周圍神經(jīng)系統(tǒng)與骨折愈合

1、周圍神經(jīng)系統(tǒng)與骨折愈合【關(guān)鍵詞】周圍神經(jīng)系統(tǒng)骨折愈合1周圍神經(jīng)系統(tǒng)與骨折的關(guān)系正常骨組織中有大量的感覺神經(jīng)和植物神經(jīng)纖維分布，還有小的有髓纖維和無髓纖維伴隨滋養(yǎng)血管深化骨內(nèi)。朱建平1選擇性切斷大鼠脊神經(jīng)前根和后根，觀察單純運(yùn)動神經(jīng)或感覺神經(jīng)損傷對骨代謝影響，發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)纖維對骨代謝的影響更為重要。人們不但在骨折生成的骨痂內(nèi)檢測出神經(jīng)纖維，而且骨移植物內(nèi)也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維長入，提示神經(jīng)因素參與骨折修復(fù)的過程。Hukkanen等在切斷大鼠的坐骨神經(jīng)建立鼠骨折模型中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷組的骨痂量較單純骨折組多，骨痂內(nèi)神經(jīng)分布少，生物力學(xué)強(qiáng)度差。adsen等同時切斷股神經(jīng)后得出同樣結(jié)論，骨痂5周后的生物力學(xué)強(qiáng)度僅

2、為正常脛骨的20，而有神經(jīng)支配組的脛骨骨痂較小，強(qiáng)度為正常的50。周圍神經(jīng)損傷后早期成骨代謝顯著抑制，而破骨代謝那么逐漸增強(qiáng)，隨著破骨代謝的加強(qiáng)，成骨代謝那么由抑制狀態(tài)恢復(fù)到正常程度2。神經(jīng)損傷還能抑制鈣、磷沉積或促進(jìn)鈣、磷吸收，使骨痂成熟較慢，顯微構(gòu)造產(chǎn)生缺陷3。因此出現(xiàn)骨痂量大但力學(xué)強(qiáng)度小的現(xiàn)象。2神經(jīng)肽與骨折愈合2.1神經(jīng)肽概述及在正常骨中分布神經(jīng)肽是20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的一系列活性多肽，已發(fā)現(xiàn)骨組織中含有GRP(alitningenerelatedpeptide，降鈣素基因相關(guān)肽)、SP(substaneP，P物質(zhì))、VIP(vasatiVeintestinalplypeptide，血

3、管活性腸肽)、NPY(neurpeptideY，神經(jīng)肽Y)和AAP(adenylateylaseativatingplypeptide，腺苷酸環(huán)化酶激活肽)，TH(tyrsinehydrxylase，酪胺酸羥化酶)、GAL(甘丙肽)等多種神經(jīng)肽。含神經(jīng)肽的神經(jīng)稱為肽能神經(jīng)，肽能神經(jīng)在骨組織中分布廣泛。GRP、SP和AAP存在于感覺神經(jīng)中，主要分布于骨膜、干骺端及骺板附近;NPY為交感神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎都在血管壁內(nèi)或周圍、在骺板周圍，也見于Vlkann管中；VIP為副交感神經(jīng)遞質(zhì)，主要見于骨髓、骨膜，偶見于血管4。這些神經(jīng)纖維在骨中主要呈網(wǎng)絡(luò)狀并伴行于血管周圍，少部分以游離神經(jīng)末梢的形式止于骨膜襯里

4、細(xì)胞層或骨髓細(xì)胞團(tuán)等處，其作用的靶細(xì)胞為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等5。鄧永江6實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，正常大鼠脛骨組織中SP免疫陽性神經(jīng)纖維在髓腔比在骨骺和骨膜多，GAL與GRP在骨骺和骨膜比在髓腔多。TH、NPY在骨膜和髓腔均存在，數(shù)量較GRP少。SP、GRP、NPY、TH、GAL陽性表達(dá)在骨骺細(xì)胞，生長板成熟鈣化區(qū)軟骨細(xì)胞，編織骨邊緣成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞，骨膜內(nèi)、外的成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。肽能神經(jīng)在骨代謝活潑區(qū)域的表達(dá)，說明肽能神經(jīng)與骨的生長、發(fā)育親密相關(guān)。2.2神經(jīng)肽在正常骨折愈合中的表達(dá)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)6，單純骨折骨痂中7d就有GRP神經(jīng)纖維長入，14d后在編織骨邊緣有GRP、SP、NPY、TH和GAL免疫陽性

5、神經(jīng)纖維出現(xiàn)，21d纖維進(jìn)一步增多，28d部分編織骨形成板層骨，神經(jīng)纖維稍減少，但內(nèi)骨痂編織骨被逐漸吸收，編織骨邊緣神經(jīng)纖維增多，以SP為主，且編織骨間出現(xiàn)骨髓細(xì)胞。Li7研究GRP與大鼠無移位的脛骨骨折和成角骨折的關(guān)系，發(fā)如今成角骨折的凹面比凸面GRP密集，新生骨量也相應(yīng)增多，說明GRP濃度與骨生成呈正相關(guān)。賴西南8在大鼠脛骨缺損模型中也觀測到，骨膜神經(jīng)肽纖維數(shù)量變化與骨缺損修復(fù)過程一致，這說明神經(jīng)參與了骨痂的形成和改建過程。2.3神經(jīng)肽在骨折愈合過程中的調(diào)節(jié)作用秦煜等4用免疫性交感神經(jīng)切除法處理雄性1周齡SD大鼠2周后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗組股骨外徑大、皮質(zhì)薄，而力學(xué)強(qiáng)度較2周前無增加，提示交感神經(jīng)切

6、除后破骨細(xì)胞功能變得相對活潑。神經(jīng)損傷會改變神經(jīng)纖維在組織中的分布。苗軍3實(shí)驗證實(shí)，失神經(jīng)支配脛骨破骨細(xì)胞指數(shù)及破骨細(xì)胞吸收外表遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常神經(jīng)支配組，對破骨細(xì)胞的抑制減弱，在形成大量骨痂的同時，骨吸收較多，骨痂排列雜亂。2.3.2對骨折部位血流的調(diào)節(jié)骨折修復(fù)包括個過程：創(chuàng)傷部位骨祖細(xì)胞的募集；調(diào)控誘導(dǎo)骨形成；骨折部分血管網(wǎng)的建立。adsen實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，骨折愈合過程中，神經(jīng)纖維伴隨微小血管周圍進(jìn)入骨折區(qū)，可見神經(jīng)具有血流控制、血管發(fā)生及骨發(fā)生的作用。GRP是迄今為止發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的內(nèi)源性擴(kuò)血管肽，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，刺激血管生成長入骨折端和周圍軟組織，還具有刺激骨骼肌糖原分解、抑

7、制合成、促進(jìn)肝臟葡萄糖釋放等功能，利于骨折周圍軟組織修復(fù)。SP通過直接作用于血管平滑肌細(xì)胞，降低其張力，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮等機(jī)制擴(kuò)張血管，增強(qiáng)通透性。VIP本身具有較強(qiáng)血管擴(kuò)張作用，而NPY是強(qiáng)烈的血管收縮劑，還能增強(qiáng)平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性。2.3.3對其他骨折因子的調(diào)節(jié)作用GRP可以上調(diào)骨保護(hù)素破骨細(xì)胞分化因子的表達(dá)量的比值，從而參與骨折愈合過程的調(diào)節(jié)。神經(jīng)支配失去了GRP的調(diào)節(jié)作用，不利于骨折愈合12。GRP能抑制炎癥細(xì)胞，神經(jīng)損傷時GRP減少，骨折部分炎癥反響加強(qiáng)，產(chǎn)生諸如腫瘤壞死因子、白介素-1等，這些因子在骨折早期可促進(jìn)成骨。GRP還可增加胰島素樣生長因子-1的合成，SP

8、可調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)生成干細(xì)胞因子和白介素-1，神經(jīng)肽還可作用于肥大細(xì)胞，促進(jìn)其釋放血小板衍化生長因子、細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子2、成纖維細(xì)胞生長因子等，這些因子是骨折愈合過程中的重要調(diào)控因子。3NGF(nervegrthfatr，神經(jīng)生長因子)與骨折愈合3.1NGF概述NGF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，是一種有118個氨基酸的多肽激素，它含有、3種亞基，相對分子量為1300萬u。NGF受體分為兩類：一類是神經(jīng)營養(yǎng)素受體，稱為低親合力受體(LNGFR)，富含半胱氨酸的跨膜糖蛋白，分子量為7.44萬u，解離常數(shù)為10-9l/L，解離速度快，在結(jié)和動力學(xué)上，它能很快與配體結(jié)合，簡寫為p75、p75LNGFR，在效應(yīng)神

9、經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞均有分布。另一類是功能性受體，由原癌基因酪氨酸激酶(trk)家族編碼的跨膜酪氨酸蛋白激酶，叫高親合力受體(trkA)或p140trkA，分子量13.89萬u，解離常數(shù)為10-11l/L，解離速度慢，主要分布在效應(yīng)神經(jīng)元的胞膜上。兩類受體互相作用，LNGFR可調(diào)節(jié)trk受體活性，增加NGF與trk的結(jié)合率，增加trk家族受體對神經(jīng)生因子的特異性，并且將NGF從合成部位運(yùn)輸?shù)胶酥苜|(zhì)13。3.2NGF在正常骨及骨折處的表達(dá)1990年Frenkel首次報道了雞胚的軟骨和骨細(xì)胞內(nèi)有NGF，骨折愈合過程與胚胎骨形成過程相似，骨痂內(nèi)和其他未成熟骨組織的細(xì)胞產(chǎn)生NGF，以誘導(dǎo)神經(jīng)纖維長入胚胎

10、骨組織和骨痂中。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)14、15，大鼠正常肋骨部位，僅有骨骼饑骨膜基質(zhì)細(xì)胞NGF表達(dá)，深部骨皮質(zhì)的骨細(xì)胞、骨基質(zhì)細(xì)胞未見表達(dá)。這意味著NGF對正常骨組織神經(jīng)營養(yǎng)的維持起重要作用。3.3NGF對骨折修復(fù)的作用3.3.1調(diào)節(jié)骨細(xì)胞功能骨折修復(fù)是骨原細(xì)胞聚集、增殖和分化為成骨細(xì)胞，繼之成熟的成骨細(xì)胞分泌骨基質(zhì)礦化過程。大鼠肋骨骨折后13周，骨骼肌纖維，骨膜中的骨母細(xì)胞，新生骨小粱中的骨細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，骨痂中的軟骨細(xì)胞有NGF表達(dá)，提示這些細(xì)胞通過合成和分泌NGF來調(diào)節(jié)骨折修復(fù)過程中神經(jīng)的再生和營養(yǎng)。骨折后6周，骨痂軟骨被新生骨小粱代替，骨小粱排列紊亂，只有骨膜骨母細(xì)胞和骨內(nèi)膜成骨細(xì)胞輕度表達(dá)，

11、意味著NGF對正常骨組織神經(jīng)起營養(yǎng)作用14、15。由于成骨細(xì)胞存在LNGFR，而無和trkA，成骨細(xì)胞，骨祖細(xì)胞產(chǎn)生的NGF通過與LNGFR結(jié)合，激活特異受體酪胺酸激酶和自身磷酸化進(jìn)展信號傳遞，使成骨才能增強(qiáng)，直接促進(jìn)骨折愈合16。3.3.2增加骨折部血管生成血管生成是機(jī)體在生長發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧或炎癥等情況下，原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過生芽、遷移、增殖及基質(zhì)重塑等形成新毛細(xì)血管的過程。NGF能通過增加交感神經(jīng)的支配間接增加血管的生成，還能減少血管內(nèi)皮細(xì)胞和肌纖維的死亡，增加缺血肢體毛細(xì)血管和微動脈密度，由此增加骨折部分血供促進(jìn)骨再生17、18，而對全身血流動力學(xué)無影響。3.3.3刺激神經(jīng)肽

12、類物質(zhì)的釋放Grills等15研究證明，骨祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞等產(chǎn)生的NGF誘導(dǎo)交感和感覺神經(jīng)纖維長入骨痂，這些神經(jīng)纖維可釋放神經(jīng)肽遞質(zhì)抑制骨吸收。NGF能刺激大鼠脊髓SP、GRP的釋放，其釋放的方式可沿軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)到骨折部分通過旁分泌釋放，或通過血液以內(nèi)分泌方式到達(dá)骨折部分刺激成骨。3.3.4調(diào)節(jié)骨折部分細(xì)胞作用NGF刺激細(xì)胞有絲分裂和骨基質(zhì)細(xì)胞分化刺激骨形成，還可通過對骨折愈合過程中炎性細(xì)胞的調(diào)節(jié)促進(jìn)骨愈合16。NGF可正反響調(diào)節(jié)骨組織對1，25-(H)2D3提取過程。在成骨細(xì)胞的培養(yǎng)基中加1，25-(H)2D3，可使成骨細(xì)胞表達(dá)NGF，反過來NGF可調(diào)節(jié)骨組織對1，25-(H)2D3的攝齲4部分應(yīng)用NGF對骨折影響5展望周圍神經(jīng)系統(tǒng)與骨折愈合的研究已有多年，但主要集中在動物實(shí)驗方面，NGF在骨科臨床的系列研究非常少。周圍神經(jīng)系統(tǒng)對骨的調(diào)節(jié)作用是多方面、多層次和互相穿插的，其作用機(jī)制尚未