利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)ppt實(shí)用版課件

1、利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)內(nèi) 容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)內(nèi) 容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、 直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依賴ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依賴AT200220042008靜脈間接X(jué)a抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類，肝素類利伐沙班-研發(fā)里程碑

2、滿足血栓治療領(lǐng)域未滿足的需求1998 BSP確定血栓治療領(lǐng)域未滿足的臨床需求1999 從眾多的化合分子中篩選出了“利伐沙班”2000 臨床前研究2002 臨床研究階段2003 II 期臨床研究2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 會(huì)議）2006 III 期臨床 RECORD 研究2007 成人THR和TKR術(shù)后VTE預(yù)防適應(yīng)癥遞交藥監(jiān)部門 2008 首個(gè)適應(yīng)癥獲批(VTEp OS)2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)2011 歐盟批準(zhǔn) SPAF 和 DVTx 適應(yīng)癥2012 歐盟批準(zhǔn) PE 治療適應(yīng)癥，美國(guó)批準(zhǔn) VTEx 適應(yīng)癥2014 全球已有超過(guò) 1千2百萬(wàn)的患者使用了利伐沙

3、班ISTH：國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì) OS；骨科手術(shù)內(nèi) 容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn)Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140. AT, 抗凝血酶AT間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉起始階段擴(kuò)增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來(lái)匹盧定比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群 TGN-167利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?同時(shí)

4、抑制游離的、結(jié)合的Xa因子利伐沙班-研發(fā)里程碑滿足血栓治療領(lǐng)域未滿足的需求2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 會(huì)議）Clotting time(s)2003 II 期臨床研究利伐沙班：治療窗寬Xa因子在更寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效Clin Pharmacokinet 2011;50:675686利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?已形成的IIa 因子(凝血酶 )患者平均情況：60歲；利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制2003 II 期臨床研究80 mg 利伐沙班 (n = 6)凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)

5、制20mg片劑空腹口服生物利用度為 66%組織因子 VIIa利伐沙班 纖維蛋白原IIa 因子(凝血酶 )纖維蛋白II 因子 (凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制 Xa因子的優(yōu)勢(shì)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005纖維蛋白原已形成的IIa 因子(凝血酶 )纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小利伐沙班: 新型口服直接X(jué)a因子抑制劑小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)

6、合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007;

7、Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008利伐沙班利伐沙班：治療窗寬Xa因子在更寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.020406080100120050100150200250Clotting time(s)凝血酶Xa因子酶稀釋度*模型及體外分析數(shù)據(jù)2/3藥物通過(guò)

8、肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預(yù)測(cè)值基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作的計(jì)算機(jī)模型IIa 因子(凝血酶 )利伐沙班：治療窗寬Xa因子在更寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*治療窗寬，不影響初級(jí)止血2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 會(huì)議）, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.直接抑制 Xa因子的優(yōu)勢(shì)凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制已形成的IIa 因子(凝血酶 )抑制凝血酶的生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)?/p>

9、靶點(diǎn)、直接、口服方便全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，抑制凝血酶生成使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量80 mg 利伐沙班 (n = 6)另一半通過(guò)糞便途徑排泄患者平均情況：60歲；Xarelto Summary of Product CharacteristicsII,VII,IX,X全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，抑制凝血酶生成內(nèi) 容利伐沙班研發(fā)歷程凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)20mg利伐沙班與食物同服生物利用度高雙通道代謝和消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AU

10、C 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成分原型經(jīng)腎臟排泄 經(jīng)代謝的2/3： 一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)肝膽途徑消除Xarelto Summary of Product Characteristics快速吸收口服24小時(shí)即達(dá)峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:41221, with permission from the Nature Publishing Group.

11、單次給藥健康志愿者 0利伐沙班血漿濃度 (g/L)050100150200300250410141824時(shí)間 (小時(shí))202216128621.25 mg 利伐沙班 (n = 8) 5 mg 利伐沙班 (n = 6) 10 mg 利伐沙班 (n = 8) 20 mg 利伐沙班 (n = 7) 40 mg 利伐沙班 (n = 8) 80 mg 利伐沙班 (n = 6) 通常情況下，影響用藥劑量的因素使用華法林需要調(diào)整劑量使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能不同年齡、性別、體重、肝腎功

12、能的患者劑量差異大利伐沙班20mg/日：適用于大多數(shù)成人患者在20mg/日穩(wěn)態(tài)下，特殊人群利伐沙班血漿濃度預(yù)測(cè)值基于II期VTE治療研究數(shù)據(jù)制作的計(jì)算機(jī)模型給藥后時(shí)間 (小時(shí))利伐沙班血漿濃度 (g/l)Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:675686患者平均情況：60歲；80kg；CrcI 90ml/min研究人群的5/95百分位數(shù)年齡為90歲的患者CrcI約為 35ml/min的患者體重約為45kg的患者年齡為90歲且體重約為45kg的患者年齡為90歲且CrcI約為 30ml/min的患者利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)

13、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬較少的藥物、食物相互作用利伐沙班的藥學(xué)性質(zhì)新型口服Xa因子抑制劑無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)不受飲食限制雙通道代謝：1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí))平均終末半衰期為7-11h1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；另一半通過(guò)糞便途徑排泄無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量雙通道代謝：口服生物利用度高起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí))平均終末半衰期為7-11h不受飲食限制2003 II 期

14、臨床研究起效迅速(血藥濃度達(dá)峰時(shí)間，2-4小時(shí)), J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?不影響已生成的凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.1998 BSP確定血栓治療領(lǐng)域未滿足的臨床需求利伐沙班血漿濃度 (g/L)25 mg 利伐沙班 (n = 8)IIa 因子(凝血酶 )利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)特異

15、性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2003 II 期臨床研究1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 200580 mg 利伐沙班 (n = 6)凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)體重約為45kg的患者(Protein C,S)Clin Pharmacokinet 2011;5

16、0:675686II,VII,IX,X2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 會(huì)議）ISTH：國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì) OS；2014 全球已有超過(guò) 1千2百萬(wàn)的患者使用了利伐沙班血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等通常情況下，影響用藥劑量的因素利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便Clin Pharmacokinet 2011;50:6756862003 II 期臨床研究2012 歐盟批準(zhǔn) PE 治療適應(yīng)癥，美國(guó)批準(zhǔn) VTEx 適應(yīng)癥抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效利伐沙班：治療窗寬Xa因子在更寬的濃度范圍內(nèi)激活凝血作用*Expert Opin

17、 Investig Drugs 2007;16:43140.患者平均情況：60歲；快速吸收，多次給藥無(wú)蓄積特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心快速吸收口服24小時(shí)即達(dá)峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)快速吸收，多次給藥無(wú)蓄積使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，抑制凝血酶生成, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.CrcI 90ml/min抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn)2012 歐盟批準(zhǔn) PE 治療適應(yīng)癥，美國(guó)批

18、準(zhǔn) VTEx 適應(yīng)癥抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.2003 II 期臨床研究當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al.利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?研究人群的5/95百分位數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)特異性、競(jìng)爭(zhēng)性

19、，直接作用于Xa因子活性中心2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)80 mg 利伐沙班 (n = 6)2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度II,VII,IX,X2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)2012 歐盟批準(zhǔn) PE 治療適應(yīng)癥，美國(guó)批準(zhǔn) VTEx 適應(yīng)癥Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?通常情況下，影響用藥劑量的因素當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其

20、平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度Adapted from Spyropoulos AC.利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?患者平均情況：60歲；Clotting time(s)快速吸收口服24小時(shí)即達(dá)峰，與LMWH皮下注射相當(dāng)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005利伐沙班血漿濃度 (g/l)較少的藥物、食物相互作用使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè)全球第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，抑制凝血酶生成IIa 因子(凝血酶 ), J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thr

21、omb 2004; Depasse et al.使用華法林需要調(diào)整劑量通常情況下，影響用藥劑量的因素利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量抑制凝血酶的生成作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄2/3藥物通過(guò)肝臟代謝：其中一半通過(guò)腎臟排泄；通常情況下，影響用藥劑量的因素2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.ISTH：國(guó)際血栓形成與止血學(xué)會(huì) OS；Adapted from Weitz & Bates, J Thr

22、omb Haemost 20052003 II 期臨床研究2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:123847.利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?較少的藥物、食物相互作用, Blood 2006, Roehrig S et al.不影響已生成的凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小, Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al.（1：1 ratio）抑制1單位Xa可抑制

23、1000單位凝血酶生成，更高效抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?2003 II 期臨床研究抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制CrcI 90ml/min年齡為90歲且體重約為45kg的患者使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：Clotting time(s)當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度較少的藥物、食物相互作用直接抑制 Xa因子的優(yōu)勢(shì)2011 VTEp適應(yīng)癥的使用患者數(shù)超過(guò) 一百萬(wàn)利伐沙班作用機(jī)制及藥理學(xué)性質(zhì)對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心凝血途徑、利伐沙班作用機(jī)制Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 200580 mg 利伐沙班 (n = 6)1/3藥物以原型通過(guò)腎臟排泄, J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004;