天然產(chǎn)物Mollisin的全合成分析

1、廣州中醫(yī)藥大學(xué)2013-2014學(xué)年第二學(xué)期課程作業(yè)課程名稱：藥物合成學(xué)課程代碼：10308094開課院系：中藥學(xué)院作業(yè)形式：讀書報(bào)告學(xué)生姓名：戚坤芳 專業(yè)：藥學(xué)學(xué)號(hào)： 2012038061評(píng) 分：天然產(chǎn)物Mollisin的全合成分析MollisinIntroduction化合物類型及來源：萘醌類化合物，首次發(fā)現(xiàn)于1956年，從栗屬植物中 提取的一種天然產(chǎn)物，具有有多種抗真菌蛋白活性，例如對(duì)于楊樹的 Dothichiza populea病癥有很好療效，對(duì)于HIV- 1反轉(zhuǎn)錄酶活性具有抑制作 用，甚至還有抗腫瘤作用。單元結(jié)構(gòu)：一個(gè)萘結(jié)構(gòu)、一個(gè)氯乙酮、兩個(gè)甲基、一個(gè)羥基。藥理活性：其萘醌類結(jié)構(gòu)具有

2、抑制蛋白酶活性的作用，對(duì)HIV、腫瘤相關(guān)的酶均有抑制作用，但其具體明確的作用原理，目前還不清楚。研究現(xiàn)狀:該化合物自從1956年首次發(fā)現(xiàn)以來一直有很多團(tuán)隊(duì)在研究， 并取得了一些成果，但盡管該化合物結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，但直到本論文之前還沒 有成功合成的報(bào)道。閱讀文獻(xiàn)：Sonja Schwolow, Horst Kunz, Joachim Rheinheimer, and Till Opatz.Total Synthesis of theAntifungal Natural Product MollisinJ.EurJOC, 201301088, 10.1002/ejoc:6519-6524Scheme

3、lRetro-synthetic analysis （最后證明，由此方案逆合成方法所推得的正向合成根據(jù)逆合成分析的方法進(jìn)行逆向的合成策略的推斷，通過對(duì)目標(biāo)化合物的考察（如上圖所示）方法并不能成功的全合成Mollisin，但對(duì)于我們來說還是有借鑒意義）（1）第一刀，將Mollisin的萘醌母體切開，得到一個(gè)苯環(huán)結(jié)構(gòu)和一個(gè)不飽和 醛結(jié)構(gòu)?？紤]到Mollisin結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，只能從此處入手。（2）第二刀，將得到的苯環(huán)側(cè)鏈切掉，得到了兩個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化合物。在正合 成分析時(shí)，可直接用傅克?；磻?yīng)直接還原。兩個(gè)化合物可以在市場(chǎng)買到， 故逆合成分析停止。Synthesis of MollisinCHCEOM

4、elJMgJHF 2)C12HCCOC1,THFA1C1N1C1,18OC（1）a反應(yīng)步驟是進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)，在苯環(huán)上引入酰氯，但產(chǎn)率很低，只 有15%(2) b反應(yīng)的初衷是想一次性合成萘醌母體，但實(shí)際上，在路易斯酸催化180C 反應(yīng)的時(shí)候，并不能得到目標(biāo)產(chǎn)物Mollisin，證明該正向全合成路線是 錯(cuò)誤的。Scheme2我們由于Mollisin結(jié)構(gòu)相對(duì)來說很簡(jiǎn)單，在此就不再進(jìn)行逆合成分析了 直接來分析原文獻(xiàn)正合成的步驟，這部分正是該文獻(xiàn)的精彩之處！該全合成是以2,6-二甲基毗喃-4酮為原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)最終的到目標(biāo) 產(chǎn)物Mollisin，以下是對(duì)每一步反應(yīng)的分析。1、反應(yīng)c是用Ba(OH

5、)引誘2,6-二甲基毗喃-4酮開環(huán)，同時(shí)在以Ba2+水解形成 的螯合物為媒介和HCl的作用下，生成了二乙?；?但核磁共振光譜學(xué)顯示 這種化合物存在于三個(gè)互變異構(gòu)的形式，如下圖：6 b(69%)、6(28%)和6(3%),(在 CDC13 溶液 25 C 下)69%在這個(gè)互變異構(gòu)的存在下，第一步的總體反應(yīng)產(chǎn)物效率為63%。2、反應(yīng)d是在哌啶和乙酸的催化下，二乙酰基丙酮發(fā)生克內(nèi)文納格爾縮合反應(yīng)， 生成了萘骨架，這是一步很重要的反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率為63%。在此之前，Overeem 團(tuán)隊(duì)做此反應(yīng)是只用哌啶做催化劑，但是本文獻(xiàn)作者改進(jìn)該方法，同時(shí)加入哌啶 和乙酸作為催化劑，使得反應(yīng)效率更高。3、反應(yīng)e是

6、逆傅克反應(yīng)，在毗啶和鹽酸的催化下，產(chǎn)物1與氫漠酸發(fā)生脫乙酰 作用，生成關(guān)鍵的產(chǎn)物2。4、反應(yīng)f是將2苯環(huán)上的兩個(gè)羥基保護(hù)起來，防止在接下來反應(yīng)中將羥基破壞， 筆者覺得這種保護(hù)官能團(tuán)的思維在化合物全合成中很重要。5、反應(yīng)g是向3的苯環(huán)上引入Br。在之前的很多團(tuán)隊(duì)做試驗(yàn)中用路易斯酸加酰 化試劑都沒有成功的在3上引入Br,本文獻(xiàn)是利用了丙酸加漠來反應(yīng)，結(jié)果效果 很好，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到98%。并且，后續(xù)反應(yīng)能否順利進(jìn)行也決定著用何種鹵化試 劑。文獻(xiàn)作者開始將Cl引入苯環(huán)，來繼續(xù)進(jìn)行下一步的?；磻?yīng)，最后發(fā)現(xiàn)， 氯的乙酰化實(shí)際上不成功的。6、反應(yīng)h是為了下一步反應(yīng)i作準(zhǔn)備。該反應(yīng)是用nBuLi、THF來激活

7、Br位置 的親電攻擊性能使之和Me3SnSl反應(yīng)，以便為下一步的?；磻?yīng)做鋪墊。7、反應(yīng)i是在路易斯酸的催化下，?；瘎┌l(fā)生傅克酰化反應(yīng)，將乙酰氯加在苯 環(huán)上，該步的反應(yīng)效率為73%。8、反應(yīng)j是在H2O2和K3Fe(CN)6的催化下，乙酸和化合物12反應(yīng)，將兩個(gè) 甲基替換回來。9、最后一步，將保護(hù)的羥基替換回來，最后總的反應(yīng)產(chǎn)率為9%?？偨Y(jié)：由于天然產(chǎn)物Mollisin雖然結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單但是合成起來比較困難，直到本 文獻(xiàn)才全合成成功，所以沒有辦法與以前其他人的合成方案作比較，只能對(duì)文獻(xiàn) 中的方案做評(píng)論。在原始文獻(xiàn)中，作者并沒有進(jìn)行逆合成分析，直接入手進(jìn)行正 向全合成。在一開始的方案一中，作者想直接合

8、成萘醌母體，卻失敗了。所以方 案一并沒有起作用。對(duì)于方案二，總共是用了 9步反應(yīng)成功合成了 Mollisin， 但最終產(chǎn)率很低，只有9%，可見該方法肯定還有很多值得改進(jìn)的地方。特別值 得一提的是本全合成中，在進(jìn)行傅克?；磻?yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)直接用路易斯酸和酰化試劑 反應(yīng)不成功，而是先將鹵素轉(zhuǎn)化為錫烷，然后再反應(yīng)，才取得成功。這是一個(gè)值 得借鑒的例子。收獲與思考：1、經(jīng)過本次書寫讀書報(bào)告的過程，我懂得了怎樣準(zhǔn)確、順利的查找文獻(xiàn)、分析 文獻(xiàn)、利用文獻(xiàn)，閱讀英文文獻(xiàn)，這將對(duì)我今后的學(xué)習(xí)有很大的幫助。2、經(jīng)過本次學(xué)習(xí)我學(xué)會(huì)了利用chemoffice軟件畫有機(jī)結(jié)構(gòu)式、繪制合成路線圖。 明白了逆合成分析并不一定全都正確，在正合成的實(shí)際操作中，有很多因素要考 慮，本文獻(xiàn)中方案一就是一個(gè)很好的例子。3、懂得了一個(gè)新的縮合反應(yīng)：克內(nèi)文納格爾縮合反應(yīng)。4、懂得了在設(shè)計(jì)一個(gè)全合