制藥設(shè)備與工藝復(fù)習(xí)第3節(jié)GMP與藥廠總體規(guī)劃

1、制藥設(shè)備與工藝復(fù)習(xí)第3節(jié)GMP與藥廠總體規(guī)劃 第三節(jié) GMP與藥廠總體規(guī)劃 一、廠址選擇 1、應(yīng)在大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環(huán)境好的 區(qū)域。（表26與表2-7） 2、應(yīng)遠(yuǎn)離碼頭、鐵路、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、倉(cāng)貯、堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠(yuǎn)離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時(shí)，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向的下風(fēng) 側(cè)，（市郊） 3、交通便利，通訊方便：因?yàn)樗帍S運(yùn)輸較頻繁，要在市場(chǎng)中 尋求生存發(fā)展。 4、確保水、電、汽的供給：充足良好的水源、二路進(jìn)電、確保 電源 5、應(yīng)有長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的余地，要節(jié)約用地，珍惜土地 6、選廠址時(shí)應(yīng)考

2、慮防洪。必須高于當(dāng)?shù)刈罡吆樗?.5米以上。 二、總體規(guī)劃： 1、廠區(qū)劃分和組成 廠區(qū)可按不同方式劃分。如按功能可劃分為生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)、動(dòng)力區(qū)、倉(cāng)庫(kù)區(qū)、廠前區(qū)等?？偟恼f來一般藥廠由以下幾個(gè)部分組成： （1）主要生產(chǎn)車間（原料、制劑等） （2）輔助生產(chǎn)車間（機(jī)修、儀表等） （3）倉(cāng)庫(kù)（原料、成品庫(kù)） （4）動(dòng)力（鍋爐房、空壓站、變電所、配電間、冷凍站） （5）公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等） （6）環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化等） （7）全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施（廠部辦公樓， 中央化驗(yàn)室，研究所、計(jì)量站、食堂、醫(yī)務(wù)所等） （8）運(yùn)輸?shù)缆罚ㄜ噹?kù)、道路等） 上海東方制藥廠總圖2、總體布置 規(guī)范

3、第八條指出生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理、不得相互妨礙。根據(jù)這個(gè)規(guī)定，結(jié)合廠區(qū)的地形，地質(zhì)、氣象、衛(wèi)生、安全防火、施工等要求，在進(jìn)行制劑廠區(qū)總平面布置時(shí)應(yīng)考慮以下原則和要求。 （1）廠區(qū)規(guī)劃要符合本地總體規(guī)劃要求。 （2）廠區(qū)進(jìn)出口及主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分開的原則。 潔凈廠房周圍，道路面層應(yīng)選用整體性好，發(fā)塵少的材料。 （3）廠區(qū)按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局。 （4）行政、生活區(qū)應(yīng)位于廠前區(qū)，并處于夏季最小頻率風(fēng)向 的下風(fēng)側(cè)。上海漢殷制藥廠總圖 （5）廠區(qū)中心布置主要生產(chǎn)區(qū)，而將輔助車間布置在它的附近。生產(chǎn)性質(zhì)相類似或工藝流程相聯(lián)系的車間要靠近或集 中布置 。 （6）潔凈廠

4、房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人物流交叉又少的地方。并位于最大頻率風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，與市政主干道不宜少于50m。原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置于制劑生產(chǎn)區(qū)的下風(fēng)側(cè)，青霉素類生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)考慮防止與其它產(chǎn)品的交叉污染。 （7）運(yùn)輸量大的車間、倉(cāng)庫(kù)、堆場(chǎng)等布置在貨運(yùn)出入口及主干道附近，避免人、貨流交叉污染。 （8）動(dòng)力設(shè)施應(yīng)接近負(fù)荷量大的車間，三廢處理、鍋爐房等嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠區(qū)的最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。變電所的位置考慮電力線引入廠區(qū)的便利。 （9）危險(xiǎn)品庫(kù)應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施。麻醉藥品和劇毒藥品應(yīng)設(shè)專用倉(cāng)庫(kù)，并有防盜措施。 （10）動(dòng)物房應(yīng)設(shè)于僻靜處，并有專用的排污與空調(diào)設(shè)施。 （11）

5、潔凈廠房周圍應(yīng)綠化，盡量減少?gòu)S區(qū)的露土面積，一般 制劑廠的綠化面積在30%以上，鋪植草坪，不宜種花。表2-8 （12）廠區(qū)應(yīng)設(shè)消防通道，醫(yī)藥潔凈廠房宜設(shè)置環(huán)形消防車道。如有困難可沿廠房的兩個(gè)長(zhǎng)邊設(shè)置消防車道。 圖形講解： 廠前區(qū) 無菌生 非無菌 原料車間 鍋爐房 污水站 產(chǎn)車間 生產(chǎn)車間 上風(fēng)側(cè)下風(fēng)側(cè)海正藥業(yè)匯仁集團(tuán)蕪湖鳳凰松藥業(yè)合肥利民藥業(yè)3、總圖管線綜合布置 管線敷設(shè)方式 a.直埋地下敷設(shè)：適宜于有壓力或自流管，特別對(duì)有防凍要 求的管線多采用此方式。 優(yōu)點(diǎn)：施工簡(jiǎn)單 缺點(diǎn)：檢修不便，占地較多 埋設(shè)順序一般從建筑物基礎(chǔ)外緣向道路由淺至深埋設(shè)，如電 訊、電纜、電力電纜、熱力管道，壓縮空氣管道、

6、煤氣管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。 埋設(shè)深度與防凍、防壓有關(guān)。水平間距根據(jù)施工、檢修及管線間的影響、腐蝕、安 全等決定 b.地溝敷設(shè) ：優(yōu)點(diǎn)：地溝敷設(shè)管路隱蔽，不占用空間，不影響廠區(qū)美觀；與直埋敷設(shè)相比，管線的安裝、檢修較為方便；缺點(diǎn)：修建費(fèi)用高、管路安裝、檢修不如架空敷設(shè)方便；一般不適用于輸送有腐蝕性及有爆炸性危險(xiǎn)介質(zhì)的管路； 有些管線不能同溝敷設(shè)見表2-9所示；不適宜于地下水位高的地區(qū)。 地溝的型式一般分為以下三種： 通行地溝 即人可站立在其中進(jìn)行管路安裝、檢修的地溝，適用于管道數(shù)量多、地下水位不高、管路和閥門需常檢修的情況。 最小不應(yīng)低于1.8米。溝內(nèi)通道寬度不小于0.6米。蓋板

7、一般不需經(jīng)常開啟，每隔一定的間距必須設(shè)置人孔、管道膨脹節(jié)。疏水點(diǎn)、排水點(diǎn)以及地溝排水點(diǎn)附近也需設(shè)置人孔， 不通行地溝 即人不能站在其中進(jìn)行管路安裝、檢修的地溝，這種地溝適用于管道數(shù)量較少、管路不常檢修的情況。 一般地溝內(nèi)的凈高0.71.2m，絕大部分蓋板必須是可開啟式的。 半通行地溝 介于可通行和不通行之間的地溝，這種地溝適用于管道數(shù)量較多、地下水位較淺、管路需常檢修、位于不經(jīng)常通行的地點(diǎn)。 半通行地溝的凈高一般小于1.6米。4、管線綜合布置原則（1）管線布置應(yīng)使管線之間及與建筑物之間在總圖布置上 相協(xié)調(diào)（2）管線布置應(yīng)短捷、順直、適當(dāng)集中，并與建筑物、道 路的輔線相平行。（3）干管宜布置在主

8、要用戶及支管較多的一邊（4）盡量減少管線間及與道路的交叉。當(dāng)必須交叉時(shí)，宜 成直角交叉。（5）管線應(yīng)避開露天堆場(chǎng)及建、構(gòu)筑物擴(kuò)建用地。（6）架空管道跨越道路時(shí)離地面應(yīng)有足夠的垂直凈距。 （4.5m）（7）地下管道不宜重疊埋設(shè)。 (8) 應(yīng)盡可能將幾種管線同溝或同架敷設(shè)，注意管線間相 互影響，如煤氣管與電力電纜。 二、設(shè)備的安裝應(yīng)遵循的原則 1、聯(lián)動(dòng)線和雙扉式滅菌器等較新式設(shè)備的安裝可能要穿越兩個(gè)潔凈級(jí)別不同的區(qū)域時(shí)，應(yīng)在安裝固定的同時(shí)，采用適當(dāng)?shù)拿芊夥绞?。保證潔凈級(jí)別高的區(qū)域不受影響 C級(jí)潔凈區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)雙扉式滅菌器2、不同潔凈等級(jí)房間之間，如采用傳送帶傳遞物料時(shí)，為防 止交叉污染，傳送帶不宜

9、穿越隔墻，而應(yīng)在隔墻兩邊分段 傳送。對(duì)送至無菌區(qū)的傳動(dòng)裝置則必須分段傳遞 。3、對(duì)傳動(dòng)機(jī)械的安裝應(yīng)增加防震、消音裝置，改善 操作環(huán)境，動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，潔凈室內(nèi)噪聲不得超過 70dB。 4、生產(chǎn)、加工、包裝青霉素等強(qiáng)致敏性藥物、某些 甾體藥物、高活性、有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備必須 分開專用。5、設(shè)備安裝、保養(yǎng)的操作，不得影響生產(chǎn)及質(zhì)量 （距離、位置），設(shè)備控制工作臺(tái)的設(shè)計(jì)應(yīng)符合 人體工程學(xué)原理。 四、設(shè)備的清洗 設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則：1、明確的洗滌方法、洗滌周期和清洗驗(yàn)證方法。2、清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)記錄并保存。3、無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅菌，并標(biāo)明滅菌日期，必要

10、時(shí)要進(jìn)行微生物學(xué)驗(yàn)證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用。4、某些可移動(dòng)的設(shè)備可移到清洗區(qū)進(jìn)行清洗、滅菌。5、同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時(shí)，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工同一非滅菌產(chǎn)品時(shí)，至少每周或每生產(chǎn)三批后要按清洗規(guī)程全面清洗一次。 第六節(jié) GMP與制劑潔凈廠房的設(shè)計(jì) 一、對(duì)廠房布局的要求 1、廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及GMP所要求的空氣潔凈級(jí)別合 理布局，做到人、物流分開，流程順暢、短捷、不交叉； 2、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的面積和空間，用以安置設(shè)備、物料等， 便于操作，（如原輔料暫存，中間物中轉(zhuǎn)，中間體化驗(yàn)室， 潔具室，工具清洗間，工器具存放間，不合格器存放間等） 空間高度一般以人的適宜為準(zhǔn)，2.7米

11、左右； 3、在滿足工藝條件的前提下，有潔凈級(jí)別要求的房間按下列要求布置： （1）潔凈級(jí)別高的潔凈室（區(qū)）宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房；（2）不同潔凈度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈度等級(jí)的高低由里及外布置；（3）空氣潔凈度等級(jí)相同的潔凈室（區(qū)）宜相對(duì)集中；（4）、不同潔凈級(jí)別的潔凈室之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施，如設(shè)置更衣 間、緩沖間，傳遞窗等。 C級(jí) 潔凈室D級(jí)潔凈 室一般生 產(chǎn)區(qū)更衣緩沖更衣人流物流4、更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對(duì)潔凈區(qū)產(chǎn)生不良影響；5、廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施； 6、潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，

12、并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔；7、潔凈室（區(qū)）內(nèi)的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染。8、輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設(shè)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，需要設(shè)置時(shí)，電梯前應(yīng)設(shè)氣閘室或其他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)的措施；9、廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施；10、動(dòng)物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開。 四、對(duì)廠房設(shè)施的要求 1、建筑裝修 a、潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密，無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒；b、 墻壁與地面、墻壁與吊頂?shù)慕唤缣幰顺苫⌒位虿扇∑渌胧?，以減少灰塵積聚和便于清潔。 c、一般生產(chǎn)區(qū)為水磨石地面，潔凈區(qū)多采用環(huán)氧自流坪地面。 d

13、、廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施，應(yīng)有防塵、捕塵的設(shè)施。 e、潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位。 第六節(jié) GMP與制劑潔凈廠房的設(shè)計(jì) 一、對(duì)廠房布局的要求 1、廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及GMP所要求的空氣潔凈級(jí)別合 理布局，做到人、物流分開，流程順暢、短捷、不交叉； 2、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的面積和空間，用以安置設(shè)備、物料等， 便于操作，（如原輔料暫存，中間物中轉(zhuǎn)，中間體化驗(yàn)室， 潔具室，工具清洗間，工器具存放間，不合格器存放間等） 空間高度一般以人的適宜為準(zhǔn)，2.7米左右； 3、在滿足工藝條件的前提下，有潔凈級(jí)別要求的房間按下列要求布置：

14、 （1）潔凈級(jí)別高的潔凈室（區(qū)）宜布置在人員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空調(diào)機(jī)房；（2）不同潔凈度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈度等級(jí)的高低由里及外布置；（3）空氣潔凈度等級(jí)相同的潔凈室（區(qū)）宜相對(duì)集中；（4）、不同潔凈級(jí)別的潔凈室之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施，如設(shè)置更衣 間、緩沖間，傳遞窗等。 C級(jí) 潔凈室D級(jí)潔凈 室一般生 產(chǎn)區(qū)更衣緩沖更衣人流物流4、更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對(duì)潔凈區(qū)產(chǎn)生不良影響；5、廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施； 6、潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵

15、積聚和便于清潔；7、潔凈室（區(qū)）內(nèi)的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染。8、輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設(shè)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，需要設(shè)置時(shí)，電梯前應(yīng)設(shè)氣閘室或其他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)的措施；9、廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施；10、動(dòng)物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開。 四、對(duì)廠房設(shè)施的要求 1、建筑裝修 a、潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密，無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒；b、 墻壁與地面、墻壁與吊頂?shù)慕唤缣幰顺苫⌒位虿扇∑渌胧詼p少灰塵積聚和便于清潔。 c、一般生產(chǎn)區(qū)為水磨石地面，潔凈區(qū)多采用環(huán)氧自流坪地面。 d、廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施，應(yīng)有防塵、捕塵的設(shè)施。 e、潔凈

16、室（區(qū)）內(nèi)各種管道、燈具、風(fēng)口以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位。 圖3-1 片劑生產(chǎn)工藝流程圖（一）粉碎 1、粉碎的目的是為了：增加藥物的表面積，促進(jìn)藥物的溶解與吸收，提高藥物的生物利用度；便于適應(yīng)多種給藥途徑的應(yīng)用；加速藥材中有效成分的浸出；有利于制備多種劑型，如混懸液、片劑、膠囊劑等。2、粉碎度 粉碎度是固體藥物粉碎后的細(xì)度。常以未經(jīng)粉碎藥物的平均直徑(d)，與已粉碎藥物的平均直徑(d1)的比值(n)來表示。 （二）配料、混合 固體粉粒的混合般有以下三種形式：(1)對(duì)流混合 由于容器自身或漿葉的旋轉(zhuǎn)使干粉?；瑒?dòng) 而達(dá)到混合均勻的一種形式。(2)擴(kuò)散混合 由兩種粉?；?/p>

17、相擴(kuò)散交換位置而達(dá)到混合 的一種形式。(3)剪切混合 由于固體粉粒各層之間的速度差而發(fā)生在 各層之間的互相滲透而達(dá)到的一種混合形式。 （三）制粒 需要制粒的原因：消除粉末之間的空氣；增加壓片原料的流動(dòng)性；消除處方中比重差異大的原輔料分層現(xiàn)象；降低在壓片過程中的細(xì)粉飛揚(yáng)。制粒的方式有以下幾種：（四）干燥 （五）壓片 片劑壓制中基本機(jī)械單元是兩個(gè)鋼沖和一個(gè)鋼沖模，有多種大小和形狀的沖頭和沖?？晒┦褂?，見圖33和34。 圖33 凹沖圖34 特殊形狀沖（六）包衣 包衣的目的：對(duì)濕、光和空氣不穩(wěn)定的藥物可增加其穩(wěn)定性；掩蓋藥物的不良臭和味，減少藥物對(duì)消化道的刺激和不適感；有些藥物遇胃酸、酶敏感，不能安全

18、到達(dá)小腸，則需包腸溶衣；控制藥物釋放速度；可防止復(fù)方成分發(fā)生配伍變化；改善片劑外觀，易于區(qū)分，患者樂于服用。 片劑的生產(chǎn)方法 粉末壓片法 顆粒壓片法 制粒干法制粒濕法制粒 流動(dòng)床制粒（一步制粒 ）包衣 糖衣 薄膜包衣 腸溶衣 包裝 瓶裝（主要是塑料瓶）雙鋁 鋁塑 工藝總結(jié)：3.1.2 硬膠囊生產(chǎn)工藝技術(shù) 原輔料 混合烘干灌裝內(nèi)包 拋光外包 成品待檢 30萬級(jí)潔凈區(qū) 制粒外清粉碎篩粉一步制?？偦煺Ｖ修D(zhuǎn)貯料稱配中轉(zhuǎn)制漿內(nèi)包材存放空心膠囊外清3.2.1 片劑生產(chǎn)工藝設(shè)備 片劑生產(chǎn)工藝各工序設(shè)備 粉碎機(jī)制粒機(jī)烘干機(jī)壓片機(jī)高效包衣機(jī)鋁塑包裝機(jī)制粒工序壓片工序包衣工序內(nèi)包工序塑瓶包裝機(jī)篩粉機(jī)稱配工序混合

19、機(jī)整粒機(jī)總混機(jī)糖衣鍋（4）膠囊充填的工藝過程 1）空心膠囊的自由落料 2）空心膠囊的定向排列 3）膠囊帽和體的分離 4）膠囊帽體的水平分離 5）膠囊體中充填藥料 6）未分離的膠囊刪除 7）膠囊帽體重新套合 及封閉 8）充填后膠囊成品被 排出機(jī)外 二、片劑車間工藝設(shè)計(jì) 1、片劑工藝流程及區(qū)域劃分。 原輔料 混合烘干壓片內(nèi)包 包衣 外包 成品待檢 D級(jí)潔凈區(qū) 制粒外清粉碎篩粉一步制粒總混整粒晾片貯料稱配中轉(zhuǎn)制漿內(nèi)包材存放模具存放外清三、膠囊車間工藝設(shè)計(jì) 1、工藝流程及區(qū)域劃分 原輔料 混合烘干灌裝內(nèi)包 拋光外包 成品待檢 D級(jí)潔凈區(qū) 制粒外清粉碎篩粉一步制?？偦煺Ｖ修D(zhuǎn)貯料稱配中轉(zhuǎn)制漿內(nèi)包材存放空

20、心膠囊外清四 、固體制劑綜合車間設(shè)計(jì) （1）固體制劑綜合車間 在同一潔凈區(qū)內(nèi)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑三條生產(chǎn)線，在平面布置時(shí)盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置，如造粒工段、膠囊工段、片劑工段、內(nèi)包裝等。 優(yōu)點(diǎn)：提高設(shè)備的使用率，減少潔凈區(qū)面積，節(jié)約建設(shè)資金。（2）中間站的布置 布置方式有二種：第一種為分散式，優(yōu)點(diǎn)為各個(gè)獨(dú)立的中間站如顆粒中間站、素片中轉(zhuǎn)間等鄰近操作室，二者聯(lián)系較為方便，不易引起混藥；缺點(diǎn)是不便管理。第二種為集中式，設(shè)一個(gè)中間站，專人負(fù)責(zé)，劃區(qū)管理，負(fù)責(zé)對(duì)各工序半成品入站、驗(yàn)收、移交，并按品種、規(guī)格、批號(hào)加蓋區(qū)別存放，明顯標(biāo)志。優(yōu)點(diǎn)是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺點(diǎn)是對(duì)管理者的要

21、求較高。集中式中間站如圖3-93所示。第四章 注射劑 4-1 水針劑 4.1.1水針劑 生產(chǎn)工藝流程及區(qū)域劃分 水針劑是指水溶性注射劑。它是四類針劑(即溶液型針劑、注射用滅菌粉末、混懸劑及乳劑）中應(yīng)用最為廣泛，也最具代表性的一種注射劑。水針劑生產(chǎn)是用注射用水作為溶媒溶解藥物灌封在安瓿瓶?jī)?nèi)的生產(chǎn)過程，故又稱小針。水針劑的生產(chǎn)過程有滅菌工藝及無菌工藝兩種。目前我國(guó)的水針劑生產(chǎn)大多采用滅菌生產(chǎn)工藝，其特點(diǎn)是將已灌封的半成品經(jīng)過高壓蒸汽或水浴式滅菌從而達(dá)到成品無菌的要求。飲 用 水安 瓿原 料配 制 粗 濾 精 濾 灌 裝封 口切 割 粗 洗 精 洗 干燥滅菌 冷 卻 滅菌檢漏離子交換純 水蒸 餾注射

22、用水過 濾過濾燈 檢 印字貼簽 包 裝 入 庫(kù) 100 000級(jí)10 000級(jí)圖4-3 最終滅菌小容量注射劑單機(jī)灌裝工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖圖4-4 最終滅菌小容量注射劑洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)組工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖100，000級(jí)區(qū)10，000級(jí)區(qū)原料反滲透離子交換包裝飲用水蒸餾純化水滅菌檢漏燈檢印字入庫(kù)紙盒 紙箱安瓿理瓶粗濾精濾配制洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)組過濾注射用水4.1.2 水針劑生產(chǎn)設(shè)備 按照水針劑生產(chǎn)工藝的需要，其生產(chǎn)設(shè)備包括以下幾個(gè)部分：1、配液過濾設(shè)備2、安瓿滅菌干燥設(shè)備3、安瓿洗滌設(shè)備4、灌封設(shè)備5、滅菌檢漏設(shè)備6、燈檢設(shè)備7、安瓿印字包裝設(shè)備安瓿洗、烘、灌封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線

23、（三）安瓿干燥滅菌設(shè)備 安瓿經(jīng)淋洗只能去除稍大的菌體、塵埃及雜質(zhì)粒子，還需通過干燥滅菌去除生物粒子的活性，達(dá)到殺滅細(xì)菌和熱原的目的，也可使安瓿進(jìn)行干燥 。常用的有遠(yuǎn)紅外遠(yuǎn)紅外隧道式烘箱和電熱隧道滅菌烘箱 所用能源有蒸汽、煤氣及電熱等。 （四）安瓿灌封設(shè)備 將過濾潔凈的藥液，定量地灌注到經(jīng)過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內(nèi)，并加以封口的過程稱為灌封 對(duì)于易氧化的藥品，在灌裝藥液時(shí)，充填惰性氣體以取代安瓿內(nèi)藥液上部的空氣。目前國(guó)內(nèi)藥廠所采用的安瓿灌封設(shè)備主要是拉絲灌封機(jī)，共有三種：12ml安瓿灌封機(jī)、510ml安瓿灌封機(jī)和20ml安瓿灌封機(jī)?，F(xiàn)以應(yīng)用最多的LAG-2型安瓿拉絲灌封機(jī)為例對(duì)其結(jié)構(gòu)及作用原

24、理作一介紹分析。主要執(zhí)行機(jī)構(gòu)：送瓶機(jī)構(gòu)、灌裝機(jī)構(gòu)及封口機(jī)構(gòu)。 3、拉絲封口機(jī)構(gòu) 安瓿拉絲封口機(jī)構(gòu)由壓瓶、加熱和拉絲三個(gè)機(jī)構(gòu)組成 拉絲機(jī)構(gòu)的動(dòng)作包括拉絲鉗的上下移動(dòng)及鉗口的啟閉按其傳動(dòng)形式分為氣動(dòng)拉絲和機(jī)械拉絲前者借助氣閥凸輪控制壓縮空氣進(jìn)入拉絲鉗管路而使鉗口啟閉；后者是通過連桿一凸輪機(jī)構(gòu)帶動(dòng)鋼絲繩從而控制鉗口的啟閉。氣動(dòng)拉絲機(jī)構(gòu)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、造價(jià)低、維修方便；但噪聲大并有排氣污染等缺點(diǎn)；機(jī)械拉絲機(jī)構(gòu)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，制造精度要求高；但它無污染、噪聲低，適用于無氣源的場(chǎng)所?，F(xiàn)以LAG12安瓿拉絲灌封機(jī)氣動(dòng)拉絲封口機(jī)構(gòu)為例 封口過程： 安瓿到達(dá)封口工位，被壓瓶滾輪壓住不能移動(dòng)，但安瓿繞自身軸線轉(zhuǎn)動(dòng)； 高溫火

25、焰加熱使安瓿瓶頸處于熔融狀態(tài)，同時(shí)氣動(dòng)拉絲鉗沿鉗座導(dǎo)軌下移鉗住安瓿頭，然后上移拉成絲頭； 當(dāng)拉絲鉗上升到一定位置時(shí)，鉗口再次啟閉二次，拉斷絲頭。注意：拉絲鉗的啟閉由偏心凸輪及氣動(dòng)閥機(jī)構(gòu)控制；加熱火焰由煤氣、氧氣及壓縮空氣的混合氣體燃燒而得，火焰溫度約14000C左右。 五、安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組 聯(lián)動(dòng)機(jī)組由安瓿超聲波清洗機(jī)、烘干滅菌機(jī)和安瓿灌封機(jī)等3臺(tái)單機(jī)組成，集安瓿以洗滌、烘干滅菌、灌封于一體，設(shè)備緊湊、生產(chǎn)能力高、符合GMP要求、產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)。 聯(lián)動(dòng)機(jī)組工藝流程為：安瓿上料噴淋水超聲波洗滌第一次沖循環(huán)水第二次沖循環(huán)水壓縮空氣吹干沖注射用水三次吹壓縮空氣預(yù)熱高溫滅菌冷卻螺桿分離進(jìn)瓶前充氣灌

26、藥后充氣預(yù)熱拉絲封口計(jì)數(shù)出成品。 4.1.3水針劑生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)1最終滅菌小容量注射劑（水針）車間設(shè)計(jì)一般性要點(diǎn)：（1）按工藝設(shè)備的不同型式可分為單機(jī)生產(chǎn)工藝和聯(lián)動(dòng)機(jī)組生產(chǎn)工藝兩種 ；（2）按照GMP規(guī)范的規(guī)定生產(chǎn)環(huán)境區(qū)域劃分；（3）具體進(jìn)出水針車間的人流、物流路線如圖4-62所示： 4 - 2 輸液劑 4.2.1 輸液劑工藝流程及區(qū)域劃分 最終滅菌大容量注射劑簡(jiǎn)稱大輸液或輸液，是指50ml以上的最終滅菌注射劑。輸液容器有瓶型與袋型兩種，其材質(zhì)有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或復(fù)合膜等。其生產(chǎn)過程包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、滅菌、燈檢、包裝等步驟,其生產(chǎn)控制及工藝

27、技術(shù)要點(diǎn)如下。 2、配液系統(tǒng)我國(guó)目前普遍采取的是濃配+稀配的方式 濃配的目的是加活性炭脫色、除熱原； 稀配主要是控制藥物含量、除微粒； 配料罐和管道一般為優(yōu)質(zhì)低碳的不銹鋼；國(guó)外有集濃、稀配在一起的配料設(shè)備； 具體流程如下：配液流程圖:微孔濾膜砂濾器輸送泵濃配罐稀配罐注射用水精濾器輸送泵灌裝機(jī)圖4-5 最終滅菌大容量注射劑（復(fù)合膜）工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖注射用水過濾燈檢包裝入庫(kù) 紙箱100，000級(jí)10，000級(jí)* 局部100級(jí)稱量濃配原輔料過濾稀配過濾量印刷制袋復(fù)合膜熱合口管灌裝*封口*滅菌組合蓋口管100，000級(jí)10，000級(jí)* 局部100級(jí)注射用水飲用水反滲透離子交換蒸餾純化水過濾

28、過濾包裝滅菌燈檢入庫(kù) 紙箱稱量濃配原輔料灌裝*放膜*上塞翻塞*過濾稀配粗濾精濾加蓋壓蓋鋁蓋貼簽標(biāo)簽隔離膜清洗乙醇浸泡粗洗精洗精洗精洗膠塞酸堿處理輸液瓶外洗清洗劑處理粗洗清洗清洗煮沸清洗圖4-6圖4-7 最終滅菌大容量注射劑（塑料容器）工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖100，000級(jí)10，000級(jí)* 局部100級(jí)燈檢包裝入庫(kù) 紙箱復(fù)合膜灌裝*熔封滅菌機(jī)械加工機(jī)械加工瓶塞清洗處理清洗干燥注射用水過濾稱量濃配原輔料過濾稀配過濾量(4)配液流程圖:微孔濾膜砂濾器輸送泵濃配罐稀配罐注射用水精濾器輸送泵灌裝機(jī)4-3 無菌分裝粉針劑 4-3-1 工藝流程及區(qū)域劃分粉針劑屬于無菌分裝注射劑，所需無菌分裝的藥品多數(shù)

29、不耐熱，不能采用灌裝后滅菌，故生產(chǎn)過程必須是無菌操作。粉針劑的生產(chǎn)工序包括：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝軋蓋、包裝。無菌分裝注射劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分見圖1312。凍干原料分裝原料玻 璃 瓶 膠 塞擦洗消毒擦洗消毒 洗 瓶酸堿處理 配 料無菌過濾 檢 查干燥滅菌飲用水洗 凍 干 灌 裝 冷 卻 純 水 洗 加 塞 分 裝 硅 化注射用水干燥滅菌 軋 蓋 目 檢 軋 蓋 滅 菌局部100級(jí)裝 箱 入 庫(kù)裝盒貼簽 封 蠟工藝過程簡(jiǎn)述：1）瓶塞的處理 ： 玻璃瓶經(jīng)過清洗或超聲波清洗、純水沖洗，最后一次用孔徑022m微孔濾膜濾過的注射用水沖洗。在4h內(nèi)滅菌和干燥，使玻璃

30、瓶達(dá)到潔凈、無菌、干燥、無熱原。 常見的干熱滅菌條件是電烘箱于180加熱1.5h；隧道式干熱滅菌器于320加熱5min以上。 膠塞用稀鹽酸煮洗、飲用水及純化水沖洗，最后用注射用水漂洗。洗凈的膠塞進(jìn)行硅化，硅油應(yīng)經(jīng)180加熱1.5h去除熱原，處理后的膠塞在8h內(nèi)滅菌。膠塞可采用純蒸汽滅菌，在121滅菌40min，并在120烘干。 滅菌后的瓶子和膠塞應(yīng)在100級(jí)層流下存放或存放在專用容器中。2）粉劑的充填及蓋膠塞：采用容積定量或螺桿計(jì)量，通過裝粉機(jī)構(gòu)定量地將粉劑分裝在玻璃瓶?jī)?nèi)，并在同一潔凈等級(jí)環(huán)境下將經(jīng)過清洗、滅菌、干燥的潔凈膠塞蓋在瓶口上。此過程是在專用的分裝機(jī)上完成。3）軋封鋁蓋 ：在玻璃瓶裝

31、粉蓋膠塞后，將鋁蓋嚴(yán)密地包封在瓶口上，保證瓶?jī)?nèi)的密封，防止藥品受潮、變質(zhì)。4）半成品檢查 ：其方式是目測(cè)，主要檢查玻璃瓶有無破損、裂紋，膠塞是否蓋好，鋁蓋是否包封完好，瓶?jī)?nèi)藥粉劑量是否準(zhǔn)確，瓶?jī)?nèi)有無異物等。5）封蠟：正常粉針劑生產(chǎn)沒有這個(gè)工序，天然橡膠塞密封性較差，加上受其他包裝材料如玻璃瓶質(zhì)量的影響，在軋封鋁蓋目檢后增加一道在鋁蓋包邊處進(jìn)行封蠟這一工序。4.3.2 無菌分裝粉針劑生產(chǎn)工藝設(shè)備 圖4-52 粉針劑生產(chǎn)設(shè)備聯(lián)動(dòng)線工藝流程4-3-3 無菌分裝粉針劑車間工藝設(shè)計(jì) 1粉針劑車間設(shè)計(jì)一般性要點(diǎn) (1)粉針劑的生產(chǎn)工序、潔凈區(qū)域劃分。 (2)進(jìn)出粉針劑車間人、物流如圖4-69所示。 凍干制

32、劑 1、定義：用冷凍干燥法制得的注射用無菌粉末稱為凍干制劑。凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液制品等）均需制成凍干制劑。 注射劑可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑不可滅菌的注射劑：無菌分裝粉針、凍干制劑 一、概 述凍干原料玻 璃 瓶 膠 塞擦洗消毒 洗 瓶酸堿處理 配 料無菌過濾干燥滅菌飲用水洗凍干壓塞灌裝加塞 冷 卻 純 水 洗注射用水干燥滅菌 目 檢 軋 蓋 滅 菌局部100級(jí)貼簽包裝 鋁 蓋100000級(jí)10000級(jí) 冷 卻無菌過濾灌裝加塞凍干壓塞三、凍干工藝 1、凍干流程冷凍干燥是將溶液在低溫下預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。藥物溶

33、液低溫凍結(jié)升華干燥真空系統(tǒng)冷凍機(jī)組其流程如下：1、純化水工藝流程一般有4種（1）原水 - 預(yù)處理- 陽離子交換- 陰離子交換-混床-純化水（2）原水-預(yù)處理-電滲析-陽柱-陰柱-混床-純化水（3）原水-預(yù)處理-弱酸床-反滲透- 陽柱-陰柱-混床-純化水（4）原水-預(yù)處理-弱酸床-反滲透-脫氣- 混床- 純化水3、注射用水制備注射用水可用蒸餾水機(jī)或反滲透法制備，其流程如下：（1）純化水蒸餾水機(jī)微孔濾膜注射用水貯存 （2）自來水預(yù)處理弱酸床反滲透脫氣混床紫外線殺菌超濾微孔濾膜注射用水。流程（1）是純化水經(jīng)蒸餾所得的注射用水，各國(guó)藥典均收載。注射用水的儲(chǔ)存可采用800C以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4

34、0C以下存放。保溫循環(huán)時(shí)，用泵將注射用水送經(jīng)各用水點(diǎn)，剩余的回至貯罐。若有些品種不能用高溫水，在用水點(diǎn)可冷卻降溫。 流程（2）是用反滲透加離子交換法制成高純水，再經(jīng)紫外線殺菌和用超濾去除熱原，經(jīng)微孔濾膜濾除微粒得注射用水。此操作費(fèi)用較低，但受膜技術(shù)水平的影響。我國(guó)尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動(dòng)物注射劑。美國(guó)藥典已收載反滲透制備注射用水方法。2）注射用水水貯罐的要求采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。罐外有夾層，外罩保溫層，有水位自控系統(tǒng)。呼吸器裝有0.45m疏水性無菌過濾器。3）管路清洗、鈍化和滅菌： 管路清洗時(shí)，首先用去離子水循環(huán)預(yù)清洗，然后用堿液循環(huán)清洗，最后用去離子水直接排放

35、清洗 。系統(tǒng)鈍化時(shí)，用酸液循環(huán)一定時(shí)間對(duì)內(nèi)壁進(jìn)行鈍化，最后用高壓蒸汽沖洗干凈。管路滅菌時(shí)，將純蒸汽通入整個(gè)不銹鋼管路系統(tǒng)，每個(gè)使用點(diǎn)至少?zèng)_洗15min。每周滅菌1次。4）系統(tǒng)運(yùn)行： 開動(dòng)整個(gè)系統(tǒng)，檢查設(shè)備操作情況和性能，測(cè)試水質(zhì)，連續(xù)測(cè)試三星期 。5）注射用水日常監(jiān)測(cè)： 送回水總管和各使用點(diǎn)每日檢測(cè)1次。監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)如化學(xué)指標(biāo)、微生物指標(biāo)和細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)按有關(guān)藥典規(guī)定，每周至少全面檢查一次。 7.1 中藥前處理工藝技術(shù)及生產(chǎn)設(shè)備 7.1.1中藥前處理工藝中藥材-挑選-洗藥-切制-炮炙、烘干-粉碎-篩分-包裝。將原藥材進(jìn)行凈選、切制、炮制等制作而制成一定規(guī)格的炮制品，即飲片。有生品和各種制品之分。將凈選后的中藥進(jìn)行軟化，再切成片、段、塊等的切制品，一般通稱為生片。將凈藥材或生片經(jīng)炒制、燙制、煨制、煅制等或加入液態(tài)輔料（如黃酒、米醋、姜汁、蜂蜜等）使?jié)B入組織內(nèi)