化妝品的安全性評價(jià)解讀課件

1、化妝品的安全性評價(jià)中國疾病預(yù)防控制中心環(huán)境與健康相關(guān)產(chǎn)品安全所秦鈺慧1文庫安全性評價(jià)的必要性 確?；瘖y品原料和終產(chǎn)品的安全是生產(chǎn)企業(yè)的 首要職責(zé) 化妝品的不良反應(yīng)既源自所用的原料（成份） 本身，亦源自終產(chǎn)品 對化妝品成分及其終產(chǎn)品的安全性評價(jià)是保證 化妝品安全性的關(guān)鍵措施和核心內(nèi)容 ，應(yīng)避 免的主要有害作用是局部刺激、過敏和全身 毒性 應(yīng)確?；瘖y品組成成分及其終產(chǎn)品在正常和可 預(yù)見的條件下使用時(shí)是安全的2文庫相關(guān)術(shù)語危害：有可能引起的損傷安全性：指暴露于某一特定物質(zhì)不存在可預(yù)見 的危害的危險(xiǎn)性，或僅存在沒有實(shí)際意義的可 被忽視的危害 危險(xiǎn)性風(fēng)險(xiǎn)未觀察到有害作用的劑量水平 NOAEL：在重復(fù) 染

2、毒的動物試驗(yàn)中，未能觀察到與染毒有關(guān)的 有害效應(yīng)的受試物最高劑量3文庫相關(guān)術(shù)語全身暴露量 SED：原料的全身暴露量系指經(jīng)體 表皮膚或外部粘膜吸收，進(jìn)入血液循環(huán)的量安全邊際Margin of Safety, MOS： 安全邊際 是衡量人體暴露量（SED）與動物試驗(yàn)中獲得的 未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）之間間隔大 小的指標(biāo)。計(jì)算公式為NOAEL/SED 實(shí)際安全劑量 Virtual Safe Dose：實(shí)際安全 劑量又稱可接受危險(xiǎn)性劑量。為無閾值的致癌 物引起致癌率低于可忽略不計(jì)的或可接受的危 險(xiǎn)性的劑量水平 4文庫風(fēng)險(xiǎn)評估的概念 風(fēng)險(xiǎn)無處不在 實(shí)際零風(fēng)險(xiǎn)及獲得對人的絕對安全是不可能 的，

3、應(yīng)盡力將風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度或可以接受 的程度 5文庫化妝品安全性的總體考慮化妝品對于消費(fèi)者及相關(guān)從業(yè)人員（美容師、 美 發(fā)師等）必須是安全的。應(yīng)避免的主要不良反應(yīng) 是局部刺激、過敏、光毒、光敏和全身 毒性 經(jīng)皮吸收、意外或合理的可預(yù)見的經(jīng)口攝入可能 導(dǎo)致的全身毒性也應(yīng)認(rèn)真考慮 為確?；瘖y品的安全性需對產(chǎn)品的全過程，從組 成成分的選用到市場跟蹤進(jìn)行總體評價(jià)。需考慮 下列的問題：6文庫化妝品安全性的總體考慮 謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分，保證所用濃度 是安全的 檢查終產(chǎn)品的局部耐受性 盡量按GMP操作 選用合適包裝以保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量，盡可能避免誤用或意外的危險(xiǎn)性7文庫謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分 對于每一種原料

4、，需詳細(xì)檢查是否是現(xiàn) 行法規(guī)所收錄的，其用法用量是否符合 規(guī)定 8文庫謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分 下列組成成分不應(yīng)使用： 當(dāng)?shù)鼗驀H性法規(guī)禁用的成分 超出允許條件和限量的限用成分 毒理學(xué)資料不支持?jǐn)M用濃度和條件的成分 缺乏充足的毒理學(xué)資料以及使用安全性經(jīng)驗(yàn) 的成分 沒有合適的特征描述的成分9文庫嚴(yán)格把握化妝品成分的使用條件化妝品成分的安全性評價(jià)必須考慮使用條件和暴露因素（量、途徑、持續(xù)時(shí)間、頻度等） 化妝品所用組成成分的類別 使用的方法（擦、噴、抹、洗等） 產(chǎn)品中組成成分的濃度 每次使用的量 使用的頻度 皮膚接觸的總面積 10文庫嚴(yán)格把握化妝品成分的使用條件 接觸的部位（粘膜、曬傷的皮膚等） 接

5、觸的持續(xù)時(shí)間（駐留型產(chǎn)品、淋洗型產(chǎn)品等） 合理的可預(yù)見的增加暴露的誤用 消費(fèi)人群的類型（兒童、敏感皮膚的人等） 預(yù)計(jì)消費(fèi)者的數(shù)量 用于暴露于陽光下的皮膚部位 可能進(jìn)入體內(nèi)的量 11文庫生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員安全性評價(jià)人員應(yīng)由毒理、化學(xué)、皮膚病學(xué)、配方人員等組成安全性評價(jià)人員的素質(zhì) 有良好的專業(yè)知識和道德操守 能緊密跟蹤安全性評價(jià)相關(guān)信息 不參與與產(chǎn)品有關(guān)的管理和商業(yè)活動 12文庫生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員安全性評價(jià)人員負(fù)責(zé)確定的事項(xiàng) 配方中的組成成分是否符合法規(guī)的所有要求（使用條件、濃度等），有否法規(guī)禁用的物質(zhì) 對于評價(jià)的成分是否有特殊的問題需考慮， 有否足夠的使用經(jīng)驗(yàn)，是否安全 可得到的

6、資料是否是相關(guān)的和足夠的 是否會出現(xiàn)相關(guān)毒理學(xué)效應(yīng)的相互作用和/或 改變透皮特性 是否需補(bǔ)充評價(jià)成分或終產(chǎn)品的資料 13文庫生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員安全性評價(jià)人員應(yīng)得出的結(jié)論 產(chǎn)品在無需特別警告或注意條件下使用是安全的 產(chǎn)品在一定類型的包裝下使用、或添加警告、或定出使用方式和限用量條件下是安全的 在擬用條件下產(chǎn)品是不安全的 已有的資料不足以確定產(chǎn)品是否安全 需注明或不需注明特殊的安全性聲明 若安全性評價(jià)人員得出的結(jié)論是在正?；蚩深A(yù)見條件下使用是不安全的，那么該產(chǎn)品不能上市。安全性評價(jià)人員的建議必須遵循 14文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料中國化妝品衛(wèi)生規(guī)范2007化妝品的新原料，一般需進(jìn)行下列毒

7、理學(xué)試驗(yàn)：急性經(jīng)口和急性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)皮膚和急性眼刺激性/腐蝕性試驗(yàn)皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)皮膚光毒性和光敏感試驗(yàn)（原料具有紫外線吸收特性需做該項(xiàng)試）致突變試驗(yàn)（至少應(yīng)包括一項(xiàng)基因突變試驗(yàn)和一項(xiàng)染色體畸變試驗(yàn)）亞慢性經(jīng)口和經(jīng)皮毒性試驗(yàn)致畸試驗(yàn)；慢性毒性/致癌性結(jié)合試驗(yàn)毒物代謝及動力學(xué)試驗(yàn)根據(jù)原料的特性和用途，還可考慮其它必要的試驗(yàn) 如果該新原料與已用于化妝品的原料化學(xué)結(jié)構(gòu)及特性相似，則可考慮 減少某些試驗(yàn) 今后有可能根據(jù)具體情況提出具體要求15文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料 一、一般性毒理學(xué)資料 1.毒理學(xué)試驗(yàn)研究資料 2.其他資料 二、對于在“

8、化妝品規(guī)程”附件III和IV列出的染發(fā)劑的特殊要求 企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求 16文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料-一般性毒理學(xué)資料 毒理學(xué)試驗(yàn)研究資料 1.急性毒性（有的話） 7.致癌性 2.刺激性和腐蝕性 8.生殖毒性 3.皮膚過敏性 9.毒代動力學(xué) 4.皮膚/經(jīng)皮吸收 10.光誘發(fā)毒性 5.重復(fù)染毒毒性 11.人體資料 6.致突變性/遺傳毒性 17文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料 一般來說，第1-6項(xiàng)是最低的基本要求。當(dāng)考慮到

9、有經(jīng)口攝入可能或皮膚/經(jīng)皮吸收資料提示受試成分可透過皮膚（考慮到物質(zhì)的毒理學(xué)性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)）時(shí)，第7-9項(xiàng)就變得需要了，同時(shí)，也需特殊地增加致突變性/遺傳毒性的資料。當(dāng)化妝品擬用于暴露于陽光的皮膚時(shí)，需特別地增加光誘發(fā)毒性的資料（第10項(xiàng)） 18文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料 -其他資料 與相關(guān)試驗(yàn)研究一起，還需提供下列資料： 1.有關(guān)流行病學(xué)和/或觀察到的經(jīng)歷的報(bào)道 2.各個(gè)物質(zhì)/化合物/制劑的所有能得到的生態(tài)和 環(huán)境影響的描述 3.所有有關(guān)的發(fā)表的文獻(xiàn) 4.所用文獻(xiàn)方法的描述 5.申請人有用的發(fā)現(xiàn) 6.在他處得到的材料. 19文庫安

10、全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟對于在“化妝品規(guī)程”附件III和IV列出的染發(fā)劑的特殊要求 需提供下列3項(xiàng)試驗(yàn)： 1. 細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn) 2. 體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)（優(yōu)選小鼠 淋巴瘤試驗(yàn)） 3. 體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)或體外哺 乳動物細(xì)胞微核試驗(yàn)。 當(dāng)上述3項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果以及定量構(gòu)效關(guān)系、理化特性等顯示，受試染發(fā)劑可能具有致突變性或遺傳毒性時(shí)，可能要求增加致突變試驗(yàn)項(xiàng)目。20文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求 從歐洲的法規(guī)觀點(diǎn)出發(fā)，很多化妝品組成成分可簡單地遵循危險(xiǎn)物質(zhì)法規(guī)，事實(shí)是，用作化妝品組成成分的物質(zhì)不可能

11、增加對毒理學(xué)資料的額外要求 每年生產(chǎn)或向歐盟進(jìn)口的量在100公斤至1噸的危險(xiǎn)性物質(zhì)的毒理學(xué)資料要求包括： 1. 急性毒性（經(jīng)口、經(jīng)皮或吸入） 2. 皮膚和眼刺激性 3. 過敏性 4. 致突變性21文庫安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料歐盟 企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求 礦物質(zhì)、動物性、植物性、生物技術(shù)組成成分的鑒定22文庫化妝品原料安全性評價(jià)的步驟 1 危害識別：根據(jù)化妝品原料的理化特性、毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床研究、人群流行病學(xué)調(diào)查、定量構(gòu)效關(guān)系等資料來確定該受試原料是否對人體健康存在潛在的危害 2 劑量反應(yīng)關(guān)系評定：分析評價(jià)受試原料的毒性反應(yīng)與暴露間的關(guān)系

12、。對有閾值的化學(xué)物，確定“未觀察到有害作用的劑量水平（NOAEL）”。如無法得到NOAEL，可用“觀察到有害作用的最低劑量水平（LOAEL）”。對于無閾值的致癌劑，可根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)用合適的劑量反應(yīng)關(guān)系外推模型來確定該化學(xué)物的實(shí)際安全劑量（VSD）23文庫化妝品原料安全性評價(jià)的步驟 3 暴露評定：確定人體暴露于受試原料的量及 頻度（包括可能的高危人群，如兒童、孕婦等） 4 危險(xiǎn)性特征： 確定受試原料對人體健康造成危害的概率及范圍。對具有閾值的化學(xué)物，計(jì)算安全邊際（MoS）。對于沒有閾作用的物質(zhì)（如無閾值的致癌劑），應(yīng)確定暴露量與實(shí)際安全劑量（VSD）之間的差異 24文庫危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SE

13、D）的計(jì)算1.以百分率表示經(jīng)皮吸收結(jié)果的方法 SED= A(g/d)x1000mg/gxC(%)X100XDAp(%)/100 60kgSED（mg/kgbw/d） 全身暴露量；A (g/d) 每天使用化妝品終產(chǎn)品的量，不 同類型化妝品終產(chǎn)品每天的使用量(見表1）C(%) 在使用部位化妝品終產(chǎn)品中受試成 分的濃度DAp(%) 皮膚吸收率（以百分率表）60kg 假設(shè)的人體體重25文庫危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算表1 每日化妝品接觸量* 化妝品種類使用量使用頻率駐留系數(shù)*每日暴露量洗發(fā)香波8.0gl1次/d0.01 0.08g/d護(hù)發(fā)產(chǎn)品14.0g0.28次/d0.01 0.04g/d整

14、發(fā)產(chǎn)品5.0g2次/d 0.1 1.00g/d普通護(hù)膚霜1.2 2次/d1.0 2.4g/d 眼部彩妝產(chǎn)品 0.01g 2次/ d 1.00.02g/d 駐留系數(shù)是考慮到由于化妝品使用于濕的皮膚或頭發(fā)上而導(dǎo)致的化妝品被沖洗或稀釋的量 26文庫危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算2.以g/cm2表示經(jīng)皮吸收結(jié)果的方法 SED=A(g/d)x1000mg/gxC(%)X100XDAa(g/cm2 )/10-3 (mg/g)xSSA(cm2) 60kgSED（mg/kgbw/d）全身暴露量DAa(g/cm2) 皮膚吸收量（以吸收量/cm2表示）SSA(cm2) 接觸受試化妝品終產(chǎn)品的皮膚表面積，

15、接觸每種化妝品終產(chǎn)品的皮膚暴露面積見表2 F( d-1 ) 每天給予化妝品終產(chǎn)品的次數(shù)R（%） 駐留系數(shù)，這是由于考慮到化妝品使用 于濕的皮膚或頭發(fā)上致使化妝品被沖洗或稀 釋，僅有少部分殘留在皮膚上而設(shè)的殘留比例60kg 假設(shè)的人體體重 27文庫危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算表2 接觸每種化妝品的皮膚暴露表面積 化妝品種類 皮膚表面積表面積（cm2） 參數(shù) 洗發(fā)香波1440 手部面積+1/2頭部面積 面霜565 1/2女性頭部面積 面部彩妝565 1/2女性頭部面積 淋浴皂液 17500 全身總面積 手霜860手部面積28文庫危險(xiǎn)性特征-安全邊際（MOS）的計(jì)算 安全邊際的計(jì)算方法適用

16、于對具有閾值的非致癌物進(jìn)行安全性評價(jià) MOS= 通常認(rèn)為MOS至少在100以上，此化學(xué)物 才是安全的 NOAEL SED29文庫危險(xiǎn)性特征-實(shí)際安全劑量（VSD） 對于沒有閾作用的物質(zhì)（如無閾值的致癌劑），應(yīng)確定暴露量與實(shí)際安全劑量（VSD）之間的差異 30文庫化妝品終產(chǎn)品安全性評價(jià)每一種化妝品均可被視為單個(gè)化妝品組成成分的組合。需要得到其組成成分相關(guān)的毒理學(xué)信息、弄清其毒性；在某些情況下，為了作出更好的安全性評估，需要更多的有關(guān)化妝品終產(chǎn)品的信息：如對于特別消費(fèi)者（如嬰兒、敏感皮膚等）、添加有皮膚通透劑和/或皮膚刺激物（透皮增強(qiáng)劑、有機(jī)溶劑組分等）、單個(gè)組成成分間的化學(xué)反應(yīng)而形成有較高毒理學(xué)

17、意義的新物質(zhì)、特殊制劑（脂質(zhì)體和其它發(fā)泡劑）的化妝品應(yīng)予以特殊關(guān)注。在產(chǎn)品最終進(jìn)入市場之前，尚需在大量的人體志愿者身上進(jìn)行相容性試驗(yàn) 安全性評價(jià)者決不希望進(jìn)入市場的產(chǎn)品在可預(yù)見的使用條件下引起任何不良作用 31文庫化妝品終產(chǎn)品安全性評價(jià)化妝品組成成分的毒理學(xué)特性 1. 整體動物試驗(yàn) 2. 經(jīng)確證或有效的體外替代試驗(yàn)方法 3. 人體臨床觀察和人體志愿者的相容性試驗(yàn)資料 4. 源于資料庫、發(fā)表文獻(xiàn)、內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)及原料供應(yīng) 商的資料，構(gòu)效關(guān)系的結(jié)構(gòu)變化資料 5. 同類化合物的相關(guān)資料對于化妝品終產(chǎn)品，評價(jià)的重點(diǎn)應(yīng)放在局部毒性（皮膚和眼刺激、皮膚過敏和光毒及光敏性）的評價(jià)。對于有明顯的經(jīng)皮吸收的，應(yīng)詳盡地

18、評價(jià)全身作用 32文庫化妝品終產(chǎn)品安全性評價(jià)化妝品終產(chǎn)品的穩(wěn)定性和理化性質(zhì) 應(yīng)制訂化妝品終產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性，保證在運(yùn)輸、 貯存過程中終產(chǎn)品的物理狀態(tài)不會發(fā)生改變 應(yīng)進(jìn)行適合于化妝品和擬用類型的相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)。市場擬用容器的物理穩(wěn)定性也需進(jìn)行測試 應(yīng)控制每批投放市場終產(chǎn)品的相關(guān)理化指標(biāo): （1）制劑的類型（O/W或W/O乳劑、混懸液、露、粉類、 氣溶膠） （2）感官性狀（顏色、氣味等） （3）液體制劑的pH（在的溫度時(shí)） （4）液體狀態(tài)的粘度（在的溫度時(shí)） （5）根據(jù)特定需要的其它指標(biāo) 33文庫化妝品終產(chǎn)品安全性評價(jià)化妝品終產(chǎn)品的安全性評價(jià) 安全性評價(jià)者應(yīng)全面考慮所有單個(gè)組成成分和終產(chǎn)品（好的和不好的）的毒理學(xué)資料、化學(xué)和/或生物學(xué)相互作用、人體擬使用的途徑或其它可能的途徑暴露的資料。一旦有某一特定組成成分的NOAEL值，就應(yīng)計(jì)算其安全邊際 （MoS） 最后，應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作常規(guī)性審核。為達(dá)此目的，應(yīng)收集產(chǎn)品在市售過程