暴露前使用長效抗病毒藥物或抗體來預(yù)防HIV感染課件

1、暴露前使用長效抗病毒藥物或抗體來預(yù)防HIV感染何大一艾倫戴蒙德艾滋病研究中心 (ADARC)洛克菲勒大學(xué)HIV包膜蛋白gp120的特征阻礙抗體和HIV病毒的有效中和Schief et al., Curr Opin HIV AIDS. (2009)有效和廣譜的中和抗體：少數(shù)，CDR區(qū)域長，形成時(shí)間長在高危人群中暴露前每日口服抗病毒藥物（PrEP）已被證明可以有效預(yù)防HIV感染依從性使用長效的抗HIV的藥劑來解決依從性問題長效整合酶抑制劑 (GSK744LA)HIV中和抗體 (HIV-neutralizing antibodies)GSK744 是個(gè)高效整合酶介導(dǎo)鏈轉(zhuǎn)移和HIV病毒復(fù)制的抑制劑GS

2、K1265744(GSK744)GSK744LA 納米懸浮液R H. Mller, et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78 (2011) 1-9成分功能GSK1265744A (d50 200 nm)活性藥物甘露醇賦形劑表面活性物質(zhì)潤濕/穩(wěn)定劑注射液：水溶劑GSK744LA 200 mg/mL6在液體中懸浮的納米晶體藥物= 納米懸浮液人體每間隔3-4個(gè)月注射一次GSK744LA 制劑是可行的16只恒河猴中重復(fù)直腸注射低劑量HIV病毒試驗(yàn)來評(píng)估暴露前使用GSK744LA預(yù)防感染GSK744LA 能夠預(yù)防被重

3、復(fù)直腸暴露的恒河猴感染SIVC. Andrews* = 1 placebo begins challenge通過重復(fù)直腸暴露實(shí)驗(yàn)來評(píng)估恒河猴中GSK744LA 有效保護(hù)的閾劑量一次注射50 mg/kg 劑量GSK744LA 能夠預(yù)防感染（但是保護(hù)效益隨著藥物濃度的降低而失去）4X PAIC901X PAIC90C. AndrewsC. Andrews確定GSK744保護(hù)作用的相關(guān)因素: 3x PAIC90: 100%保護(hù)，1x PAIC90 : 97%保護(hù)1212GSK744LAGSK744LA的臨床研究計(jì)劃2014年早期在紐約和其他美國城市啟動(dòng)臨床2期研究，進(jìn)一步獲得人類中安全性的數(shù)據(jù) (P

4、hase 2 clinical trials will begin in early 2014 in New York and other US sites in order to obtain more human safety data).計(jì)劃在2015年在高危男-男同性性行為人群中啟動(dòng)國際多中心臨床3期有效性研究。包括中國的主要研究點(diǎn)：(A Phase 3 multinational efficacy trial is anticipated to begin in 2015 in high-risk MSM populations, including a large majority

5、 in China)- 北京- 沈陽 (可能)此外還計(jì)劃在非洲高危異性戀人群中開展臨床3期有效性研究。(An additional Phase 3 efficacy trial in African high-risk heterosexual populations will follow)下一代預(yù)防藥劑：HIV中和單克隆抗體-不需要頻繁的使用 Infrequently administered-總體安全，沒有副作用 Generally safe without side effects-和現(xiàn)有治療藥物不重疊 No overlap with current therapiesBreadth

6、and potency of broadly neutralizing mAbsError bars indicate median interquartile range of all viruses35569786818870921002176788983100第一代廣譜性 (%)第二代 (部分)HIV中和抗體的廣譜性和有效性HIV 包膜三聚體上的關(guān)鍵中和表位V3Courtesy of J. Sodroski10E83BNC117Breadth and potency of broadly neutralizing mAbsError bars indicate median interq

7、uartile range of all viruses35569786818870921002176788983100第一代廣譜性 (%)第二代(部分)HIV中和抗體的廣譜性和有效性易博利(Ibalizumab) 針對(duì)人類CD4分子第二結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體人體中(272)有效性 (降低病載 1 log)安全性(使用至4年無嚴(yán)重副作用)易博利(iMab)的抗病毒覆蓋率易博利的耐藥性是由V5區(qū)域失去的聚糖介導(dǎo)C. PaceCD4gp120Ibalizumab策略性的在易博利的輕鏈上加個(gè)聚糖體Song et al, Nat Biotech 201311-mer sugar at AA52Ibaliz

8、umabCD4gp120glycanLM52 增強(qiáng)了易博利的有效性Song et al, Nature Biotech, 2013雙特異性的單克隆抗體庫10E8CD4EnvY. Huang & J. YuBurton et al, Science, 201210E8/iMab: 有顯著的廣譜性和有效性的改善Y. Huang & J. Yu將廣泛中和抗體（bNAbs) 錨定在細(xì)胞膜上：CD4 and CCR5Y. Huang & J. Yu在人體試驗(yàn)中（84人）有效和安全繼續(xù)臨床開發(fā)的候選抗體100 x IC50結(jié)論暴露前每日口服預(yù)防用藥 (PrEP) 已被證明可以有效預(yù)防感染 。Pre-exp

9、osure prophylaxis (PrEP) is a proven concept using daily oral antiretroviral drugs (ARV)目前PrEP 效率的差異和局限性主要由于服藥的依從性 。But PrEP efficacy has been variable and modest due to lack of adherence長效藥物或抗體具備緩解依從性問題的潛力。 Long-acting drugs or antibodies could go a long way to mitigate the adherence difficulties目前已經(jīng)有不少有前途的此類藥物：- 抗病毒藥物，例如：GSK744LA 和長效利匹偉林(rilpivirine)- 單克隆抗體，例如：VRC01, VRC07, 3BNC117, 10-1074, PGT121, 等單獨(dú)或者聯(lián)合使用以上這些藥劑，在控制HIV傳播的措施中有望發(fā)揮重要的作用。Such antiviral agents, individually or in combinations, could