mmHg。（2）缺血性卒中后24小時內(nèi)血壓升高的患者應謹慎處理。應先處理緊張焦慮、疼痛、惡心嘔吐及顱內(nèi)壓增高等情況。血壓持續(xù)升高，收縮壓200mmHg或舒張壓110mmHg，或伴有嚴重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病，可予謹慎降壓治療，并嚴密觀察血壓變化，必要時可靜脈使用短效藥物（如拉貝洛爾、尼卡地平等中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第54頁，共154頁。 10:00AM（DTN 50分鐘）復測血壓16

25、0/90mmHg，可以溶栓2014年8月20日10:00靜脈溶栓70Kg*0.9=63mg阿替普酶針6.3mg 靜脈推注大于1分鐘; 56.7mg 在1小時內(nèi)輸液泵泵入；接下來，應如何監(jiān)護？質量控制指標（KPI）4、溶栓治療第55頁，共154頁。靜脈溶栓的監(jiān)護及處理：盡可能將患者收入重癥監(jiān)護病房或卒中單元進行監(jiān)護定期進行神經(jīng)功能評估，第1小時內(nèi)30min 1次，以后每小時1次，直至24h；如出現(xiàn)嚴重頭痛、高血壓、惡心或嘔吐，應立即停用溶栓藥物并行腦CT檢查；定期檢測血壓，最初2h內(nèi)15min 1次，隨后6h內(nèi)30min 1次，以后每小時1次，直至24h；中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）14

26、6-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第56頁，共154頁。如收縮壓180mmHg或舒張壓100mmHg，應增加血壓檢測次數(shù)，并給予降壓藥物； 鼻飼管、導尿管及動脈內(nèi)測壓管應延遲安置； 給予抗凝藥、抗血小板藥物前應復查頭顱CT.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-1522010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第57頁，共154頁。擴容？ 對一般缺血性卒中患者，目前尚無充分RCT支持擴容升壓可改善預后。Cochrane系統(tǒng)評價（納入18項RCT）顯示，腦卒中后期血液稀釋療法有降低肺栓塞和下肢靜脈血栓形成的趨勢，但對近期或遠期病死率及功能結局均無顯著影響。第58頁，共154頁。

27、1、對一般缺血性腦卒中，不推薦擴容（級推薦，B級證據(jù)）。2、對于低血壓或腦血流低灌注所致的急性腦梗死如分水嶺梗死可考慮擴容治療，但應注意加重腦水腫，心功能衰竭等并發(fā)癥。此類患者不推薦使用擴血管治療。（級推薦，C級證據(jù)）。中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152暫不擴容2010中國缺血性卒中急性期治療指南推薦第59頁，共154頁。第60頁，共154頁。腦磁共振15:00第61頁，共154頁。溶栓后8小時，患者出現(xiàn)短暫嗜睡，精神狀態(tài)稍差，NIHSS評分增加到4分，時血壓160/90mmHg，急查CT未見出血，1小時后逐漸緩解第62頁，共154頁。CTA質量控制指標（KPI）5、血管評估第

28、63頁，共154頁。卒中患者入院時45%（30%65%）存在吞咽困難，有吞咽困難的卒中患者可導致吸入性肺炎。48%有吞咽困難的卒中患者產(chǎn)生營養(yǎng)不良。所有卒中患者在給予飲食前均應評價有無吞咽困難或誤吸的危險。2010缺血性卒中診治指南質量控制指標（KPI）6、吞咽篩查第64頁，共154頁。洼田飲水試驗檢查方法：患者端坐，喝下30毫升溫開水，觀察所需時間喝嗆咳情況。1級：能順利地1次將水咽下2級：分2次以上，能不嗆咳地咽下3級：能1次咽下，但有嗆咳4級：分2次以上咽下，但有嗆咳5級：頻繁嗆咳，不能全部咽下經(jīng)評估：吞咽功能為1級2010缺血性卒中診治指南第65頁，共154頁。病因分型大動脈粥樣硬化心

29、源性栓塞小動脈閉塞型不明原因型其他型明確病因型缺血性卒中第66頁，共154頁。溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24 h后開始使用(I級推薦，B級證據(jù))。對心源性卒中如何處理？藥物選擇？溶栓24小后如何處理？第67頁，共154頁。二級預防應從急性期就開始實施!何時及如何開展二級預防？第68頁，共154頁。房顫相關缺血性卒中早期復發(fā)率高，14天內(nèi)復發(fā)率約為8%，具體啟動時間需權衡獲益于出血風險，無統(tǒng)一使用時間該實驗中在發(fā)病14天內(nèi)使用低分子肝素及阿司匹林出血率低（2.7% VS 1.8%; 95%CI 0.42-5.46），較安全，作為參考時間。出血風險較高時推遲使用24小后如何處理？第

30、69頁，共154頁。多數(shù)伴有房顫的卒中或TIA患者，應在發(fā)病14天內(nèi)啟動口服抗凝藥物治療（a類，B級證據(jù)）。（新推薦）若患者出血風險較高（如大面積腦梗死、出血性轉化、未予控制的高血壓、或出血傾向），可以考慮在14天之后再啟動口服抗凝藥物治療（a類，B級證據(jù)）。（新推薦）對房顫的推薦2014美國二級預防指南2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第70頁，共154頁。1.無其他明顯病因的急性缺血性卒中或TIA患者，建議在發(fā)病6個月之內(nèi)對其進行為期1個月左右的心律監(jiān)測，以明確是否存在房顫（a類，C級證據(jù)）。（新推薦）2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第71頁，共154頁。

31、30天內(nèi)新發(fā)現(xiàn)11%的陣發(fā)性房顫事件第72頁，共154頁。2.伴有陣發(fā)性或永久性非瓣膜性房顫患者，維生素K拮抗劑（類，A級證據(jù)）、阿哌沙班（類，A級證據(jù)）和達比加群（類，B級證據(jù)）均可用于預防卒中復發(fā)。潛在的藥物相互作用以及其他臨床特征（腎功能、既往INR控制情況）選擇適宜的抗凝藥物。（修訂的建議）3.非瓣膜性房顫患者選用利伐沙班預防卒中復發(fā)是合理的（a類，B級證據(jù)）。（新推薦）2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見質量控制指標（KPI）7、房顫患者抗凝治療第73頁，共154頁。關于新型抗凝劑的試驗RELY 達比加群酯VS華發(fā)林ROCKET 利伐沙班VS華發(fā)林ARISTOTLE 阿

32、哌沙班VS阿司匹林AVERROES 阿哌沙班VS華法林第74頁，共154頁。Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy StudyRE-LY達比加群酯VS華法林第75頁，共154頁。RE-LY:非劣效性檢驗設ROpen房顫伴 1 危險因素 沒有禁忌癥 患者來自44國家的951 中心華法林調(diào)整 INR 2.0 3.0N=6000Dabigatran etexilate 110 mg BID N=6000Dabigatran etexilate 150 mg BID N=6000盲法結果判定開放雙盲R第76頁，共154頁。中

33、風或周圍血管栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran 110 vs. 華法林Dabigatran 150 vs. 華法林非劣效性p-值0.0010.001優(yōu)效性p-值 0.340.001Margin = 1.46HR (95% CI)華法林更好Dabigatran 更好Connolly et al., NEJM, 2009第77頁，共154頁。RR 0.40 (95% CI: 0.270.60)p0.001 (sup)RE-LY: 顱內(nèi)出血RR 0.31 (95% CI: 0.200.47)p0.001 (sup)Number of events0,23 %0,74 %

34、0,30 %RRR69%RRR60%Connolly et al., NEJM, 2009第78頁，共154頁。RE-LY 結 論與傳統(tǒng)的華法林相比，達比加群兩種劑量均顯示出優(yōu)勢達比加群 150mg更有效而達比加群 110 mg有更好的安全性兩種有效劑量各有其優(yōu)缺點，在臨床上對不同特點的患者可做不同的治療選擇第79頁，共154頁。 Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes study (AVEROES)阿哌沙班VS阿司匹林第80頁，共154頁。Apixaban 5 mg BIDASA (81-324 mg/d)AF 合并 1

35、 危險因素, 不適合服用VKA主要終點: Stroke or Systemic Embolic Event (SEE)5,600 病人AVERROES 設計2.5 mg BID （在選擇的病人）R36 個國家, 522 個中心雙盲N Engl J Med 2011;364:806-817.第81頁，共154頁。Cumulative Risk0.00.010.030.05036912 1821 ASAApixabanNo. at RiskASAApix2791272025412124154162632928092761256721271523617353MonthsRR= 0.4695%CI=

36、0.33-0.64p50%, 并不增加大出血與ASA相比，Apixaban 可以很好耐受，尚沒有肝毒性的證據(jù)對不適合VKA的房顫病人, apixaban 有可能降低危險第84頁，共154頁。Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation（ARISTOTLE）阿哌沙班VS華法林第85頁，共154頁。Warfarin (target INR 2-3)Apixaban 5 mg oral twice daily(2.5 mg BID in selected patients

37、)Primary outcome: stroke or systemic embolismHierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death 隨機雙盲雙模擬(n = 18,201)Inclusion risk factorsAge 75 years Prior stroke, TIA or SEHF or LVEF 40%Diabetes mellitusHypertension ExclusionMechanical

38、prosthetic valveSevere renal insufficiencyNeed for aspirin plus thienopyridine房顫+至少一個卒中危險因素ARISTOTLE第86頁，共154頁。ARISTOTLE21% RRR31% RRRISTH major bleedingStroke or systemic embolismMedian TTR 66%Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per yearHR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P=0

39、.011 Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 21% RRRP (non-inferiority)0.00131% RRR第87頁，共154頁。Granger, Alexander, MacMurray . Wallentin .,NEJM 2011第88頁，共154頁。 Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With V

40、itamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Trial（ROCKET AF) 利伐沙班VS華法林第89頁，共154頁。利伐沙班華法林主要療效終點：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的栓塞目標INR - 2.5 (范圍 2.0-3.0)20 mg o.dCrCl 30-49 ml/min：15 mg房顫病人隨機雙盲 / 雙模擬(n 14,000)每月監(jiān)測危險因素 心衰 高血壓病 年齡 75歲 糖尿病 或 既往卒中，短暫性腦缺血發(fā)作 或系統(tǒng)性栓塞病史至少具有2 *項風險因素CrCL

41、, 肌酐清除率INR, 國際標準化比值*當有10的入選病例達到了2個風險因素后， 該項指標增加為3項研究設計第90頁，共154頁。主要療效終點 卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞（達到預設的非劣效性終點）No. at risk:利伐沙班 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634華法林 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655華法林HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P（非劣性）: 2 g/dL 輸血 ( 2 單位) 關鍵器官出血 致死性出血3.602.771.650.820.243.452

42、.261.321.180.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03, 1.44)1.25 (1.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003 顱內(nèi)出血55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 實質內(nèi)出血37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 心室內(nèi)出血2 (0.02)4 (0.04) 硬膜下出血14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 蛛網(wǎng)膜下腔出血4 (0.04)

43、1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Safety on Treatment Population 主要安全性終點利伐沙班顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率第94頁，共154頁。利伐沙班組和華法林組不良事件發(fā)生率相當數(shù)值為百分比基于安全性集利伐沙班 (N=7111)華法林 (N=7125)所有不良事件所有嚴重不良事件因不良事件導致藥物停用82.437.315.782.238.215.2鼻出血外周性水腫頭暈鼻咽炎心衰支氣管炎呼吸困難腹瀉10.16.16.15.95.65.65.35.38.66.26.36.45.95.95

44、.55.6ALT 升高 3 x 正常上限 5 x正常上限 3 x正常上限 且 總膽汁酸 2 x正常上限2.91.00.42.91.00.5第95頁，共154頁。對房顫患者卒中預防，利伐沙班：有效性利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21安全性出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當利伐沙班較華法林顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率研究結果第96頁，共154頁。4.對應用有VKA的伴有持續(xù)性（間斷性）永久性房顫患者，推薦INR目標值為2.5（2.0-2.5） （I類，A級證據(jù)）。5、對于缺血性卒中或TIA患者，不推薦聯(lián)合應用口服抗凝劑（如華法林或新型抗凝藥）與

45、抗血小板藥物。但若合并臨床冠狀動脈疾病（特別是急性冠脈綜合征或置入冠狀動脈支架后）可以考慮聯(lián)合用藥（b類，C級證據(jù)）。（新推薦）對房顫的推薦2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第97頁，共154頁。伴有房顫的卒中或TIA，對于不能給予口服抗凝藥物者推薦阿司匹林（I級推薦，A級證據(jù)）。 加用氯吡格雷對比單獨應用阿司匹林可能是合理。 （IIb級推薦，B級證據(jù)）對房顫的推薦2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第98頁，共154頁。ACTIVE A:氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著減少11%的血管事件相對風險The ACTIVE Investigators N En

46、gl J Med 2009;360924（7.6%/年）832（6.8%/年）安慰劑 + 累積危險率0.00.10.20.30.401234阿司匹林 氯吡格雷75mg+阿司匹林HR=0.89（0.81-0.98） p=0.01 3772345631802522117937823426310324601156高危患者數(shù)ASAC+A年一級終點：卒中，MI，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡第99頁，共154頁。Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation ACTIVE A氯吡格雷75mg加ASA顯

47、著減少所有卒中達28%的相對風險408(3.3%/年）296(2.4%/年）安慰劑 + 累積危險率0.00.050.100.1501234阿司匹林氯吡格雷75mg+阿司匹林HR=0.72（0.62-0.83） p0.001 3772349132292570120337823458315525171186高?；颊邤?shù)ASAC+A年The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360第100頁，共154頁。結局氯吡格雷75mg + ASAASA氯吡格雷 75mg+ ASA比ASANrate/ yNrate/ yRR95% CIP-value所有卒中2962.4

48、4083.30.720.62-0.830.001缺血性（所有）2351.93432.80.680.57-0.800.001出血性300.2220.21.370.79-2.37類型不確定410.3510.40.810.54-1.22致命性700.5930.70.750.55-1.03出血性卒中的升高無統(tǒng)計學顯著意義The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;3600.27第101頁，共154頁。ACTIVE A的臨床啟示對于無法口服華法林、有卒中高危風險的房顫患者 在ASA的基礎上加用氯吡格雷75mg可以顯著減少主要血管事件，與單用ASA相比降低11%的

49、相對風險（p=0.01）氯吡格雷75mg加ASA顯著減少28%的卒中相對風險，不論嚴重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001）心梗的相對風險有降低的趨勢，RRR為22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡沒有差異如同預計，氯吡格雷75mg加ASA與單用ASA相比，可顯著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p65歲）1DDrugs or alcohol 藥物或酗酒1或29104第104頁，共154頁。第105頁，共154頁。患者華法林出血學風險較高，最后選擇服用利伐沙班抗凝其他二級預防措施？第106頁，共154頁。卒中二級預防策略“ASA”抗血小板藥、

50、他汀、降壓藥Stroke. 2007;38:1110-1112Antiplatelet抗血小板藥Antihypertensive降壓藥Statins他汀ASA 所有的動脈粥樣硬化性卒中患者，均應該接受“三大藥物”的卒中二級預防策略抗血小板、降壓和他汀的治療第107頁，共154頁。2022/7/221612840致死或非致死卒中(%)隨機分組后時間（年）0123456安慰劑阿托伐他汀16調(diào)整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.0323隨機分組后時間（年）0123456252015105卒中或TIA(%)0安慰劑阿托伐他汀調(diào)整后HR(95%CI)*=0.77(0.67

51、,0.88), P2.07mmol/L（80mg/dl ），應將LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度40%。 （1A）中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南，中華神經(jīng)科雜志 2010；43（2）：154160 血脂控制中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南，中華神經(jīng)科雜志 2010；43（2）：154160 2010中國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第110頁，共154頁。對于有顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證

52、據(jù)的缺血性卒中和TIA患者，推薦盡早啟動強化他汀治療，建議目標LDL-C 40%長期使用他汀藥物總體上是安全的。注意肌痛癥狀及肌酶、肝酶的變化（肝酶 3倍上限，肌酶 5倍上限，應停藥觀察 ）；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合應用時，應注意配伍并監(jiān)測不良反應對于有腦出血病史或腦出血高風險人群應權衡風險何獲益，建議謹慎使用他汀類藥物IAIIICIIB中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南，中華神經(jīng)科雜志 2010；43（2）：154160 IIIC2010中國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第111頁，共154頁。動脈源

53、性栓塞證據(jù)（極高危1組）：強化降脂第112頁，共154頁。1.在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C100mg/dL、有或無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦接受高強度他汀治療，以減少卒中和心血管事件（類，B級證據(jù)）。新推薦：與2013年ACC/AHA膽固醇指南一致）2.在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C100mg/dL、無其他臨床ASCVD證據(jù)，推薦接受高強度他汀治療，以減少卒中和心血管事件（類，C級證據(jù)）。（新推薦：與2013ACC/AHA膽固醇指南一致，但LDL-C100mg/dL時證據(jù)水平級別較低）3.缺血性卒中或TIA伴有其他ASCVD患者，需根據(jù)2

54、013年ACC/AHA血脂指南，采用其他方式干預，包括生活方式改變、飲食和用藥建議（類，A級證據(jù)）。（修訂的建議，與2013ACC/AHA膽固醇指南一致）2014美國缺血性卒中/TIA二級預防指南推薦意見第113頁，共154頁。2013 ACC/AHA 減少成人動脈粥樣硬化性心血管風險血膽固醇治療指南 緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險 所有推薦均來自他汀相關高等級隨機對照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。Stone

55、 NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 114第114頁，共154頁。否ASCVD他汀獲益組(21歲)心臟健康生活習慣是ASCVD預防的基礎。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風險新指南明確強化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風險7.5%且年齡40-75歲是 75歲

56、高強度他汀75歲或不適合高強度他汀中強度他汀是高強度他汀是中高強度他汀是中強度他汀10年ASCVD風險7.5%高強度他汀否根據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風險否他汀預防ASCVD獲益尚不確定30%-50%50%高強度他汀中強度他汀LDL-C降幅Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02 第115頁，共154頁。高強度他汀治療中強度他汀治療低強度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C 50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%每日劑量平均約降低LD

57、L-C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mgStone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print 第116頁，共154頁。對本患者：給予普通劑量他汀治療阿托伐他汀 20mg或瑞

58、舒伐他汀10mg若歸因于大動脈粥樣硬化應給予高強度他汀治療 阿托伐他汀 60-80mg或瑞舒伐他汀20mg質量控制指標（KPI）8、他汀藥物應用比率第117頁，共154頁。ATT2009薈萃分析 阿司匹林顯著降低缺血性卒中復發(fā)率Lancet 2009; 373: 1849602009年5月30日，Lancet上發(fā)表了ATC2009薈萃分析：共入選16個二級預防試驗，17000例高?；颊摺９步y(tǒng)計43000人年數(shù)、3306個嚴重的血管事件缺血性腦卒中男性女性總計0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.50 0.75 1.0 1.25 1.595

59、1234553140176P = 0.04事件（發(fā)生率/年）阿司匹林組 安慰劑組每年事件發(fā)生比率阿司匹林： 安慰劑阿司匹林組更佳 阿司匹林組更差Antiplatelet抗血小板藥第118頁，共154頁。CAPRIE：預防缺血性事件再發(fā)，氯吡格雷比阿司匹林多降低8.7%的相對危險累積事件發(fā)生率（心肌梗死、缺血性卒中或血管性死亡）隨訪月數(shù)8.7%*總計相對風險降低04812160369121518212427303336p = 0.043氯吡格雷75mg/d（n = 9,599）CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. An

60、tiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.*意向治療分析阿司匹林325mg/d（n = 9,586）前瞻性、隨機、雙盲研究19,185例新發(fā)心梗、卒中、外周動脈疾病患者兩者安全性相當(除外對阿司匹林耐受性差的患者)累積事件發(fā)生率(%)第119頁，共154頁。在氯吡格雷基礎上長期加用ASA，預防血管事件的療效并未優(yōu)于單用氯吡格雷RRR: 6.4% (p=0.244)氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷75mg/dIS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院累積事件發(fā)生率0.000.040.080.120.160.