慢性乙型肝炎治療新策略課件

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療耐藥管理 2008年巴黎國(guó)際耐藥學(xué)術(shù)會(huì)精萃國(guó)家教育部感染性疾病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院暨第二臨床學(xué)院任 紅 教授1HB耐藥基本問(wèn)題-概念與標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答與耐藥出現(xiàn)的規(guī)范概念及標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)基本概念基因耐藥,病毒學(xué)突破,生化突破原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥原發(fā)治療失敗與繼發(fā)治療失敗完全應(yīng)答部分應(yīng)答:Suboptimal response Partial response Inadequate responseEndpoint virologic response2HBV耐藥基本問(wèn)題-檢測(cè)方法檢測(cè)的方法及價(jià)值: 標(biāo)準(zhǔn)HBVDNA檢測(cè)

2、What?When?Where? HBsAg和HBeAg定量 cccDNA水平 基因型和表型檢測(cè)的意義 國(guó)際耐藥Databases3HBVDNA Testing須面臨的問(wèn)題何時(shí)進(jìn)行檢測(cè)? 或許在達(dá)到最佳抗病毒效果前就要進(jìn)行，但還需要對(duì)始于基線并貫穿于治療過(guò)程的檢測(cè)方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如何進(jìn)行檢測(cè)?理想的檢測(cè)方法應(yīng)是高度敏感且能定量。在何種標(biāo)本中進(jìn)行檢測(cè)?如果在臨床試驗(yàn)中將肝內(nèi)檢測(cè)包括在內(nèi)的，我們或許能對(duì)耐藥有更多認(rèn)識(shí)。4耐藥管理必要性和現(xiàn)實(shí)性耐藥頻現(xiàn)-臨床基本問(wèn)題規(guī)范相關(guān)概念,定義及方法客觀分析現(xiàn)有臨床耐藥數(shù)據(jù) 不同的監(jiān)測(cè)人群 不同的檢測(cè)方法 不同的統(tǒng)計(jì)分析耐藥管理時(shí)間前移新觀念-有效耐藥管理5

3、耐藥的結(jié)局：個(gè)體DNA抑制減弱eAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少初始組織學(xué)改善的惡化疾病進(jìn)展：肝硬化或者更差炎癥發(fā)作，或是嚴(yán)重加劇肝移植失敗：移植物排斥和死亡多重耐藥性肝炎進(jìn)一步治療方案選擇受限6表面抗原a決定簇變異疫苗失敗LAV耐藥性HBV的水平傳播/垂直感染原發(fā)耐藥性肝炎多藥耐藥性乙型肝炎慢性乙肝自然史的改變-個(gè)體/群體耐藥的結(jié)局：公共衛(wèi)生7乙型肝炎病毒分子生物學(xué)特點(diǎn) 最小的DNA病毒之一-約3.2kb 變異率較高的DNA病毒-準(zhǔn)種 高效利用自身復(fù)制模板 特殊穩(wěn)定形式-cccDNA8HBsAg 被膜部分雙鏈 DNAA(n)感染性HBV病毒顆粒(-)-DNA感染性HBV病毒顆粒mRNAcccDNADNA

4、多聚酶逆轉(zhuǎn)錄酶被包裹的前基因組 mRNALai et al., J Med Virol 2000乙型肝炎病毒的復(fù)制周期9HBV的生命周期HBV自發(fā)突變cccDNA原發(fā)耐藥突變HBV感染目前不能治愈.HBV耐藥變異株貯存于cccDNA中10The HBV Nucleoside Analogs PipelineDrug Phase CompanyLamuvudine(3TC) Approved GSKHepsera(adefovir dipivox) GileadEntecavir BMSTelbivudine(L-dT) Idenix/Novartis Emtricitabine(-FTC) P

5、hase GileadTenofovir DF GileadClevudine(l-fmau) Phase Gilead/TriangleElvucitabine(-L-Fd4C) AchillionValtorcitabine(val-LdC) IndenixAmdoxovir(DAPD) TriangleRacivir(FTC) PharmassetLB80380 LG Life Sciences-L-FddC Pre-clinical Biochem GSK11核苷（酸）類似物的三個(gè)結(jié)構(gòu)組團(tuán)L-核苷組：拉米夫定 恩曲他賓 替比夫定 克拉夫定磷酸無(wú)環(huán)核苷類似物組阿德福韋 替諾福韋環(huán)戊烷/戊

6、烯組恩替卡韋 abacavir/carbovir12LVDETCLdTClevudineADVTDFETVL- 核 苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯耐藥的分子基礎(chǔ)抗HBV核苷類藥物的分類13耐藥形成的分子機(jī)制NA 結(jié)構(gòu)相似,突變相似分子基礎(chǔ):藥物結(jié)構(gòu)-耐藥分子機(jī)制-突變位點(diǎn) 耐藥途徑 耐藥發(fā)生率 基因屏障耐藥突變株,復(fù)制力減弱. 代償性突變,修復(fù)復(fù)制能力耐藥Patterns and Dynemics: 突變機(jī)制 復(fù)制能力及適應(yīng)力 復(fù)制空間 選擇性壓力14目前已知不同核苷類藥物的耐藥位點(diǎn)845 a.a. 終末蛋白間隔區(qū)POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 34

7、4)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) 拉米夫定耐藥 L80V/I L180M M204V/I A181V替比夫定耐藥 L180M M204I阿德福韋耐藥V84M A181T/V V214A N236T S85A Q215S恩替卡韋耐藥 S184G S202I M250VLDVr（204V+L180M) + I169T15目前主要耐藥途徑 阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋, 替諾福韋)rtN236T 236L-核苷 (拉米夫定、替比夫定) 環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引

8、起耐藥突變位點(diǎn)途徑16耐藥是核苷類似物的共性 LAM-R ETV-R in LAM-refractory ptsIncidence of Resistance (%)71%020406080Year 1 Year 2Year 3Year 4LAM29%ETVYear 532%ETV-R in HBeAg+/- naive patientsLdt21.6%ADV-R in HBeAg - Ldt-R in HBeAg+ Ldt-R in HBeAg -1.1%ADV8.6%17NA臨床耐藥數(shù)椐客觀分析不同監(jiān)測(cè)人群:例:LdT基因型耐藥發(fā)生率-rtM204I HBVDNA可測(cè)范圍:11%和5% 病

9、毒學(xué)突破人群: 5%和3% 病毒學(xué)反彈人群: 3%和2%不同檢測(cè)方法:LVD-RFLP ETV.LdT.ADV-直接測(cè)序 INNO-LiPA,Prysequincing不同計(jì)算方式: 耐藥累計(jì)發(fā)生率:ETV.ADV.LDV ITT分析:LdT18替比夫定48周時(shí)基因耐藥主要是rtM204I突變耐藥：DNA水平較治療時(shí)最低點(diǎn)上升一個(gè)對(duì)數(shù)值Breakthrough 替比夫定組(n=680) 拉米夫定組(n=687)變異位點(diǎn) N %變異位點(diǎn) N %M204I 27 4M204V/L180M 0 0M204混合 1 0.1小計(jì) 28 4.1M204I 34 5M204V/L180M 25 3.6M20

10、4混合 16 2.3小計(jì) 75 10.519與最低值相比上升一個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(breakthrough)的患者中104周時(shí)累計(jì)耐藥發(fā)生率 替比夫定組(n=680) 拉米夫定組(n=687)氨基酸變化 N %氨基酸變化 N %M204I總數(shù) 107 15.6M204V/L180M總數(shù) 0 0M204混合 12 1.8小計(jì) 119 17.4M204I總數(shù) 108 15.7全部M204V/L180M 65 9.5M204混合 33 4.8小計(jì) 206 3020LdT耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)標(biāo)志性變異位點(diǎn): rtM204IrtM204V只有和rtL180M同時(shí)存在時(shí)才能導(dǎo)致耐藥優(yōu)勢(shì)株形成.一年時(shí)的耐藥率為4-8%;二年

11、為10-25%-此結(jié)果比拉米夫定低,但比阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋高因此從耐藥管理角度考慮左旋核苷不是最佳治療選擇？21ADV耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)主要來(lái)自于HBeAg陰性患者48周時(shí)，盡管病毒耐藥率低，但次優(yōu)(Suboptimal response)反應(yīng)率較高.48周的多數(shù)次優(yōu)應(yīng)答不是耐藥株所造成.基線的多態(tài)性(Gene polymorphism)-ADV主要的耐藥變異位點(diǎn)：rtA181V，rtN236TrtA181V變異位點(diǎn)及共同通路值得繼續(xù)研究22恩替卡韋耐藥數(shù)據(jù)高耐藥基因屏障Naive病人:1-5年:0.2%-1.2%LVDr病人: 1-5年:6%-51%-變成為低耐藥基因屏障.累計(jì)基

12、因耐藥發(fā)生率日本耐藥數(shù)據(jù)中國(guó)三年數(shù)據(jù)23TDF耐藥數(shù)據(jù)小結(jié)HIVHBV共感染患者的長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)：6年安全性經(jīng)歷 大多數(shù)隊(duì)列研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥，即使是與LAV/ENT聯(lián)用 rtA194T變異位點(diǎn)的結(jié)果尚有爭(zhēng)論臨床試驗(yàn)和小規(guī)模隊(duì)列研究對(duì)單藥治療的短期經(jīng)驗(yàn)表明： 觀察期內(nèi)沒(méi)有耐藥發(fā)生替諾福韋耐藥基因屏障.突變位點(diǎn).耐藥途徑24有效控制耐藥:如何將耐藥風(fēng)險(xiǎn)降到最低點(diǎn)?是預(yù)防耐藥還是治療耐藥?耐藥管理時(shí)間前移晚期挽救治療早期挽救治療理想預(yù)測(cè)模型延遲耐藥發(fā)生25目前降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的治療策略耐藥預(yù)防:初始患者，選擇強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行治療.歐美日本主流觀點(diǎn) 耐藥預(yù)防:初始聯(lián)合治療:降低耐藥發(fā)生但方法有限.

13、耐藥預(yù)測(cè):根據(jù)早期應(yīng)答,調(diào)整治療.治療路線圖.26預(yù)防耐藥的途徑-理論上最大化抗病毒能力： 增加最大可耐受劑量 選擇最有效的方案（聯(lián)合用藥） 更多核苷類似物使病毒耐藥基因屏障更高 避免單藥序貫治療 選擇需要多個(gè)位點(diǎn)變異才耐藥的藥物 選擇初治患者增加藥代動(dòng)力學(xué)屏障 治療依從性 以前用藥情況 “升階梯”用藥 肝硬化等用藥特殊情況27HBV耐藥的預(yù)防（1）-操作中避免不必要的治療在治療高病毒血癥、ALT正常，處于免疫耐受期的患者時(shí)請(qǐng)三思增強(qiáng)患者依從性選擇可依賴的實(shí)驗(yàn)室選擇高基因屏障、強(qiáng)效抗病毒藥物選擇低基因屏障藥物時(shí)宜聯(lián)用；或是用于病毒載量較低者且要密切監(jiān)測(cè)早期反應(yīng)28 監(jiān)測(cè)早期病毒學(xué)反應(yīng)對(duì)于未達(dá)最

14、佳療效的患者要調(diào)整方案一旦出現(xiàn)原發(fā)耐藥要立即調(diào)整方案要根據(jù)藥物間的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)特性，沒(méi)有交叉耐藥和測(cè)序數(shù)據(jù)選擇正確的第二個(gè)或是第三個(gè)用藥-兩個(gè)低耐藥基因屏障藥物聯(lián)合HBV耐藥的預(yù)防（2）-操作中29耐藥的預(yù)測(cè)-治療路線圖概念持續(xù)病毒血癥是治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。-HBVDNA水平耐藥的預(yù)防及預(yù)測(cè)應(yīng)依賴于病毒抑制的最大化-HBVDNA低于檢測(cè)下限。對(duì)病毒抑制水平的評(píng)價(jià)要求嚴(yán)格的病毒載量監(jiān)測(cè)-HBVDNA低于 60IU/ml(300copies/ml)30治療的時(shí)間進(jìn)程-全程管理完整路線圖起點(diǎn):利益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡拐點(diǎn):個(gè)體的優(yōu)化治療與監(jiān)測(cè)管理終點(diǎn):療程不確點(diǎn);終點(diǎn)可確定擾干素有療程無(wú)終點(diǎn)而口服

15、核苷無(wú)療程有終點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)缺陷:HBVDNA.HBeAg和組織學(xué)確定或從新確定ALT正常值31觀點(diǎn)之一完整,完善及理想的治療路線圖概念 循證醫(yī)學(xué)依據(jù)“早期病毒學(xué)應(yīng)答”概念與預(yù)測(cè)作用 HCV-療程固定短期(1年).清除病毒 HBV-療程不定長(zhǎng)期(數(shù)年).抑制病毒 缺乏理論支持耐藥預(yù)測(cè)-管理時(shí)間前移-至少篩選出適合病人. 實(shí)際應(yīng)用價(jià)值高耐藥基因屏障藥物_-無(wú)法預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生嘗試或糾錯(cuò)概念32觀點(diǎn)之二從耐藥管理角度考慮使用低耐藥基因屏障藥物單藥治療是否是“短視行為”？ 此類藥物對(duì)HBV施加了很大的選擇壓力 任何單藥序貫治療可能都不是最佳選擇 從整體治療策略和將來(lái)的有效性來(lái)看，降低了有效藥物的益處。 費(fèi)用

16、：短期來(lái)看是便宜，但換藥時(shí)卻很貴。33觀點(diǎn)之三早期“加藥”和早期“換藥”的潛在風(fēng)險(xiǎn): 降低后續(xù)治療藥物的療效 增加后續(xù)藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn) 形成多藥耐藥性肝炎34L-核苷類藥物(LDV/LdT)耐藥早期加藥救助治療策略指南建議加用阿德福韋或替諾福韋停用LVD或Ldt，轉(zhuǎn)用Truvada停用LVD/Ldt，改恩替卡韋中國(guó)現(xiàn)狀首選加用阿德福韋(換用?)停用LVD或Ldt，改恩替卡韋4-5年內(nèi)不會(huì)有替諾福韋和Truvada上市 保護(hù)204途徑對(duì)中國(guó)的乙肝治療更重要35References 參考文獻(xiàn)Lok ASF and McMahon BJ,Chronic Hepatitis B:AASLD Practi

17、ce Guidelines.Hepatology 2007;45:507-539Hoofnagle JH,Doo E,Liang TJ,et al. Management of Hepatitis B:Summary of a Clinical Research Workshop.Hepatology 2007;45:10056-1075Lok ASF,Zoulim F,Locarnini S,et al. Antiviral Drug-Resistant HBV:Standardization of Nomenclature and Assays and Recommendations fo

18、r Management. Hepatology 2007;46:254-265Keefe EB,Zeuzem S,Koff RS et al.Report of an International Workshop:Roadmap for Management of Patients Recriving Oral Therapy For Chronic Hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepalol 2007;5:890-897Pawiosky JM,Dusheiko G,Hatzakis A et al. Virologic Monitoning of Hep

19、atitis B Virus Therapy in Clinical Trials and Practice:Recommendations for a Standarized Approach. Gastroenterology 2008;134:405-415APASL 2008 HBV Guidelines Update.36聯(lián)合治療爭(zhēng)論之一 聯(lián)合還是單藥序貫聯(lián)合優(yōu)勢(shì)：降低耐藥風(fēng)險(xiǎn) 相加的病毒學(xué)應(yīng)答？聯(lián)合缺點(diǎn)：費(fèi)用增加：cost-effectiveness 藥物毒性：safety-長(zhǎng)期安全性 對(duì)于一些新藥物： 強(qiáng)大 高基因屏障 良好耐藥數(shù)據(jù)（profil）37 聯(lián)合治療爭(zhēng)論二 聯(lián)合方案和

20、標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合療法-用什么方案 核苷核苷 核苷核酸 PEG-干擾素NA 分子結(jié)構(gòu)不同 變異位點(diǎn)不同 耐藥途徑不同 無(wú)交叉耐藥38聯(lián)合治療爭(zhēng)論三：聯(lián)合治療暫不能實(shí)施HBV不是HIVHIV耐藥突變迅速：HIVdays HBV-months (decades) 從公眾衛(wèi)生來(lái)講：HBV人群less politially active與HIV群體不一 HBV耐藥迄今仍無(wú)長(zhǎng)期良好的臨床數(shù)據(jù)難以通過(guò)可用數(shù)據(jù)作出決定HBV藥物：僅一類換耐藥研究聯(lián)合方法：發(fā)展緩慢缺乏動(dòng)機(jī)39聯(lián)合治療:理論基礎(chǔ)借鑒HIV感染的經(jīng)驗(yàn)需要更強(qiáng)、更快、持久抑制HBV治療前，HBV存在單個(gè)/兩個(gè)位點(diǎn)（原發(fā)耐藥）變異，這可解釋大多數(shù)單藥治療失敗

21、（耐藥）的原因治療前，三個(gè)以上的耐藥突變位點(diǎn)難以被發(fā)現(xiàn)，多需要在治療過(guò)程中選擇。因此，起始聯(lián)合治療de novo 將是一種最佳選擇40HBV聯(lián)合治療：理論上模式選擇選擇 效應(yīng)相加 無(wú)交叉耐藥 長(zhǎng)期安全 效/價(jià)比值好De-novo VS early add-on根據(jù)病人（subgroups）的個(gè)體化方案臨床試驗(yàn)，長(zhǎng)期數(shù)據(jù)41HBV聯(lián)合治療現(xiàn)實(shí)問(wèn)題使用最強(qiáng)效藥物單藥治療同時(shí)使耐藥率保持較低單藥治療初治病人： 90%可達(dá)上述目的拉米夫定單藥： 80%病人需要聯(lián)合恩替卡韋：1-5年數(shù)據(jù)替諾福韋：1年HBV數(shù)據(jù)/長(zhǎng)期HBV/HIV數(shù)據(jù)保險(xiǎn)與費(fèi)用限制： 如 ETV+TDF in USA：13000 /year 42Combination Therapy -己有的方案及結(jié)果LAM+LdT vs. LdTAntiviral activity inferiorDrug resistance rate higher.1年基因耐藥:10%LAM+ADV vs. LAMAntiviral activity similarLAM resistance rate lower but sill unacceptably high2年耐藥發(fā)生率15%FTC+ADV vs.ADVInconclusive due to limita