生物相容性及生物學(xué)評價課件

1、生物醫(yī)用材料2生物相容性及生物學(xué)評價人體生理環(huán)境簡介1生物相容性定義2宿主反應(yīng) -病理學(xué)反應(yīng)4材料在生物體內(nèi)的反應(yīng)3生物材料的生物相容性評價5 人體生理環(huán)境基本組成生物學(xué)環(huán)境： 處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)學(xué)材料周圍的情況或條件，包括與其接觸的體液、酶、自由基、細胞等多種因素。生物材料所處的生物環(huán)境既受材料自身的組成和性質(zhì)的影響，又與植入位置、應(yīng)用目標(biāo)、手術(shù)設(shè)計和創(chuàng)傷程度等有關(guān)。 成人：60%為體液，2/3于細胞內(nèi)，1/3為細胞外液， 外液1/5在血管內(nèi)，4/5在血管外人體的生理環(huán)境：體溫為37，由水、電解質(zhì)、血糖、蛋白質(zhì)等構(gòu)成相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境。細胞外液的4/5存在于血管外構(gòu)成組織液，1/5在血管內(nèi)

2、，即血漿。正常人血的相對密度為1.050-1.060，粘度為4-5（通常以水的粘度為1作為標(biāo)準(zhǔn)進行計算）。血漿的滲透壓約為313mOsm/L，pH值為7.35-7.45。模擬人體生理環(huán)境的溶液：有機酸、蛋白質(zhì)、酯、生物原分子、電解質(zhì)、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸鹽的NaCl水溶液，濃度約為0.1mol/L，溶液的pH值約為5.5（0.2）的溶液。幾種植入材料與生物體作用的常見反應(yīng)膨脹浸析腐蝕溶解吸附降解毒性作用愈合調(diào)控炎癥反應(yīng)感染腫瘤形成材料反應(yīng)宿主反應(yīng)生物醫(yī)用材料與生物體間的相互作用及其后果物理性質(zhì)變化大小、形狀、強度、彈性、疲勞強度、斷裂強度、蠕變、磨耗、硬度、透明度、熱傳導(dǎo)、電導(dǎo)、熔點

3、、軟化點、比重?；瘜W(xué)性質(zhì)變化親疏水性、酸堿性、物質(zhì)吸附性、透過性、溶出性、化學(xué)反應(yīng)性 。醫(yī)用材料機械相互作用摩擦、沖擊、曲撓物理化學(xué)相互作用溶出、吸附、浸透生物體急性全身反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)、急性毒性反應(yīng)、神經(jīng)麻醉、發(fā)熱、循環(huán)阻礙等慢性全身反應(yīng)慢性毒性反應(yīng)、致畸、抗原抗體反應(yīng)、臟器功能障礙等急性局部反應(yīng)血栓形成、急性炎癥、壞死、異物排除等慢性局部反應(yīng)致癌、鈣化、慢性炎癥、形成潰瘍等由材料的各種刺激引起的生物反應(yīng)材料在生物體作用下的老化作用化學(xué)相互作用分解、修飾生物醫(yī)用材料與生物體間的相互作用生物反應(yīng)材料反應(yīng)血液反應(yīng)免疫反應(yīng)組織反應(yīng)血小板血栓（血小板黏附、聚集、變形）凝血系統(tǒng)的激活纖溶系統(tǒng)的激活溶血反應(yīng)

4、急性白血球減少細胞因子反應(yīng)及蛋白粘附等補體系統(tǒng)激活體液性免疫（抗原- 抗體反應(yīng)）細胞性免疫（免疫細胞的激活）.炎癥反應(yīng)細胞黏附細胞增殖（異常分化）形成偽內(nèi)膜細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移.物理性質(zhì)的變化化學(xué)性質(zhì)的變化（金屬腐蝕、聚合物降解、磨損）材料與宿主產(chǎn)生相互作用：生物化學(xué) 生物力學(xué) 生物電學(xué)生物材料生物相容性定義：材料在宿主的特定環(huán)境和部位，與宿主直接或間接接觸時引起適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)和材料反應(yīng)的能力，即能夠被生物體或其組成單位接受或容納的能力。材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)等反應(yīng)的一種概念。生物相容性分類： 細胞相容性, cellular compatibility, cyto- 組織相

5、容性, tissue compatibility 血液相容性, blood compatibility, hemo- 分子生物相容性, molecular biocompatibility分子生物相容性：在分子水平上研究生物相容性細胞/組織相容性血液相容性生物相容性存活黏附增殖分化血液學(xué)：溶血抗凝血血小板分泌無致畸性無致敏性無致癌性輕炎癥無遺傳毒性無生殖毒性抗血栓補體系統(tǒng)生物醫(yī)用材料與生物體間的相互作用材料的結(jié)構(gòu)層次生物體的結(jié)構(gòu)層次一次結(jié)構(gòu)（化學(xué)結(jié)合、取代基效應(yīng)）二次結(jié)構(gòu)（構(gòu)象。）高次結(jié)構(gòu)（結(jié)晶性、取向性、交聯(lián)結(jié)構(gòu)、微相分離結(jié)構(gòu)）物體（形狀、大?。┓肿樱ㄋo機離子、蛋白質(zhì)、核糖類、氨基酸、脂

6、。）細胞組織器官（系統(tǒng)）個體引起生物體反應(yīng)的因素：1、材料中殘留的毒性低分子物質(zhì) 2、材料及其制品在滅菌過程中吸附了化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解產(chǎn)物3、材料的降解產(chǎn)物4、材料的酸堿度5、材料的形狀、大小、表面光滑度6、材料的力學(xué)性能 引起生物醫(yī)用材料變化的因素：1、生理活動中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動態(tài)運動2、細胞生物電、磁場和電解、氧化作用3、新陳代謝過程中生物化學(xué)和酶催化反應(yīng)4、細胞黏附吞噬作用5、體液中各種酶、細胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基對材料的生物降解作用生物相容性概念專業(yè)詞典解釋：不同生物體之間的相互接納程度；國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）: 生命體組織對無活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能

7、，包括生物、物理、化學(xué)等；目前較為認可的一種說法是：指材料在宿主的特定環(huán)境和部位，與宿主直接或間接接觸時所產(chǎn)生相互反應(yīng)的能力。是材料在生物體內(nèi)處于靜動態(tài)變化過程中，能耐受宿主各系統(tǒng)作用而保持相對穩(wěn)定，不被排斥和破壞的生物學(xué)性質(zhì)。理想生物醫(yī)用材料的應(yīng)具備的條件無毒性無致敏性無刺激性無遺傳毒性無致癌性對人體組織、血液、免疫系統(tǒng)不產(chǎn)生不良反應(yīng)具有與天然組織相適應(yīng)的物理機械特性針對不同的使用目的具有特定的功能生物相容性分類組織相容性植入體局部組織對異物的機體防御性對答反應(yīng)白細胞、淋巴細胞、吞噬細胞聚集，不同程度的急性炎癥有毒局部炎癥加劇組織壞死長期植入材料被淋巴細胞、成纖維細胞、膠原纖維包裹，形成纖維

8、性薄膜囊，使正常組織和材料隔開組織相容性好在半年、或更長時間包膜囊變薄，囊壁中的淋巴細胞消失，在顯微鏡下只見1-2層成纖維細胞形成的無炎癥正常包膜囊組織相容性不好材料周圍包囊壁增厚，淋巴細胞浸潤，逐步出現(xiàn)肉芽腫或發(fā)生癌變材料與炎癥非感染性炎癥： 1、材料中微量小分子物質(zhì)的滲出（輕微，一般1-2周消失） 2、毒性小分子物質(zhì)的長期釋放（慢性炎癥，增生）感染性炎癥 1、術(shù)中組織損傷，給微生物侵入提供了機會 2、植入了被細菌污染的生物材料 3、植入材料能夠抑制免疫反應(yīng)，增加了組織的易感染性 4、植入材料能抑制或吸附補體C3a、C5a，使局部抑制炎癥反應(yīng)的能力減弱炎癥反應(yīng)炎性反應(yīng)（inflammator

9、y reaction）：機體對材料所產(chǎn)生的一種以炎性細胞浸潤為特征的反應(yīng)，典型表現(xiàn)為局部的紅、腫、熱、痛等癥狀。急性炎癥：主要特征是體液滲出和白細胞（中性粒細胞）的游走。時間較短，主要作用是吞噬和降解。慢性炎癥：以巨噬細胞、單核細胞和巴細胞的出現(xiàn)，以及血管和結(jié)締組織的增殖為特征。一般局限于植入部。ePTFE血管移植物引起的急性炎癥ePTFE動靜脈分流器引起的慢性炎癥肉芽組織：以新生小血管和成纖維細胞的出現(xiàn)為特征。是炎癥愈合的標(biāo)志。ePTFE血管移植物吻合處的肉芽組織增生生物材料植入體引起機體炎癥和愈合的順序損傷，植入炎性細胞浸潤PMNs,單核細胞，淋巴細胞 滲出/組織 生物材料急性炎癥PMNs

10、 單核細胞黏附 巨噬細胞分化 巨噬細胞甘露糖體上調(diào) 巨噬細胞融合 慢性炎癥單核細胞淋巴細胞TH2 IL-4 IL-13肉芽組織成纖維細胞增殖和遷移毛細血管形成纖維囊形成異物巨細胞形成（由單核細胞和巨噬細胞在試圖吞噬材料時融合所形成）生物材料的異物反應(yīng)是由異物巨細胞與肉芽組織的形成為特征。生物醫(yī)學(xué)材料導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的機制：血液中的補體黏附生物材料表面，導(dǎo)致整合素介導(dǎo)的白細胞的募集和黏附，黏附的單核、巨噬細胞釋放細胞因子和生長因子，導(dǎo)致生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)炎癥感染的發(fā)生。生物材料相關(guān)炎癥的產(chǎn)生是炎癥細胞，炎癥因子，補體以及酶，氧自由基共同作用的結(jié)果。以上的各個因素之間相互制約促進，構(gòu)成了一個龐大炎癥調(diào)節(jié)

11、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。炎癥反應(yīng)及其效應(yīng)物會引起機體一系列綜合征，包括感染、材料降解、血栓形成等。材料表面的微結(jié)構(gòu)、化學(xué)和介電等性質(zhì)都直接影響炎癥細胞對材料的反應(yīng)。異物反應(yīng)生物材料的異物反應(yīng)是由異物巨細胞與肉芽組織的形成為特征。通常會在材料的表面形成1-2層由巨噬細胞所構(gòu)成的膜。 單核細胞 巨噬細胞 異物巨細胞血液 組織 組織/生物材料 生物材料異物巨細胞：是由單核細胞和巨噬細胞在試圖吞噬材料時融合所形成。植入材料與免疫反應(yīng)先天性免疫（原始、廣譜）獲得性免疫 （特異性）微生物先天性免疫 補體 自然殺傷細胞 獲得性免疫 B淋巴細胞 抗體 生物材料對于宿主來說是一種異體物, 通過不同的接觸方式可產(chǎn)生不同的免疫反

12、應(yīng)及過敏性癥狀。 體外循環(huán):即腎透析及 心肺分流。激活補體系統(tǒng),引起白細胞聚集,導(dǎo)致肺功能異常。金屬植入物過敏,植入物松弛,金屬離子釋放作為半抗原, 引起細胞免疫反應(yīng)。 聚合物表面的組分及形貌刺激單核細胞釋放 IL -1,作用 于T 細胞、B 細胞生長，引起免疫反應(yīng)。 磷酸鈣陶瓷吸收過程中主要為巨噬細胞取代陶瓷植入物。特異性或免疫反應(yīng)取決于生物材料的化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)，異體材料的反應(yīng)通過兩種機制產(chǎn)生體液和細胞調(diào)節(jié)反應(yīng)。異體材料稱為抗原,使機體產(chǎn)生抗體,與大的免疫球蛋白結(jié)合形成大分子復(fù)合物且存在于血清中, 與細 胞表面 結(jié)合,發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,產(chǎn)生特異性；或與特殊抗原結(jié)合,抗原抗體復(fù)合物聚集組織,由 B

13、 淋巴細胞吞噬,快速產(chǎn)生抗體?？乖贵w復(fù)合物是否引起抗體反應(yīng),取決于最初材料濃度、免疫系統(tǒng)的健康狀況及致敏劑的種類。生物材料與免疫反應(yīng)合成與組織源性生物材料的免疫反應(yīng)合成材料不會引起免疫排斥反應(yīng)。同種組織（如膠原），因為沒有主要組織相容性抗原的存在，一般也不引起排斥反應(yīng)。異種組織有主要抗原的差異，可以引起特異性免疫排斥反應(yīng)。所有的材料都可能會因其異物反應(yīng)的發(fā)生。生物材料與腫瘤植入物致瘤是材料應(yīng)用面臨的引人注目的問題，盡管致瘤現(xiàn)象很少見；植入物致瘤還存在較多爭議：如有研究表明用于整形外科常用的硅樹脂對乳腺癌有抑制作用，但產(chǎn)生肺癌的幾率卻有輕度升高；植入物導(dǎo)致肉瘤的比較多，引發(fā)癌癥報道還僅限于上皮

14、管道器官內(nèi)腔的移植物；植入物致瘤的潛伏期一般較長，25%的在15年后才會被發(fā)現(xiàn)，50%以上的要經(jīng)歷25年才能發(fā)現(xiàn)材料致瘤的機理假說組織發(fā)炎和急性異物反應(yīng)過程中的細胞增生和組織浸潤（此階段可能出現(xiàn)特異性前成瘤細胞）；植入物周圍形成界限清楚的纖維組織包裹；組織反應(yīng)靜止期（依附在異物上的巨噬細胞靜止，失去吞噬活性），腫瘤前體細胞與異物表面直接接觸；腫瘤前體細胞最終成熟為癌變細胞；肉瘤性增生植入物誘發(fā)腫瘤的可能因素引起腫瘤的原因與植入材料的外型有明顯的相關(guān)性。粉末和海綿狀材料幾乎不誘發(fā)惡性腫瘤，纖維狀材料也很少發(fā)生惡性腫瘤，只有片狀材料容易誘發(fā)惡性腫瘤；與植入物的埋置方法有關(guān)：連續(xù)放置的片狀材料誘發(fā)腫

15、瘤幾率明顯高于打孔放置的片狀材料；與植入材料表面的粗糙程度有關(guān)：光滑則潛伏期短，粗糙則長；被致癌物污染的或老化后釋放致癌物質(zhì)的材料容易誘發(fā)腫瘤；與植入物在體內(nèi)所誘發(fā)的纖維包裹的厚度有關(guān)：植入1年時厚度超過0.25-0.3mm就有可能誘發(fā)惡性腫瘤；與材料中殘留釋放的小分子種類有關(guān)，長期的刺激可誘發(fā)腫瘤血液相容性血液相容性是指材料與血液接觸時，不引起凝血及血小板粘著聚集；沒有破壞血液中有形成分，無溶血現(xiàn)象。生物材料表面與血液中的血小板、紅細胞、白細胞、血漿蛋白、細胞因子等成分發(fā)生作用時，引起蛋白黏附、補體系統(tǒng)中不同補體的增減以及細胞因子的抑制與激活等，主要通過 1、血小板黏附激活凝血系統(tǒng)，形成血栓

16、； 2、補體系統(tǒng)的異常激活，引起導(dǎo)致血栓形成、溶血等一系列的全身癥狀。 IIa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa VVa Ca2+正常凝血過程（瀑布學(xué)說） PF3 磷脂 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白 內(nèi)源性途徑帶負電荷的膠原纖維與凝血因子接觸啟動PKa PKXIIXIIa HMWK外源性途徑組織損傷釋放的組織因子（III）暴露于血液而啟動XI XIa IIaIX IXaVIIa VIIXIIIXIIIa參加因子：所需時間：X Xa（凝血旁路） VIII、IX、XI、XII V、X、 II、

17、I III、VIICa2+、PF3、磷脂38min材料表面與血液接觸的數(shù)秒內(nèi)首先血漿蛋白（白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原）被吸附，接著血小板黏附、聚集并被激活，同時一系列凝血因子相繼被激活，參與材料表面的血栓形成。顯微鏡下觀察到的凝血現(xiàn)象AB材料植入體內(nèi)后形成血栓的情況生物材料與補體系統(tǒng)補體是血液中的一群可以參與免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)，平時無活性，但可被抗體或某些因子激活而協(xié)助破壞細菌、中和毒素、清除抗原抗體復(fù)合物。補體系統(tǒng)由20余種理化性狀和免疫特性不同的血清蛋白組成，可按一定順序呈連鎖的酶促反應(yīng)被激活。經(jīng)典激活途徑：通過抗原抗體復(fù)合物激活補體系統(tǒng)，包括9種組分。旁路激活途徑：在無抗體的條件下，補體被

18、某些細菌、真菌、動物細胞或病毒感染的細胞激活。生物材料與血液接觸激活補體主要是旁路途徑。研究發(fā)現(xiàn)材料表面帶有胺基、羥基、氰基或酚基的聚合物等可以激活經(jīng)典途徑。生物材料對補體系統(tǒng)的激活示意圖補體C4、C3、C5經(jīng)典或旁路激活途徑活化（C3-C5轉(zhuǎn)化酶）和裂解C3a、C3bC4aC5a、C5b補體激活對身體產(chǎn)生的影響過敏癥狀：患者首次透析是常出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐癥狀，這與C3a、C5a補體（過敏毒素）有關(guān)；血氧下降或低血壓癥狀：補體活化，引起免疫功能亢進，白細胞大量滲出到肺毛細血管，影響了肺的換氣功能，引起缺氧；肺循環(huán)的壓力增高，使回到左心的血液減少，引起血壓下降；血栓的形成：補體引起血小板在材料

19、表面的黏附，從而引起血栓；慢性并發(fā)癥如易感染，惡性腫瘤發(fā)病率增高，肺纖維化、動脈硬化等改善材料血液相容性的方法提高表面的親水性，降低表面自由能表面接支抗凝血分子（肝素、水蛭素等）白蛋白鈍化修飾內(nèi)皮細胞偽飾表面仿生修飾肝素鈉修飾提高材料抗凝血性Biomaterials 25 (2004) 19471957Hemocompatibility of polyacrylonitrile dialysis membrane immobilized with chitosan and heparin conjugateWen-Ching Lin et al抗凝血表面仿生修飾（RGD等）抗凝鈣耦合劑和藥物控

20、釋抗凝體外細胞種植, mechanical stimuli scaffold SMCECmechanical stimuliTissue engineering vessueRemodeling in vivo促進內(nèi)皮化HDL修飾Divya Seetharam Circ.Res 2006Fig. 7. (A) Cell growth on 90/10 surfaces treated with the proteins indicated. Human plasma (po105) and HDL, both commercial and isolated from plasma, signi

21、ficantly improved proliferation (po0:01). (B) Thrombin generation on the 90/10 and 50/50 coatings pre-treated with purified HDL.促進內(nèi)皮化生物因子修飾Micrographs of various PLLA and curcumin-loaded PLLA surfaces. SEM images of (a) HAECs seeded on PLLA films (control); (b)HAEC seeded on 6% C-PLLA films; (c) fib

22、ronectin-coated 6% C-PLLA films; and (d) HAECs seeded on fibronectin-coated C-PLLA films.HAEC proliferation on different adhesive protein coated C-PLLA surfaces. Points marked with an asterisk (*) are statistically significant higher values than Collagen-I (n ) 8). Points marked witha plus (+) are s

23、tatistically significant higher values than controls (CPLLA films uncoated). 采用生物學(xué)方法檢測材料對受體的毒副作用，從而預(yù)測該材料在醫(yī)學(xué)實際應(yīng)用中的安全性 包括：材料對受體局部組織、血液和整體的反應(yīng)，對受體的遺傳效應(yīng)等 生物醫(yī)學(xué)材料的生物安全性生物醫(yī)用材料的生物相容性評價 1992年，ISO制定頒布了醫(yī)用裝置的生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn) ISO109931992 1997年，中國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886采用了國際標(biāo)準(zhǔn)目前，國際標(biāo)準(zhǔn)組織和歐美、日本及我國實行的標(biāo)準(zhǔn)在安全性能能上的評價主要是指生物學(xué)評價。評價標(biāo)準(zhǔn)生物

24、學(xué)評價項目的選擇（選擇依據(jù)）接觸部位：體表、體內(nèi)組織、骨骼、牙、血液接觸方式：直接接觸、間接接觸接觸時間：暫時接觸24小時，短中期接觸1-30天，長期接觸30天用途：一般的功能、生殖與胚胎發(fā)育及生物降解。生物學(xué)評價項目我國生物學(xué)評價學(xué)者在ISO標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上參考了美國和日本的標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)我國多年來進行生物學(xué)評價的研究，在1994年提出了我國生物學(xué)評價選擇標(biāo)準(zhǔn)，1997年正式由衛(wèi)生部頒布，即GB/T16886.1-1997。生物評價的實驗方法學(xué)細胞毒性試驗致敏試驗熱源試驗全身急性毒性試驗全身亞急性(亞慢性)毒性試驗全身慢性毒性試驗遺傳毒性試驗植入試驗血液相容性試驗刺激試驗致癌試驗生殖和發(fā)育毒性試驗

25、降解試驗細胞毒性試驗通過細胞培養(yǎng)技術(shù)，測定材料或其浸提液對細胞溶解(細胞死亡)、抑制細胞生長和其他毒性作用。常用直接接觸法(瓊脂擴散方法和濾過擴散方法)。致敏試驗用材料或其浸提液做試驗，評價材料的潛在過敏原。常用的方法有最大劑量法和接觸斑貼法，使用啄鼠做試驗。豚鼠皮膚對毒物刺激反應(yīng)靈敏，常用于局部皮膚毒物作用的試驗。如研究化妝品和外用藥物對皮膚的刺激反應(yīng)。 熱源試驗與刺激試驗檢測材料或其浸提液是否有致熱源物質(zhì)，常用兔法，將材料或其浸提液由靜脈注入兔體內(nèi)(10mlkg)，在一定時間內(nèi)觀察兔體溫變化，以判斷在材料或浸提液中所含熱源量是否符合入體應(yīng)用要求。用材料或其浸提液做試驗，評價材料的潛在刺激源

26、。根據(jù)材料的具體使用部位，可選擇進行皮膚刺激試驗、皮內(nèi)刺激試驗或粘膜刺激試驗等。兔體溫反應(yīng)十分敏感，最易產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)，且典型、恒定，正常體溫保持在38.539.5之間，可用于做發(fā)熱及熱原實驗。毒性試驗全身急性毒性試驗：用材料或其浸提液，通過單一或多種途徑由動物模型做試驗，評價其急性有害作用。常用生理鹽水浸提液進行小鼠尾靜脈注射，用植物油浸提掖進行小鼠腹腔注射。由于大多數(shù)生物材料不能計算LD50。，所以在注射后24h、48h和72h以觀察小鼠的體重變化，運動和呼吸狀態(tài)，以及死亡情況作為評價指標(biāo)。全身亞急性(亞慢性)毒性試驗：通過多種途徑、在不到試驗動物壽命10的時間內(nèi)(例如大鼠最多到90天)，測定材料的有害作用。全身慢性毒性試驗：通過多種途徑，在不少于功物壽命的10的時間內(nèi)(例如大鼠要超過90天)，測定材料的有害作用。生長、發(fā)育、遺傳毒性試驗遺傳毒性試驗：用哺乳動物或非哺乳動物細胞培養(yǎng)技術(shù)，測定材料或其浸出液引起的基因突變，染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化，或其他遺傳毒性。為了預(yù)防出現(xiàn)假陽性，一般要求同時進行細胞的基因突變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)改變和DNA改變?nèi)M試驗。生殖和發(fā)育毒性試驗：評價材料或其浸提液對生育、生殖功能、胎兒和早期發(fā)育的潛在有害作用。試驗包括，一般生殖毒性試驗，致畸胎試驗和圍產(chǎn)期毒性試驗。血液相容性試驗通過材料與血液相