難治性哮喘診斷和處理的專家共識.

1、難治性哮喘的診斷與處理專家(zhunji)共識 的解讀及臨床應(yīng)用 共六十四頁共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義和臨床表現(xiàn)類型病理和病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以控制(kngzh)的危險因素診斷和臨床評估處理新的治療藥物和方法評價未來研究的方向共六十四頁ERS和ATS的專家共識以及GINA指南對難治性哮喘的定義，其核心是強(qiáng)調(diào)“難治性”，所以(suy)目前的定義是對難治性哮喘臨床治療反應(yīng)特性的定義本共識將難治性哮喘定義為： 定義(dngy) 采用包括吸入激素和長效2激動劑兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘共六十四頁臨床表現(xiàn)類型(lixng)過去(guq)曾有許多與難治性

2、哮喘相關(guān)的術(shù)語，如難治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficulttherapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）難控制性哮喘（ difficult to control asthma）激素抵抗或激素依賴性哮喘（steroid-resistant asthma or dependent asthma）脆性哮喘（brittle asthma）致死性哮喘（near fatal asthma）共六十四頁從這些術(shù)語可以反映出對難治性哮喘(xiochun)的認(rèn)識和定義還不統(tǒng)一,同時也可以看出難治性

3、哮喘雖有“難治”的共同特征，但也有不同的臨床表現(xiàn)類型共六十四頁臨床表現(xiàn)類型(lixng)激素依賴性/抵抗性哮喘(xiochun)脆性哮喘致死性哮喘共六十四頁存在持續(xù)性的氣流(qli)受限，氣流(qli)受限的可逆性差，而且對激素治療反應(yīng)差，長期依賴大劑量吸入激素，甚至口服激素實際上，真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為少見過去認(rèn)為的“激素抵抗性哮喘”多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長治療時間仍然有治療反應(yīng)。多數(shù)所謂“激素抵抗哮喘”只是相對性的激素治療“抵抗”。而后者又被稱為“激素依賴性哮喘”激素(j s)依賴性/抵抗性哮喘共六十四頁脆性(cuxng)哮喘I 型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速（PEF

4、） 仍然呈大幅度的波動和反復(fù)哮喘發(fā)作II型：在哮喘控制良好(lingho)的情況下，突然發(fā)生致死性的哮喘發(fā)作共六十四頁致死(zh s)性哮喘 這類患者盡管在使用“適當(dāng)”的治療方法，但仍會發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時常伴有高碳酸(tn sun)血癥和需要使用機(jī)械通氣治療共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義(dngy)和臨床表現(xiàn)類型病理和病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素診斷和臨床評估處理新的治療藥物和方法評價未來研究的方向共六十四頁病理(bngl)和病理(bngl)生理學(xué)炎癥機(jī)制氣道重塑遺傳因素(yn s)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性共六十四頁炎癥(ynzhng)機(jī)制 存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣

5、道炎癥表型嗜酸性(sun xn)粒細(xì)胞型中性粒細(xì)胞型少炎癥細(xì)胞型（Pauci-inflammatory phenotype） 共六十四頁嗜酸性(sun xn)粒細(xì)胞型即使(jsh)在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，仍可見明顯的以嗜酸性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥對激素治療不敏感的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥可能與：嗜酸粒細(xì)胞調(diào)亡功能缺陷大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用也有學(xué)者認(rèn)為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān)共六十四頁中性(zhngxng)粒細(xì)胞型表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥氣道中浸潤的中性粒細(xì)胞處于(chy)活化狀態(tài)，同時伴有MMP-9和TGF-表達(dá)的增加，加重氣道重塑共六十四頁少炎癥(ynzh

6、ng)細(xì)胞型（Pauci-inflammatory phenotype） 不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征(tzhng)，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚共六十四頁氣道重塑 氣道重塑涉及多個方面，包括氣道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、膠原、血管等氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨著一系列生長因子的釋放，如表皮(biop)生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、角化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，這些因子可促進(jìn)氣道上皮間質(zhì)營養(yǎng)單位（ EMTU）過度應(yīng)答導(dǎo)致氣道和血管重塑的發(fā)生，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基

7、質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細(xì)胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆共六十四頁遺傳(ychun)因素 哮喘是一種具有遺傳傾向的疾病，受多基因調(diào)控，如HLA基因多態(tài)性、染色體5q的多種細(xì)胞因子基因、IgE受體、2受體及糖皮質(zhì)激素受體等基因多態(tài)性皆與哮喘發(fā)病及治療反應(yīng)相關(guān) 推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素也是難治性哮喘的重要危險因素之一目前(mqin)對難治性哮喘的遺傳因素研究不多，多認(rèn)為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān)共六十四頁糖皮質(zhì)激素反應(yīng)(fnyng)性 原發(fā)性激素抵抗型哮喘: 為遺傳因素所致，可能與糖皮質(zhì)

8、激素受體基因或調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體功能(gngnng)基因的突變有關(guān)繼發(fā)性激素抵抗型哮喘: 可能與細(xì)胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)共六十四頁在全身應(yīng)用高劑量的糖皮質(zhì)激素時繼發(fā)型激素抵抗型哮喘：常出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，并且繼發(fā)型患者(hunzh)上午血漿皮質(zhì)醇水平降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘：則不出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，其上午血漿皮質(zhì)醇水平正常繼發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:糖皮質(zhì)激素受體存在可逆性缺陷，受體數(shù)目正?；蛟黾?，受體結(jié)合配體與DNA親合力降低原發(fā)型激素抵抗型哮喘患者:不存在糖皮質(zhì)激素受體可逆性缺陷，受體數(shù)目是減少的，但受體結(jié)合配體與DNA親合力正常共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義和臨床表現(xiàn)類型病理和

9、病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以控制(kngzh)的危險因素診斷和臨床評估處理新的治療藥物和方法評價未來研究的方向共六十四頁導(dǎo)致哮喘難以控制(kngzh)的危險因素依從性差呼吸道感染上氣道病變環(huán)境致喘因素藥源性胃食管(shgun)反流社會和心理因素?zé)熿F暴露肥胖共六十四頁依從性差 不按書面治療方案的劑量、療程用藥不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情不能正確使用藥物吸入裝置不能定期來醫(yī)院復(fù)診擅自采用許多(xdu)所謂能“根治”哮喘的“驗方”共六十四頁呼吸道感染(gnrn) 兒童喘息及反復(fù)加重與呼吸道病毒感染有關(guān)在成人，曲霉菌、肺炎(fiyn)支原體和衣原體感染可能起一定作用共六十四頁上氣道病變(bngbin

10、) 過敏性鼻炎鼻竇炎阻塞性睡眠呼吸(hx)暫停低通氣綜合征（OSAHS）共六十四頁鼻炎(b yn)/鼻竇炎 其嚴(yán)重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，治療鼻炎、鼻竇炎能夠改善哮喘控制 可能的機(jī)制有：鼻-鼻竇-支氣管反射：鼻-鼻竇黏膜(ninm)上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，即“神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣 上呼吸道炎性組織釋放的炎癥物質(zhì)進(jìn)入全身循環(huán)在肺部組織產(chǎn)生生物學(xué)作用，導(dǎo)致其氣道反應(yīng)性增高 上呼吸道的炎性產(chǎn)物通過口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流）加重氣道炎癥和阻塞 上下氣道炎癥使纖毛清除功能受損，上皮細(xì)胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露共六十四頁 OSAHS 呼吸暫停刺

11、激喉、聲門處的神經(jīng)受體引起支氣管反射性收縮，致氣道反應(yīng)性增高甚至誘發(fā)喘息 OSAHS患者上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負(fù)壓、迷走 神經(jīng)張力增高，可導(dǎo)致哮喘發(fā)作 OSAHS患者常與胃食道反流性疾病互為伴隨，胸腔負(fù)壓、腹內(nèi)壓增高，胸腹壓力(yl)差增加，而易于反流，胃酸反流引起喉炎、喉水腫，加重上呼吸道阻塞共六十四頁環(huán)境(hunjng)致喘因素 室內(nèi)外吸入性變應(yīng)原：塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、動物皮毛和分泌物、絲織品等職業(yè)性因素：動、植物蛋白類、無機(jī)化合物類及有機(jī)化合物類等，如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂。915%的成人哮喘患者與職業(yè)有關(guān)，職業(yè)暴露(bol)會使哮喘難以控制 環(huán)境中刺激物：如氮

12、氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物如內(nèi)毒素等 交通相關(guān)空氣污染物：如暴露于二氧化氮(NO2)、顆粒物（PM25）、煙霧共六十四頁藥源性 包括藥物過敏(gumn)和藥物反應(yīng)兩種類型前者指患者對某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)，包括阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，成人哮喘患者3%5%對阿司匹林過敏 后者指某些藥物的藥理機(jī)制而引起的哮喘反應(yīng)，包括受體阻滯劑（阻滯2受體）、抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎藥（NSAID）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等共六十四頁胃食管(shgun)反流(GRE) GRE加重哮喘的可能機(jī)制為：酸性胃內(nèi)反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，

13、通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣 微量胃內(nèi)容(nirng)物誤吸入呼吸道，直接刺激呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器而引起氣道收縮 吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激，損傷呼吸道而產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，導(dǎo)致患者氣道反應(yīng)性增高共六十四頁社會(shhu)和心理因素英國的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，較貧困人群哮喘癥狀發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均較高；美國調(diào)查過敏性哮喘患病率的研究發(fā)現(xiàn)，低收入哮喘患者住院率、死亡率更高情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應(yīng)，不良的心理因素是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。哮喘患者可產(chǎn)生一系列緊張、焦慮、悲觀、抑郁等消極情緒，應(yīng)激和抑郁可直接影響難治性哮喘患者氣道炎癥和病情活動水平難治性哮喘

14、患者通常有某些共同(gngtng)的心理特征，如缺乏戰(zhàn)勝疾病的信心，無助感增強(qiáng)，更有甚者強(qiáng)烈否認(rèn)病情，拒絕他人幫助等。這些心理障礙不僅影響哮喘患者的病情、病程和轉(zhuǎn)歸，還可以涉及到患者的生命質(zhì)量、精神狀態(tài)、人格、家庭和社會共六十四頁煙霧(ynw)暴露吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治哮喘的重要原因吸煙和被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更嚴(yán)重，發(fā)作次數(shù)更多、肺功能減退更快吸煙也是導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抵抗的原因，吸煙使哮喘患者對吸入或口服(kuf)激素反應(yīng)降低共六十四頁肥胖(fipng) 肥胖導(dǎo)致成人(chng rn)和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下降體重指數(shù)增加導(dǎo)致哮喘相關(guān)誤學(xué)天數(shù)、住院時間、急診就診次

15、數(shù)和活動受限增加難治性哮喘患者病情嚴(yán)重程度隨體重指數(shù)的增加而增加，其中70%難治哮喘患者超重或肥胖共六十四頁上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性細(xì)胞因子、急性炎癥蛋白（瘦素、IL-6、TNF-、CRP）等增加為特征的低度全身性炎癥 機(jī)械因素：過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔(fqing)內(nèi)沉積，改變氣道力學(xué)，使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、FEV1、FVC的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動功能受損。限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關(guān)氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙和胃食管反流者多于非肥胖者共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義和臨床表現(xiàn)類型病理和病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素

16、診斷和臨床評估處理新的治療(zhlio)藥物和方法評價未來研究的方向共六十四頁診斷(zhndun)和臨床評估診斷標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)鑒別診斷臨床評估程序 共六十四頁診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)排除患者(hunzh)治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素按照我國哮喘防治指南，采用第4級治療方案即兩種或以上控制性藥物規(guī)范治療和管理6個月以上尚不能達(dá)到理想控制符合以上3條標(biāo)準(zhǔn)的患者，可診斷為難治性哮喘共六十四頁如變應(yīng)性支氣管肺曲菌病（ABPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS），哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個部分，對這部分患者吸入激素難以奏效，需要全身激素治療

17、臨床癥狀類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺?。–OPD）、支氣管擴(kuò)張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲帶功能障礙、1抗胰蛋白酶缺乏癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管異物(yw)和腫瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制的氣急或喘息，應(yīng)仔細(xì)鑒別鑒別(jinbi)診斷共六十四頁臨床評估(pn )程序 （1）判斷(pndun)是否存在可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度； （2）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況； （3）判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險因素； （4）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷； （5）進(jìn)行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合并

18、疾??； （6）反復(fù)評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。共六十四頁共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義和臨床表現(xiàn)類型病理和病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素診斷和臨床評估處理新的治療藥物和方法評價未來研究(ynji)的方向共六十四頁處理(chl)患者教育與管理避免環(huán)境(hunjng)刺激心理治療藥物治療共六十四頁患者(hunzh)教育與管理 提高治療依從性 掌握各種( zhn)吸入裝置的使用方法準(zhǔn)確評估和監(jiān)測哮喘病情共六十四頁避免(bmin)環(huán)境刺激有效避免變應(yīng)原減少或避免大氣中有害刺激(cj)因子戒煙 共六十四頁心理治療(xn l zh lio)一般心理(xnl)療法 認(rèn)知重建疏導(dǎo)療法家庭

19、心理治療藥物療法 抗抑郁和焦慮藥物共六十四頁藥物(yow)治療糖皮質(zhì)激素短效2受體激動劑長效2受體激動劑茶堿(ch jin)類藥物白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE單克隆抗體免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物共六十四頁糖皮質(zhì)激素 難治性哮喘患者(hunzh)往往需要同時給予大劑量ICS和口服激素治療共六十四頁ICS常用ICS的大劑量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000g2000g布地奈德800g1600g丙酸氟替卡松500g1000g 對于(duy)激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用共六十四頁需要給予口服激素的情況包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先

20、給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀(zhngzhung)，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時間口服激素治療者；平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量的口服激素者口服(kuf)激素共六十四頁常用口服激素及推薦初始劑量： 潑尼松（龍）片 每日3040mg 甲基潑尼松龍片 每日2432mg原則：對于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長期(chngq)口服治療共六十四頁短效受體激動劑吸入短效受體激動劑（SABA）可以迅速緩解哮喘癥狀(zhngzhung)對SABA的需要量是評定哮喘嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一應(yīng)當(dāng)避免過多使用SA

21、BA，例如沙丁胺醇?xì)忪F劑每日不應(yīng)超過1012噴對于需要較大劑量SABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級在特殊情況下，對于II型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素共六十四頁長效受體激動劑長效受體激動劑（LABA）和中高劑量(jling)吸入激素在中重度哮喘的治療中具有互補(bǔ)和協(xié)同作用，可以有效改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重LABA和大劑量ICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的不可長期單獨應(yīng)用LABA，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率共六十四頁茶堿(ch jin)類藥物茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)

22、節(jié)作用對于中重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量的ICS與給予(jy)大劑量ICS組比較，哮喘控制水平相似或更好對于已經(jīng)給予大劑量ICS和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的共六十四頁白三烯調(diào)節(jié)劑加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與否）的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果(xiogu)聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和ICS對于已經(jīng)給予大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的共六十四頁抗IgE單克隆抗體(kngt)抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離IgE與IgE效應(yīng)細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞）表面(biomin)受體結(jié)合的作用使用方法:為每2-4周皮下注射1次

23、，至少3-6個月對于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療方法之一 共六十四頁免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素(j s)的藥物甲氨蝶呤、環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素(j s)依賴性哮喘患者口服激素(j s)的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用其他藥物包括：靜脈注射免疫球蛋白（特別是對兒童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙堿（colchicine）羥氯喹（hydroxychloroquine） 上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，不宜常規(guī)使用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗

24、生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治療，可減輕中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性共六十四頁共識(n sh)的框架結(jié)構(gòu)定義和臨床表現(xiàn)類型病理和病理生理學(xué)導(dǎo)致哮喘難以(nny)控制的危險因素診斷和臨床評估處理新的治療藥物和方法評價未來研究的方向共六十四頁新型的ICS,ICS/LABA復(fù)合制劑和ICS/LABA/LAMA復(fù)合制劑生物制劑抗IL-5治療(zhlio)抗TNF治療其他生物制劑支氣管熱成形術(shù)（bronchial thermoplasty）共六十四頁 新型(xnxng)的ICS,ICS/LABA ,ICS/LABA/LAMA復(fù)合制劑環(huán)索奈德（circlesonide） 每日一次使用(shyng)ICS/LABA， ICS/LABA/LAMA復(fù)合制劑 環(huán)索奈德/福莫特羅、氟替卡松/福莫特羅、糠酸莫米松/福莫特羅、糠酸莫米松/茚達(dá)特羅