藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)作用和效應(yīng)

1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)作用和效應(yīng)【目的要求】掌握藥物的基本作用，藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系，作用于受體的藥物分類；熟悉藥物的作用機(jī)制，受體的概念和特性，受體的調(diào)節(jié)； 了解受體研究的由來(lái)，受體學(xué)說(shuō)，受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，受體類型和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本內(nèi)容一、藥物的基本作用二、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系三、藥物與受體 一、藥物作用與藥理效應(yīng) 二、藥物作用的方式 三、藥物作用的兩重性藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drug action）： 是藥物與機(jī)體大分子間的初始作用，是動(dòng)因。藥理效應(yīng)（pharmacological effect）： 是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。如AD藥理效應(yīng)的基本類

2、型：興奮（增加）、抑制（減少）藥物作用的選擇性藥理效應(yīng)的基本類型：興奮(excitation)： 使機(jī)體器官原有功能提高/亢進(jìn)(augmentation)抑制(inhibition)： 機(jī)體器官原有功能的減弱、麻痹(paralysis)。特點(diǎn)：可同時(shí)存在； 可轉(zhuǎn)化，過(guò)度興奮衰竭(failure)。藥物作用的方式1、直接作用 和 間接作用直接作用：是藥物對(duì)其所接觸的器官、細(xì)胞 直接產(chǎn)生的作用。間接作用：是通過(guò)機(jī)體反射機(jī)制或生理調(diào)節(jié) 間接產(chǎn)生的藥物作用。如硝苯地 平引起反射性HR。局部作用 和 吸收作用局部作用：藥物吸收入血之前在用藥局部產(chǎn)生的直接作用。抗酸藥、外用消炎藥吸收作用：藥物從給藥部位吸

3、收入血后，分布到機(jī)體組織器官所呈現(xiàn)的作用，又稱全身作用。藥物作用的選擇性(selectivity)概念：藥物只對(duì)某些器官組織有作用或作用較強(qiáng)，而對(duì)其他的器官組織作用較弱或無(wú)作用。機(jī)制：分布不勻;組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生化功能不同; 與組織親和力; 組織細(xì)胞反應(yīng)性。特點(diǎn)：相對(duì)的意義：藥物分類的基礎(chǔ)，選藥的依據(jù) 作為新藥研究的主要方向。二、藥物作用的兩重性治療作用與不良反應(yīng)（一）治療效果（therapeutic effect)指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理生化功能/病理過(guò)程，使機(jī)體恢復(fù)正常。對(duì)因治療(etiological treatment)：治本對(duì)癥治療(sympomatic treatment

4、): 治標(biāo)補(bǔ)充治療（supplementary therapy)：補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。(二)不良反應(yīng)(adverse reaction)概念：凡不符合用藥目的、給患者帶來(lái)不適/痛苦的反應(yīng)。與藥物劑量和作用相關(guān)的不良反應(yīng): 副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥反應(yīng)與機(jī)體反應(yīng)性有關(guān)的不良反應(yīng): 變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)，耐受性，依賴性三、不良反應(yīng) 1.副作用(side reaction)：藥物在治療量時(shí)和治療作用同時(shí)出現(xiàn)的、與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 機(jī)制：藥物選擇性低/作用廣泛。 特點(diǎn)：1）藥物本身固有； 2）一般輕微，多為功能性變化； 3）可預(yù)知、避免/減輕； 4）與治療作用相互轉(zhuǎn)化。

5、不良反應(yīng)2毒性反應(yīng)(toxic reaction)：用藥劑量過(guò)大或過(guò)久，藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)對(duì)機(jī)體的危害性反應(yīng)。特點(diǎn) 較嚴(yán)重，一般可預(yù)知、避免。類型 急性毒性：用藥量過(guò)大、過(guò)快所致，多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)。 慢性毒性：用藥過(guò)久致使藥物在體內(nèi)蓄積 而逐漸產(chǎn)生，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。 三致反應(yīng)（致突變、致癌、致畸）：是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性，屬慢性毒性。不良反應(yīng)3.后遺效應(yīng)(residual effect)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。4.停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)：指突然停藥后原有疾病加劇,又稱回躍反應(yīng)(rebound react

6、ion)5.繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction)：由藥物治療作用引起的不良后果。如久用廣譜抗生素引起的二重感染；久用皮質(zhì)激素引起的皮質(zhì)萎縮。 不良反應(yīng)6.變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)：機(jī)體接受藥物后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，又稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：與藥物作用、劑量無(wú)關(guān)；不易預(yù)知。 注意：?jiǎn)枴⒃?、?zhǔn)備、處理。7. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可與常人不同，但與藥物固有作用基本一致。基因缺陷或先天遺傳異常所致,如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血不良反應(yīng)8.耐受性（to

7、lerance）: 概念：連續(xù)用藥后人體對(duì)藥物反應(yīng)性，必須加大劑量方可達(dá)到原有的效應(yīng)。停藥后敏感性逐漸恢復(fù)。 類型：快速耐受性（tachyphylaxis） 交叉耐受性（cross tolerance) 耐藥性（抗藥性，drug resistance): 病原體/腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。不良反應(yīng)9.依賴性(dependence)：長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生生理性/心理性依賴和需求。包括:(1)生理依賴性(physiological dependence） 軀體依賴性(physical dependence） (2)心理依賴性(psychic dependence） 精神依賴性(psy

8、chological dependence）軀體依賴性(physical dependence）長(zhǎng)期用藥后 患者對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)和耐受，中斷用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的戒斷癥狀，即精神和軀體方面一系列特有的生理功能紊亂癥狀。具有耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。精神依賴性(psychological denpendence): 患者對(duì)藥物產(chǎn)生精神上的依賴，停藥會(huì)造成患者極大的精神負(fù)擔(dān)和主觀不適，渴望再次用藥，無(wú)客觀體征。無(wú)耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。第2節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 劑量（dose）：用藥的份量。量-效關(guān)系(dose-effect relationship) 在一定范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)與劑量成正比。量-效曲線（

9、dose-effect curve) 圖 藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)、劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)按性質(zhì)分類。 一、藥物劑量與效應(yīng)：DE無(wú)效量閾劑量極量最小中毒量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍一、量效關(guān)系100-50-E無(wú)效量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C一、量效關(guān)系變異性(variability)100-50-E無(wú)效量閾劑量中毒量最小致死量致死量治療量安全范圍0最小中毒量極量lgC常用量劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)最大效應(yīng)

10、(maximum effect)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)(一)量反應(yīng)（graded response)：1.概念：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大效應(yīng)的百分率分級(jí)表示，如心率、血壓、尿量等，研究對(duì)象為單一生物單位。2.量反應(yīng)量效曲線：直方雙曲線（真數(shù)濃度） 典型S形曲線（對(duì)數(shù)濃度） 量反應(yīng)量效關(guān)系曲線 直方雙曲線S型曲線閾濃度EC503.量反應(yīng)量效曲線的意義：(1)最小有效量(minimal effective dose, 閾劑量） 最低有效濃度（minimal effective concentration, 閾濃度）：即剛能引起效應(yīng)的濃度。(2)最大效應(yīng)(max

11、imal effective, Emax, 效能)： 最大的藥理效應(yīng)(產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力)，反映藥物的內(nèi)在活性。(3)半效能濃度EC50(concentration for 50% of maximum effect)：能引起50%最大效應(yīng)的濃度。3.量反應(yīng)量效曲線的意義：（4）斜率（slope）： 曲線中段較陡,提示藥效劇烈，其斜率大藥效隨劑量變化大；在質(zhì)反應(yīng)中,斜率還反映陽(yáng)性反應(yīng)的離散性,即個(gè)體差異,斜率大個(gè)體差異大。（5）效價(jià)強(qiáng)度（potency): 能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度/劑量，其數(shù)值越小，強(qiáng)度越大。 效價(jià)比：藥效性質(zhì)相同的2個(gè)藥的效價(jià)強(qiáng)度之比，如 嗎啡的效價(jià)

12、是杜冷丁的10倍(鎮(zhèn)痛作用）。圖效應(yīng)強(qiáng)度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50) 引起50%陽(yáng)性反應(yīng) 50%最大效應(yīng)的量效能(maximum efficacy)藥物濃度效應(yīng)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較 各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較 各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較 （二）質(zhì)反應(yīng)(quantal response, all-or-none response):1.概念：藥理效應(yīng)不隨著劑量/濃度的增減呈連續(xù)性量變，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無(wú),陽(yáng)性或陰性表

13、示，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究對(duì)象必需是一個(gè)群體。2.質(zhì)反應(yīng)量效曲線： 圖 以陽(yáng)性率為縱坐標(biāo)作圖曲線與量反應(yīng)相似 按劑量區(qū)段出現(xiàn)陽(yáng)性頻率作圖常態(tài)分布曲線 按劑量增加的累計(jì)陽(yáng)性率作圖典型S形曲線質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線 S型曲線100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖3、質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義：(1)半數(shù)有效量(median effective dose, ED50) 能引起50%的動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。(2)半數(shù)致死量(median lethal dose, LD50) 如果效應(yīng)為死亡，能引起50%的動(dòng)物死亡的劑量(3)治療指數(shù)

14、(therapeutic index, TI) = LD50/ED50。 表示藥物的安全性，TI愈大愈安全，但不絕對(duì)(4)LD1/ED99 的比值或LD5與ED95之間的距離： 衡量藥物的安全性，適用于ED和LD兩條曲線首尾有重疊，即有效量和致死量之間有重疊的藥物。效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(Therapeutic Index) 第3節(jié) 藥物與受體非特異性藥物作用機(jī)制： 通過(guò)藥物分子與機(jī)體靶細(xì)胞成分間的初始理化反應(yīng)而生效，作用機(jī)制主要與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，與藥物結(jié)構(gòu)關(guān)系不大。特異性藥物作用機(jī)制： 通過(guò)藥物分子結(jié)構(gòu)的特異性與機(jī)體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合而引起一系列效應(yīng)，作用機(jī)制與藥物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。包

15、括：特異性藥物作用機(jī)制：1.參與或干擾代謝過(guò)程：Vit、鐵劑、抗代謝藥2.影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：作用于離子通道的藥物3.影響酶的活性：抗AChE藥4.作用于受體: 藥物的作用機(jī)制 1、理化反應(yīng) 2、參與或干擾細(xì)胞的代謝 3、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 4、對(duì)酶的影響 5、作用于細(xì)胞膜的離子通道 6、影響核酸的代謝 7、非特異性作用 8、通過(guò)受體發(fā)揮作用一、受體研究的由來(lái)1878年，Langley提出N末梢和腺體可能存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)（Atr、Pilo實(shí)驗(yàn)）。1905年，他觀察煙堿和箭毒對(duì)骨骼肌的作用，提出在 神經(jīng) 與效應(yīng)器之間存在“接受物質(zhì)(receptive substance)”。1908年，Ehr

16、lich首先提出受體(receptor)概念及其2個(gè)基本特點(diǎn)(識(shí)別結(jié)合配體；鎖-鑰匙關(guān)系) 一、受體研究的由來(lái)藥物通過(guò)受體發(fā)揮作用受到重視，相繼產(chǎn)生多種受體學(xué)說(shuō)。1948年Ahlquist提出和兩種類型。20th70年代初，受體的存在被證實(shí)，并分離純化。1972年Sutherland創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(shuō)。近20年來(lái)，數(shù)以百計(jì)的受體被克隆、并明確結(jié)構(gòu)與功能。二、受體的概念及特性 受體(receptor)： 是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。配體(ligand)： 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。受點(diǎn)(binding site)： 受體分子上能準(zhǔn)確識(shí)別并結(jié)合配體的部位。第二信使(secon

17、d messenger)： 對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)起放大、分化、整合功能的物質(zhì)。受體的特性：1.靈敏性(sensitivity)：受體只需與很低濃度的 配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。2.特異性(specificity): 受體只能與其結(jié)構(gòu)相吻合的配體結(jié)合，不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可完全不同3.飽和性(saturability)：因受體數(shù)目有限4.可逆性(reversibility):5.多樣性(multiple-variation)：同一受體可廣泛存在于不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)。(一)受體學(xué)說(shuō)： 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 二態(tài)模型學(xué)說(shuō) 速率學(xué)說(shuō) 變構(gòu)學(xué)說(shuō) 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)三、受體與藥物的相互作用（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué) D + R

18、DR EDRKD=DRKD=D(RTDR)DRDRRTKD+DD 激動(dòng)藥; R 游離受體;KD 解離常數(shù); RT 受體總數(shù)D（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，R 只有與D結(jié)合才能被激活而產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與被占領(lǐng)的R數(shù)目成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)Emax。由上式可得：E DR DE max RT KD+D受體相對(duì)結(jié)合量(DR/RT)決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱(E/Emax)當(dāng)DKD時(shí), DR/RT=100%, 達(dá)Emax, 即DRmax=RT當(dāng)DR/RT=50%時(shí)，即50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD=D （二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)合方式：化學(xué)鍵（分子間引力、氫鍵、離子鍵、共價(jià)鍵）,結(jié)合方式?jīng)Q定藥

19、物作用時(shí)間。親和力(affinity)：指藥物與受體結(jié)合的能力，用 KD 表示，單位為摩爾，其意義是引起Emax一半時(shí)所需劑量。KD 越大，親和力越小。親和力指數(shù)(pD2) = -lgKD ，與親和力成正比。內(nèi)在活性(intrinsic activity)：指激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力，決定藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)，用表示，通常 01。 （二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，E 取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱；當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，E 取決于親和力大小。 E DRE max RT = 三種激動(dòng)藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較a,b,c 三藥與受體親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性(Emax)相等a,b

20、,c三藥與受體親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性(Emax)不等-lgC-lgCE(%)E(%)(A): drugs affinity: XYZ, intrinsic activity：X=Y=Z.(B): drugs affinity: A=B=C, intrinsic activity：ABC.三種激動(dòng)藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較四、作用于受體的藥物分類 親和力 內(nèi)在活性 完全激動(dòng)藥 (full agonist)部分激動(dòng)藥(partial agonist) 拮抗藥 (antagonist) 較強(qiáng) = 1 較強(qiáng) 0 1 較強(qiáng) = 0Agonist aloneAgonist + antagon

21、istIncreased agonist+antagonist 拮抗藥分類 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R,增加激動(dòng)藥劑量可取消其作用;結(jié)合是可逆的;增加拮抗藥劑量， 量效曲線平行右移Emax不變。 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥作用于相同R,增加激動(dòng)藥劑量不能取消其作用；結(jié)合是不可逆的；增加拮抗藥的劑量， 量效曲線右下移，Emax變小。激動(dòng)藥藥物的對(duì)數(shù)濃度最大效應(yīng)（%）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響E(%)LgCLgC0050100激動(dòng)藥+競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥+非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥 遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥 劑量比對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥 ）最大效應(yīng)（%

22、）劑量比(Dose ratio)與拮抗參數(shù)(pA2) 增加后的激動(dòng)藥劑量（D）劑量比 = 原激動(dòng)藥劑量（D）拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2) 使加倍濃度的激動(dòng)藥(A2)引起原濃度效應(yīng)水平時(shí)， 所需拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值。 即 劑量比為2時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。意義：反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)。 important五、受體的類型(Receptor classes)G-蛋白偶聯(lián)受體 （G-protein-coupled receptors）配體門控離子通道受體（ligand gated ion channels） 酪氨酸激酶受體 （receptors with tyrosine kinase activity）細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptors）其他酶類受體（other enzyme receptors）六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體+ 配體(第一信使）細(xì)胞內(nèi)第二信使（cAMP、cGMP、 肌醇磷脂、 鈣離子等)信息增強(qiáng)、分化、整合，并傳遞給效應(yīng)器 特定生理功能或藥理效應(yīng)。第三信使是負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等，可