常見嚴重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范與評價標準

1、 . . 7/7常見嚴重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)與評價標準過敏性休克藥品不良反應(yīng)判定評價標準 過敏性休克是外界某些抗原性物質(zhì)進入機體后，主要通過免疫機制在短時間發(fā)生的強烈全身變態(tài)反應(yīng)綜合征，由于抗體與抗原結(jié)合使機體釋放一些生物活性物質(zhì)如組胺、緩激肽5-羥色胺和血小板激活因子等，導(dǎo)致全身毛細血管擴和通透性增加，心排血量急劇下降，血壓下降達休克水平。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體免疫反應(yīng)強度、用藥途徑等的不同而存在很大差別。通常突然發(fā)生且很劇烈，若不與時處理，?？晌Ｅc生命。 一、過敏性休克的臨床特點 1、皮膚粘膜表現(xiàn)：往往是過敏性休克最早且最常出現(xiàn)的征兆，包括有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部與四肢

2、末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。 2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。 3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 常可見血壓迅速下降，收縮壓降至90mmHg以下或比基礎(chǔ)血壓降低20%或脈壓差小于20mmHg。病人還出現(xiàn)心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈搏細弱、心動過速與暈厥等。 4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。 5、消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出現(xiàn)血性腹瀉。 二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，過敏性休克的判定標準 1、血壓下降為必需指標，再伴有呼

3、吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的1-2個指標即可判定； 2、報告情況符合血壓診斷標準，同時臨床過程描述中有抗過敏治療經(jīng)歷，如“腎上腺素、糖皮質(zhì)激素”治療后好轉(zhuǎn)的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”； 3、報告人認為是過敏性休克，而現(xiàn)有病例報告信息無明確證據(jù)反駁的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”，如不良反應(yīng)過程描述欠缺多，請報告人追蹤原始病例，補充報告情況。 三、關(guān)聯(lián)性評價 關(guān)聯(lián)性評價按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價與無法評價的6級評價標準進行評價。 1、用藥與過敏性休克的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系：本病大都在用藥過程中發(fā)生，多數(shù)患者在首次使用30分鐘發(fā)生癥狀，也有少數(shù)患者在連續(xù)用藥數(shù)天

4、后發(fā)生。 2.過敏性休克符合該藥已知的不良反應(yīng)類型：藥品說明書中已有的、文獻中已記載的、WHO數(shù)據(jù)庫或國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中已有的。 3.停藥后，經(jīng)過對癥治療反應(yīng)消失或減輕。 4.再次使用可疑藥品后再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。 5.過敏性休克無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。 肯定：符合1-5條； 很可能：符合1、2、3、5條； 可能：符合1-3條； 可能無關(guān)：不符合1-5條； 待評價：報表容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證； 無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。嚴重過敏樣反應(yīng)藥品不良反應(yīng)判定評價標準依照國家藥

5、品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有數(shù)據(jù)信息，由過敏性或非過敏性機制引起的，累與多個系統(tǒng)、引發(fā)患者諸多癥狀，而其臨床表現(xiàn)類似于過敏反應(yīng)的藥品不良反應(yīng)，為過敏樣反應(yīng)。一、過敏樣反應(yīng)的臨床特點 1、皮膚粘膜表現(xiàn)：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部與四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。 2、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。 3、心血管系統(tǒng)表現(xiàn) 病人先有心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈搏細弱、心動過速與暈厥等。 4、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。 5

6、、消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴重的可出現(xiàn)血性腹瀉。 二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，“嚴重過敏樣反應(yīng)”判定標準 1、患者表現(xiàn)類似于過敏性休克，但藥品不良反應(yīng)過程描述里無或達不到休克血壓指標的嚴重不良反應(yīng)； 2、患者出現(xiàn)累與三個（含）以上系統(tǒng)、且必須含呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴重不良反應(yīng)； 3、患者出現(xiàn)累與三個（含）以上系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)，且需要搶救或者住院治療才可恢復(fù)的嚴重不良反應(yīng)。 注：如不屬于嚴重過敏樣反應(yīng)，不良反應(yīng)名稱按具體癥狀填寫。 三、關(guān)聯(lián)性評價 按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價與無法評價的6級評價標準進行評價。 1、合理的時間關(guān)系：過敏樣反應(yīng)

7、的時間發(fā)生在用藥過程中或用藥后數(shù)小時或數(shù)日； 2、懷疑的藥品類型：已知可以發(fā)生過敏或過敏樣反應(yīng)的藥物，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。 3再次使用后再次激發(fā)過敏樣反應(yīng)甚或過敏性休克。 4、停藥或減量后，經(jīng)抗過敏治療反應(yīng)消失或減輕。5.過敏樣反應(yīng)無法用并用藥物的相關(guān)作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。 肯定：符合1-5條； 很可能：符合1、2、3、5條； 可能：符合1-3條； 可能無關(guān)：不符合1-5條； 待評價：報表容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證； 無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。 嚴重皮膚粘膜損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物

8、所致的皮膚粘膜不良反應(yīng)是指與使用藥品有關(guān)的皮膚和粘膜的損害。一、皮膚粘膜損害涵蓋的容 病例報告中常見的與藥物相關(guān)的皮膚粘膜損害不良反應(yīng)名稱（WHO-ART）、癥狀、臨床診斷，包括：潮紅、瘙癢、風(fēng)團、紅斑、水皰、丘疹、蕁麻疹、多形性紅斑型藥疹、重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷睢⑵渌匕Y藥疹、脫發(fā)等。 二、重癥藥疹的臨床特點和診斷標準 重癥藥疹主要包括：重癥多形紅斑型藥疹、大皰表皮松解型藥疹，剝脫性皮炎型藥疹等。 1、大皰性表皮松解型藥疹臨床特點：起病急，皮疹多于1-4d發(fā)病，皮疹累與全身；皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅速出現(xiàn)松弛性大皰，尼氏征陽性；均伴發(fā)

9、熱，體溫常在3940，肝、腎、心、腦、胃腸等臟器官常有不同程度受累；病情重、預(yù)后較差，死亡率高。 診斷要點：符合1、2、3條者。 2、剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹臨床特點：有一定的潛伏期；病程長，一般超過1個月；常伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大與臟損害；皮疹波與全身，表現(xiàn)為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；病情重。 診斷要點：符合3、4條者。 3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome）臨床特點：可有流感樣前驅(qū)癥狀; 軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、 糜爛；常伴有高熱和全身中毒癥狀（如乏力、白細胞升高、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等），以與肝腎等臟損害；眼、鼻、口腔與外生殖器等粘膜糜爛；部分患者可累

10、與呼吸道、消化道、腎臟等臟。 診斷要點：符合2、3、4條者。三、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，嚴重皮膚粘膜損害的判定標準 符合以下條件之一的判定為嚴重皮膚粘膜損害： 1、大皰性表皮松解型藥疹； 2、剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹； 3、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome）； 4、不良反應(yīng)名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷睢⒅匕Y多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome），但不良反應(yīng)過程描述中缺乏關(guān)鍵性文字的； 5、其它符合嚴重藥品不良反應(yīng)診斷標準的皮膚粘膜損害：可引起死亡，或?qū)ι形ｋU并能夠?qū)е氯梭w永久的或

11、顯著的傷殘，或?qū)ζ鞴俟δ墚a(chǎn)生永久損傷，或需住院或使住院時間延長的皮膚粘膜損害。四、關(guān)聯(lián)性評價 1、皮膚粘膜損害與用藥有合理的時間關(guān)系：皮膚粘膜損害要符合各型藥疹的發(fā)病特點； 2、說明書、文獻或國家中心數(shù)據(jù)庫支持該品種藥物引起的皮膚粘膜損害； 3、停藥后, 皮膚與粘膜的損害減輕或消失； 4、再次使用后出現(xiàn)同樣的皮膚粘膜損害； 5、反應(yīng)可排除合并用藥、患者原有疾病病情的進展以與其它治療的影響。 肯定：符合1-5條； 很可能：符合1、2、3、5條； 可能：符合1-3條； 可能無關(guān)：不符合1-5條； 待評價：報表容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證； 無法評價：報表缺項太多，因果

12、關(guān)系難以定論，資料又無法補充。肝損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物性肝損害是指由于藥物或/與其代產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重肝病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱為藥物性肝損害。為統(tǒng)一藥物性肝損害的定義，保障藥品不良反應(yīng)/事件報告和評價的規(guī)性，特制訂本標準，以對藥物性肝損害與其嚴重程度進行分級，規(guī)判定評價標準。一、肝損害的臨床特點和診斷標準 （一）臨床特點 藥物性肝損害表現(xiàn)與各種肝病的表現(xiàn)一樣，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。藥物性肝損害均有一定的潛伏期, 一般為4-8周。主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振與黃疸,

13、 有些患者可同時出現(xiàn)皮疹、腎損害等其他臟器的表現(xiàn)。 （二）診斷標準 1定義 使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn)： （1）連續(xù)2次檢測ALT40U/L（正常值上限），或/和TB1ULN（正常值上限） （2）或單次檢測ALT2ULN（正常值上限2倍）或TB2ULN（正常值上限）；符合上述2項容之一的即可定義為肝損害。2. 嚴重程度分級（以轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素為主要指標，可以加上凝血酶原時間活動度、白蛋白等其他指標） （1）輕度肝損害：ALT異常伴1ULNTB5ULN；病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 （2）重度肝損害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN（正常值上限），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。（3）肝

14、衰竭：為必須條件。膽紅素平均每天上升17mol/L或總數(shù)大于10倍正常值上限；凝血酶原活動度40%；癥狀進行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；出現(xiàn)各種嚴重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。二、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，肝損害嚴重不良反應(yīng)的判定標準 1一般病例：嚴重程度分級中輕度肝損害； 2嚴重病例：嚴重程度分級重度肝損害和肝衰竭。 3其他無詳細描述的病例，應(yīng)尊重報告人的意見。三、關(guān)聯(lián)性評價 按照肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價與無法評價的6級評價標準進行評價。 1合理的時間關(guān)系：首次用藥服藥開始后5-90天與離最后一次用藥15天以、再次用藥服藥1-15天出現(xiàn)肝功能障礙

15、；但用藥期間5天或停藥后4周出現(xiàn)藥物性肝損害，也不能完全排除時間關(guān)系。 2懷疑的藥品類型：已知對肝臟有損害的藥物，包括藥品說明書、文獻資料或數(shù)據(jù)庫資料等。 3停藥或減量后，不良反應(yīng)消失或減輕的標準：停藥后30天ALT或/和TB降低50%。 4再次使用后再次激發(fā)肝損害。 5反應(yīng)不可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋，這些因素常包括：原患有各類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝損傷等其他肝臟疾患；在相關(guān)時間服用其他有肝損害的藥物；可能累與肝臟的原發(fā)性疾病；以往有無藥物過敏史、過敏性疾病史或飲酒史。 肯定：符合上述15條； 很可能：符合1、2、3、5條； 可能：符合

16、上述13條。 可能無關(guān)：不符合上述任何一條。 待評價：報表容填寫不齊，等待補充，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻資料佐證； 無法評價：報表缺項太多，因果關(guān)系難以定論，資料又無法補充。腎損害藥品不良反應(yīng)判定評價標準藥物性腎損害指腎臟對治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量或不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理表現(xiàn)的一組疾病。 一、常見藥物性腎損害 1急性間質(zhì)性腎炎 （1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害2周使用過可疑藥物。 （2）全身過敏表現(xiàn)：表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、高嗜酸粒細胞血癥等。出現(xiàn)上述任一條則臨床可判定為過敏表現(xiàn)。 （3）腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表

17、現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、尿鈉排泄增加。急性腎損害，在48小時血清肌酐上升0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升50%；或尿量少于0.5mL/Kg.Hr持續(xù)超過6小時。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、無菌性白細胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d。血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的酸中毒（腎小管酸中毒）。 當(dāng)（1）（3）全部符合時可臨床診斷藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎；當(dāng)僅符合（1）和（3）時，高度疑診急性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)確診困難而臨床無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為間質(zhì)炎癥細胞浸潤與水腫而腎小球正常。 2急性腎小管壞死 （1）藥物使用史：出現(xiàn)腎損害一到數(shù)天使用過可疑藥物。部分病人可發(fā)

18、現(xiàn)血管溶血的證據(jù)，例如與輸液過程相關(guān)的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、進行性貧血、末梢血網(wǎng)織紅細胞升高、血清或尿液中出現(xiàn)高濃度血紅蛋白。 （2）腎損害表現(xiàn)：急性腎損害，在48小時血清肌酐上升0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升50%；或尿量少于0.5mL/Kg.Hr持續(xù)超過6小時。常伴腎小管功能障礙，表現(xiàn)為尿比重下降、尿鈉排泄增加。尿常規(guī)檢查陰性或可發(fā)現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明顯，此可以與腎小球疾病鑒別。出現(xiàn)上述或則臨床可判定為急性腎小管壞死。 當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎小管上皮細胞崩解、脫落、腎小管基底膜裸露、腎小管管型形成。

19、 3慢性間質(zhì)性腎炎 （1）藥物使用史：發(fā)現(xiàn)腎損害前較長時間連續(xù)或間斷使用過可疑藥物。 （2）腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒。 慢性腎功能損害，腎小球濾過率小于60mL/min.1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酐進行性緩慢上升。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過2g/d，血尿為鏡下血尿。血液化驗發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的貧血。符合上述并可除外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質(zhì)性腎炎。 當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維組織增生而腎小球相對病變輕微。 二、腎損害不良反應(yīng)判定標準 1急性

20、腎損害 在48小時血清肌酐上升0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升50%；或尿量少于0.5mL/Kg.Hr持續(xù)超過6小時。 2慢性腎損害 腎小球濾過率小于60mL/min.1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酐進行性緩慢上升。 3尿檢異常：蛋白尿、血尿、管型尿、無菌性白細胞尿 4尿量異常 少尿： 24小時尿量少于400ml，或每小時尿量少于17ml 無尿：24小時尿量少于100ml，12小時完全無尿 5報告人認定為腎損害而無明確證據(jù)反駁的病例。 三、藥品不良反應(yīng)/事件病例報告中，腎損害嚴重不良反應(yīng)判定條件 1急性腎衰竭 （1）血清（血漿）肌酐增加到基線的3.0倍以上，或4mg/dL（354umol/L）且急性上升0.5 mg/dL（44.2 umol/L） （2）尿量下降到小于0.5 mL/Kg.Hr達到24小時或