醫(yī)學(xué)-干擾素治療慢性乙肝課件

1、認(rèn)識(shí)乙肝的本質(zhì)，了解免疫治療2019年12月單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟2慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給肝細(xì)胞帶來(lái)的損傷免疫系統(tǒng)3免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識(shí)別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風(fēng)復(fù)發(fā)清除力占上風(fēng)治愈成功乙肝的自然演變史4針對(duì)乙肝的本質(zhì)，免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之干擾素的抗病毒治療5干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的“干擾”1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann從流感病毒的雞胚試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可以一種干擾流感病毒生長(zhǎng)的物質(zhì)干擾素圖中標(biāo)記者為Isaacs6干擾素的生物學(xué)作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用抗細(xì)胞增殖作用抗肝纖維

2、化作用7干擾素抗病毒治療的作用機(jī)理干擾素免疫細(xì)胞乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的免疫抗病毒作用干擾素乙肝病毒肝細(xì)胞干擾素的直接抗病毒作用抗病毒蛋白免疫系統(tǒng)活化8干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可以病毒標(biāo)記物（抗原）的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別1干擾素還可以直接促進(jìn)具有殺傷功能的細(xì)胞（NKs） 的活化，增強(qiáng)其功能2Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858.J Exp Med 1978;147:131433.9抗體抗-HBs抗-HBe抗-HBc干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)活化10干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍純化技術(shù)1960 年 Ion Gresser 從人體血細(xì)

3、胞中純化出干擾素 1975 年 DNA重組技術(shù)出現(xiàn)1975年 羅氏研發(fā)部委派Stan Stein等與科學(xué)家Pestka共同進(jìn)行人類(lèi)白細(xì)胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素）的純化1978 年 Pestka干擾素 cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志1990年 Pestka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素及干擾素 注： Genentech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司The History of Interferon: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter11干擾素發(fā)展過(guò)程中的第二次飛躍聚乙二醇化（PEG） 突破普通干擾素的局限

4、12普通干擾素的局限性血清濃度波動(dòng)大過(guò)高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng)，過(guò)低的谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳全身分布廣泛腎臟清除率高血清半衰期短（2 至 5 小時(shí)）易被免疫系統(tǒng)識(shí)別臨床療效不理想ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2019. INTRON A. PDR . 56th ed. 2019. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2019;61:2263-2288.13聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性增加藥物的溶解度增加藥物的酶水解穩(wěn)定性減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性減少血藥濃度的波動(dòng)，降低不良反應(yīng)改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長(zhǎng)藥物半衰期，減少用

5、藥頻率14聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能時(shí)間血清水平大劑量 普通干擾素 1 周常規(guī)劑量普通干擾素 聚乙二醇干擾素Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-56715干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展1988年 FDA批準(zhǔn)羅擾素（ 由羅氏生產(chǎn)的IFN-）用于尖銳濕疣的治療1991年 FDA批準(zhǔn)干擾素用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為丙型肝炎）1992年 干擾素成為第一個(gè)被 FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎治療的藥物2019年 FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素 -2a用于丙肝的治療2019年 FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素 -2a用于乙肝的治療16干擾素都有哪些選擇？普通干擾

6、素第一代長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素-2b）商品名：佩樂(lè)能第二代長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素-2a）商品名：派羅欣長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì)17普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)兩種作用機(jī)理確定的治療時(shí)間對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和無(wú)并發(fā)癥生存的積極影響不足較低的持續(xù)應(yīng)答率12%左右一周3次皮下給藥副作用較大不能用于失代償性肝硬化18聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)051015202530應(yīng)答率* (%)4.5 MIUIFN -2a180 g 聚乙二醇干擾素-2a (派羅欣)12%28%n = 51n = 46應(yīng)答的概念為：e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換Cooksley WGE, et al. Journal of Hep

7、atitis 2019. 與普通干擾素相比，聚乙二醇干擾素可明顯提高臨床治療的效果。19聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)較核苷類(lèi)似物更高的應(yīng)答率，更低的復(fù)發(fā)率部分患者停藥后復(fù)發(fā)部分患者停藥后出現(xiàn)效果Lau et al. AASLD 2019 20PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素 : 小分子線性PEG干擾素（12KD）第二代PEG干擾素: 大分子支鏈 PEG干擾素（40KD）兩種聚乙二醇分子的差異21聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡當(dāng)PEG分子量

8、增加體外藥物活性體內(nèi)藥物活性增加體外藥物活性不能代表體內(nèi)藥物生物活性 Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2019;12:195202.聚乙二醇（PEG ）分子量增加 (kDa)體內(nèi)細(xì)胞增殖 (x 103/mm3)細(xì)胞培養(yǎng)分析（相當(dāng)于天然分子的%） 1620181412108642020406080體內(nèi)生物活性體外生物活性22根據(jù)體重確定劑量聚乙二醇化干擾素-2a 2固定劑量為凍干制劑每次注射前需要溶解為穩(wěn)定的水溶液PFS可供直接注射兩種聚乙二醇干擾素的差異1. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2019. 2. Perry CM, Jarvis

9、 B. Drugs. 2019;61:2263-2288.聚乙二醇化干擾素-2b 123兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差異PegIntron Product Information24020406080100120140160180基因型 (1型或非1型)病毒載量年齡ALT水平組織學(xué)變化人種 體重利巴韋林劑量美國(guó)和非美國(guó)人性別體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小Wald Chi-SquareRoche data on file.25體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無(wú)影響 80kg 010203040SVR (%) 42.86% 40% 50n=50n=7n=49 42.86% 3組均為PEG-IFN -2a（40KD）（派羅欣） 治療組，F(xiàn)ishers 精確檢驗(yàn)P=0.9514派羅欣 丙肝中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)基于丙肝的臨床研究26體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效Schering Corporation, data on fileManns et al., Lancet 2019固定劑量的 PEG-IFN -