第6章實驗性研究課件

1、Page 1第6章 實驗性研究Chapter 6 Experimental Study. page 2Contents概述臨床試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗優(yōu)缺點和注意的問題.Page 3第1節(jié) 概述Section 1 Introduction. page 4引 言實驗性研究（experimental study）又稱實驗流行病學(xué)（experimental epidemiology）、流行病學(xué)實驗（epidemiological experiment），是通過比較給予干預(yù)措施后的試驗組人群與對照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，因此又稱干預(yù)研究（intervention study）

2、實驗流行病學(xué)常用的研究方法1. 臨床試驗2. 現(xiàn)場試驗3. 社區(qū)干預(yù)試驗. page 5一、定義第一節(jié) 概述實驗性研究指將研究人群隨機分為試驗組和對照組（隨機性），研究者對試驗組人群施加某種干預(yù)措施（主動性），而不給對照組人群施加該措施，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無差別，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法. page 6實驗性研究原理示意圖目標人群樣本結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨訪觀察試驗組(干預(yù)措施)對照組(對照措施)隨機分組abcd人數(shù)發(fā)生率第一節(jié) 概述. page 7二、基本特點1. 隨機分組（與觀察性研究的不同點之一）采用隨機方法將

3、研究對象分配到試驗組和對照組，保證每個個體都有同等機會被分配到試驗組或?qū)φ战M，目的是控制偏倚和混雜2. 設(shè)置平行(均衡可比)的對照組除處理因素不同之外，其他條件盡可能相同3. 有人為施加的干預(yù)措施（與觀察性研究的不同點之二）4. 屬于前瞻性研究（與隊列研究的相同點）干預(yù)在前，效應(yīng)在后第一節(jié) 概述. page 8類實驗（quasi-experiment）概念一個完整的實驗性研究應(yīng)具備四個基本特點（設(shè)立對照、隨機分組、人為干預(yù)、前瞻追蹤）。如果一項實驗研究缺少其中一個或幾個特征，這種實驗稱為類實驗實際研究中的類實驗多指受條件所限不能隨機分組或不能設(shè)立平行對照時進行的實驗研究第一節(jié) 概述. page

4、 9三、主要類型1. 臨床試驗（clinical trial）以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的療效和安全性2. 現(xiàn)場試驗（field trial）研究對象：尚未患病者（接受干預(yù)基本單位-個人）隨機分組常用于評價疾病預(yù)防措施的效果 3. 社區(qū)試驗（community trial）研究對象：尚未患病人群（接受干預(yù)基本單位-人群）常用于評價不易落實到個體的干預(yù)措施的效果第一節(jié) 概述. page 10第一節(jié) 概述四、主要用途1. 驗證假設(shè)通過干預(yù)試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度進行驗證用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用. p

5、age 11第一節(jié) 概述四、主要用途(cont.)2. 評價疾病防治效果評價預(yù)防性措施疫苗接種預(yù)防傳染病飲食調(diào)節(jié)、適當運動等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果評價治療措施的效果評價某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果. page 12五、優(yōu)點與局限性(一) 優(yōu)點1. 按照隨機化的方法，將研究對象分為試驗組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜2. 為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計，結(jié)局變量和測量方法事先規(guī)定，通過隨訪將每個對象的干預(yù)過程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強度高3. 有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個結(jié)局的關(guān)系第一節(jié) 概述. page 13五

6、、優(yōu)缺與局限性(二) 局限性1. 整個試驗設(shè)計和實施條件要求高、控制嚴、難度大，在實際工作中有時難以做到2. 受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣嶒灲Y(jié)果推論到總體3. 研究人群數(shù)量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應(yīng)的評價4. 由于研究因素是研究者為實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題第一節(jié) 概述.Page 14第2節(jié) 臨床試驗Section 2 Clinical Trial. page 15一、概念和目的1. 概念臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機的原則將研究對象分為試驗組和對照組，試驗組給予某種治療措施，對照組不給該

7、措施或給予安慰劑，經(jīng)過隨訪觀察后評價該措施產(chǎn)生的效應(yīng)2. 目的1)對新藥進行研究2)對目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案第二節(jié) 臨床試驗. page 16二、適用范圍1. 治療研究新藥臨床試驗2. 診斷研究評價診斷試驗的真實性、可靠性和應(yīng)用價值3. 篩檢研究評價篩檢試驗的真實性、可靠性和實用性4. 預(yù)后研究評價影響疾病預(yù)后的因素5. 病因研究針對疾病危險因素進行干預(yù)研究第二節(jié) 臨床試驗. page 17第二節(jié) 臨床試驗新藥臨床試驗分期新藥臨床試驗I 期臨床試驗II 期臨床試驗III 期臨床試驗IV 期臨床試驗新藥上市前新藥上市后. page 18第二節(jié)

8、臨床試驗新藥臨床試驗分期（cont.）I 期臨床試驗樣本量：1030例病人（志愿者）臨床藥理學(xué)和人體安全性評價觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等為制定給藥方案提供依據(jù). page 19第二節(jié) 臨床試驗新藥臨床試驗分期（cont.）II 期臨床試驗樣本量：100300例病人隨機對照盲法試驗（RCT）評價藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)推薦臨床用藥劑量. page 20第二節(jié) 臨床試驗新藥臨床試驗分期（cont.）III期臨床試驗多中心（3個以上研究中心）隨機對照試驗樣本量：10003000病人進一步確定有效性、適應(yīng)證、藥物間的相互作用、監(jiān)測副作用、同標準療

9、法比較. page 21第二節(jié) 臨床試驗新藥臨床試驗分期（cont.）IV期臨床試驗新藥被批準上市后開展的進一步研究開放試驗（非盲法試驗）或隊列研究監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效觀察藥物的遠期或罕見的不良反應(yīng). page 22三、臨床試驗設(shè)計的三要素研究因素研究對象效應(yīng)指標第二節(jié) 臨床試驗. page 23三、臨床試驗設(shè)計的三要素(一) 研究因素（factor）第二節(jié) 臨床試驗1. 概念研究者根據(jù)研究目的施加給研究對象的各種干預(yù)措施治療手段（藥物、手術(shù)方法等）2. 要求在臨床試驗實施過程中保持研究因素的標準化研究因素標準化：指構(gòu)成研究因素的各組分均應(yīng)有明確

10、的規(guī)定，并且在整個試驗過程中保持不變. page 24三、臨床試驗設(shè)計的三要素(二) 研究對象（subject）第二節(jié) 臨床試驗概念由研究目的所決定的具有某種特征的個體所組成的研究人群代表性足夠的樣本量. page 25三、臨床試驗設(shè)計的三要素(二) 研究對象（subject）第二節(jié) 臨床試驗1. 選擇研究對象的原則1) 確定診斷標準2) 有明確的納入標準和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性3) 入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益4) 選擇癥狀和體征明顯的病人作為研究對象5) 選擇依從性好的研究對象6) 不選擇老年人、兒童和孕婦作為研究對象. page 26第二節(jié) 臨床試驗2. 樣本含量1.

11、決定樣本量大小的因素(1) 試驗組和對照組結(jié)局事件比較指標的數(shù)值差異(容許誤差)差異越小，所需的樣本量越大(2) 計數(shù)資料頻率指標 (P) 越低，所需樣本量越大(3) 檢驗的顯著水平 和檢驗效能1-越小，所需樣本量越大1-越小，所需樣本量越小(4) 單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗單側(cè)檢驗所需樣本量小，雙側(cè)檢驗所需樣本量大三、臨床試驗設(shè)計的三要素(二) 研究對象 cont. page 27三、臨床試驗設(shè)計的三要素(三) 效應(yīng)指標（effect）第二節(jié) 臨床試驗1. 選擇定量或客觀指標測量和化驗結(jié)果，如ECG、血管造影、生化指標等2. 選擇靈敏度高的指標靈敏度高的指標顯示處理因素的效應(yīng)好3. 選擇特異性高的指

12、標特異性高的指標能更好地鑒別非患者4. 選擇經(jīng)濟可行的指標簡便、價廉. page 28四、臨床試驗設(shè)計的基本原則第二節(jié) 臨床試驗隨機對照重復(fù)均衡盲法. page 29四、臨床試驗設(shè)計的基本原則(一) 隨機化原則第二節(jié) 臨床試驗1. 意義提高組間的均衡性，使研究結(jié)果具有可比性2. 種類1) 隨機抽樣2) 隨機分組3. 隨機分組方法1) 簡單隨機分組2) 區(qū)組隨機分組3) 分層隨機分組. page 30某醫(yī)生為研究某降血脂新藥的臨床療效，按統(tǒng)一納入標準選擇了 120 例患者問題如何采用完全隨機設(shè)計方法（簡單隨機法）將 120 例患者等分為 4 組例. page 31簡單隨機分組方法編號（從1開始至

13、最大值）原始編號 1 2 3 119 120隨機數(shù)字表任意位置開始讀取三位數(shù)的隨機數(shù)隨機數(shù) 260 873 373 220 634全部隨機數(shù)從小到大編序號序號 24 106 39 16 75按序號分組（1-30為甲組.）分組結(jié)果 甲 丁 乙 甲 丙. page 32四、臨床試驗設(shè)計的基本原則(二) 對照原則第二節(jié) 臨床試驗意義減少或消除非處理因素對實驗結(jié)果的干擾1. 影響臨床試驗效應(yīng)的主要因素1) 不能預(yù)知的結(jié)局2) 霍桑效應(yīng)研究對象對有名望的醫(yī)生施加的干預(yù)措施產(chǎn)生正面效應(yīng)，而對不信任的醫(yī)生產(chǎn)生負面效應(yīng)3) 安慰劑效應(yīng)4) 潛在的未知因素. page 33四、臨床試驗設(shè)計的基本原則(二) 對照

14、原則 cont.第二節(jié) 臨床試驗2. 對照形式(1) 標準對照（陽性對照）試驗組：新藥 對照組：公認有效的標準藥物(2) 安慰劑對照（陰性對照）試驗組：新藥 對照組：安慰劑（對研究疾病無藥理作用）. page 34四、臨床試驗設(shè)計的基本原則(二) 對照原則 cont.第二節(jié) 臨床試驗2. 對照形式 cont.(3) 自身對照(4) 交叉對照甲組：試驗藥洗脫對照藥乙組：對照藥洗脫試驗藥(5) 相互對照甲組：A藥乙組：B藥丙組：C藥. page 35四、臨床試驗設(shè)計的基本原則(三) 盲法原則第二節(jié) 臨床試驗意義減少或避免主觀心理因素對試驗造成的誤差種類單盲：研究對象不知情能保證研究對象的安全雙盲：

15、研究對象、研究者不知情一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理，即不能保證研究對象安全三盲：研究對象、研究者、資料分析者不知情可以避免研究者、研究對象、資料分析者的主觀偏倚，但不能保證研究對象的安全非盲：研究對象、研究者均知情. page 36第二節(jié) 臨床試驗五、臨床試驗的基本類型隨機對照試驗非隨機對照試驗交叉對照設(shè)計試驗序貫設(shè)計試驗. page 37第二節(jié) 臨床試驗隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)概念將研究人群隨機分為試驗組與對照組，并將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果. page 38第二節(jié) 臨床試驗隨

16、機對照試驗的主要特點1. 研究對象分組時必須采取隨機原則2. 必須設(shè)立對照，并做均衡性檢驗3. 試驗的方向是前瞻性的4. 最好使用盲法觀察結(jié)果. page 39第二節(jié) 臨床試驗非隨機對照試驗（NRCT）又稱類實驗，是一類有對照組但沒有隨機分配，或完全沒有同步對照組的試驗方法此類試驗受控條件較差，所得研究結(jié)果也不如隨機對照試驗的結(jié)果可靠非隨機設(shè)立對照的試驗歷史性對照研究方法. page 40第二節(jié) 臨床試驗六、資料的收集與分析1. 收集資料收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計不同的病例報告表（case report form, CRF），在實施過程中仔細記錄CRF中的各項內(nèi)容收集資料的過程，就是填寫

17、CRF、記錄和收集體檢或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果的過程訪問法、信訪法或電話訪問法. page 41第二節(jié) 臨床試驗六、資料的收集與分析 cont.2. 整理資料對資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核實編碼錄入. page 42第二節(jié) 臨床試驗六、資料的收集與分析 cont.偏倚的防止排除指在篩選病人及將他們隨機分配到試驗組或?qū)φ战M時，有些病人不能被入選而被排除退出研究對象因種種原因退出研究主要原因不合格不依從失訪. page 43隨機對照干預(yù)試驗實際依從和分組A 治療B 治療實際依從完成A治療未完成A治療或改為B治療完成B治療未完成B治療或改為A治療資料整理后分組意向性分析（ITT analysis）+v

18、s.+遵守方案分析（PP analysis） vs.接受干預(yù)措施分析+ vs.+. page 44第二節(jié) 臨床試驗評價試驗效應(yīng)的主要指標1. 有效率2. 治愈率3. 病死率4. 生存率5. 絕對危險降低率6. 相對危險降低率7. 需治療人數(shù)六、資料的收集與分析 cont. page 45第二節(jié) 臨床試驗七、偏倚及其控制1. 選擇偏倚來源選擇研究對象和分組時，由于人為干預(yù)導(dǎo)致的偏倚防止方法嚴格控制入選標準隨機抽樣隨機分組. page 46第二節(jié) 臨床試驗七、偏倚及其控制 cont.2. 測量偏倚來源儀器或試劑所產(chǎn)生的誤差觀察者操作誤差被觀察者主觀誤差防止方法試驗前對儀器進行標定試驗過程中使用統(tǒng)一

19、的試劑規(guī)范操作規(guī)程. page 47第二節(jié) 臨床試驗七、偏倚及其控制 cont.3. 依從性概念研究對象遵守試驗設(shè)計所規(guī)定的程序和措施的程度提高依從性的方法設(shè)計階段：盡可能縮短研究持續(xù)時間，在三甲醫(yī)院開展研究，選擇居住地離醫(yī)院近的病人試驗期間：做好醫(yī)患溝通工作. page 48第二節(jié) 臨床試驗七、偏倚及其控制 cont.4. 干擾和沾染干擾指試驗組或?qū)φ战M額外地接受了類似試驗藥物的某種制劑，從而人為地夸大了療效沾染指對照組患者額外地接受了試驗組的藥物，人為地夸大了對照組的療效控制方法盲法嚴格按治療方案進行.Page 49第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗Section 3 Field trial & community trial. page 50第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗一、概念現(xiàn)場試驗在某一特定的環(huán)境下，以自然人群