類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和治療策略

1、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和治療策略類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣髯陨砻庖卟』疾÷?.331.0%,我國(guó)500萬(wàn)患者3年致殘率為75%內(nèi) 容診斷現(xiàn)狀及進(jìn)展: 從分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)談起治療現(xiàn)狀及進(jìn)展RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的演變1956196119661987ARA標(biāo)準(zhǔn)羅馬標(biāo)準(zhǔn)紐約標(biāo)準(zhǔn)ACR標(biāo)準(zhǔn)建立于共識(shí)基礎(chǔ)上Bull Rheum Dis 1958;9:175-6. Vol. I. Philadelphia: FA Davis; 1963. Arthritis Rheum 1988;31:315-24. 病例對(duì)照基礎(chǔ)上1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h(持續(xù)6w)3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)

2、腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)具備4條可確診為RAArnett et al. Arthritis Rheum,1988;31:315-24 鑒別診斷最需要鑒別的疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡銀屑病關(guān)節(jié)炎原發(fā)性淀粉樣關(guān)節(jié)病結(jié)節(jié)病多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥常見(jiàn)病少見(jiàn)病銀屑病關(guān)節(jié)炎的重要鑒別點(diǎn)關(guān)節(jié)受累以非對(duì)稱(chēng)多見(jiàn),遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累銀屑病皮疹或家族史,指甲改變手足骨溶解,“套疊”及短縮畸形系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要鑒別點(diǎn)關(guān)節(jié)癥狀較短暫,多不留關(guān)節(jié)畸形特征性皮疹多系統(tǒng)受累突出特異性自身抗體陽(yáng)性 (Sm,ds-DNA,核小體, 核糖體P)原發(fā)淀粉樣變關(guān)節(jié)病的重要鑒別點(diǎn)舌大多臟

3、器受累滑液非炎性剛果紅染色:蘋(píng)果綠雙折光結(jié)節(jié)病的重要鑒別點(diǎn)雙肺門(mén)淋巴結(jié) “馬鈴薯”樣腫大血ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)增高手和足骨溶骨病變病理:非干酪性肉 芽腫多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥的重要鑒別點(diǎn)特征性皮疹:頭面、手背、指關(guān)節(jié)伸面和兩側(cè)的半球形丘疹小結(jié)節(jié),甲皺襞處“珊瑚珠樣”遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累最多,RF陰性病理:真皮內(nèi)大量單核或多核巨細(xì)胞浸潤(rùn),胞漿呈顆粒毛玻璃狀1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h(持續(xù)6w)3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)具備4條可確診為RAArnett et al., Arthriti

4、s & Rheumatism 1988;31:315-24 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)特點(diǎn)發(fā)生率5%15%(國(guó)內(nèi)),30%40%(國(guó)外)多發(fā)于尺骨鷹嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性結(jié)節(jié),多緊貼骨 面,不易活動(dòng),一般不 痛或觸痛類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)病理中心:纖維蛋白樣壞死中心外周:柵欄樣排列的上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞最外層:為淋巴和漿細(xì)胞及纖維肉芽組織 有皮下結(jié)節(jié)的風(fēng)濕熱重要鑒別點(diǎn)關(guān)節(jié)炎特點(diǎn):大關(guān)節(jié),游走性,紅腫熱痛皮下結(jié)節(jié)特點(diǎn)關(guān)節(jié)伸側(cè)腱鞘附著處多見(jiàn),易活動(dòng)常與心臟炎并存24周自然消失,可反復(fù)病理(Aschoff小體):中心纖維蛋白樣壞死,周?chē)休^多Aschoff細(xì)胞(風(fēng)濕細(xì)胞),外周有淋巴

5、和漿細(xì)胞浸潤(rùn)Aschoff小體和風(fēng)濕細(xì)胞 胞漿豐富,嗜堿,核大,呈圓形或卵圓形空泡狀, 核中央呈毛蟲(chóng),橫切面呈鳥(niǎo)嘴狀(HE400)中心纖維蛋白樣壞死,周?chē)休^多Aschoff細(xì)胞(風(fēng)濕細(xì)胞),外周有淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn)風(fēng)濕細(xì)胞心肌中的Aschoff小體有皮下結(jié)節(jié)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn)結(jié)節(jié)特點(diǎn):質(zhì)軟,易活動(dòng),易破潰,流出石灰樣物關(guān)節(jié)炎發(fā)作性、夜間發(fā)作、拒按累及MTPJ1多血尿酸增高1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h(持續(xù)6w)3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)具備4條可確診為RAArnett et al.,

6、 Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的X線片特點(diǎn)分界不清的骨囊腫,彌漫性骨質(zhì)疏松骨侵蝕(早期為邊緣性骨侵蝕,即直接與滑膜接觸且無(wú)軟骨覆蓋的“裸區(qū)”)關(guān)節(jié)間隙變窄甚至消失,關(guān)節(jié)融合及脫位有類(lèi)似骨破壞的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn)骨質(zhì)呈穿鑿樣破壞,邊緣增生鈣化無(wú)骨疏松有類(lèi)似骨破壞的銀屑病關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn)手足骨嚴(yán)重骨溶解,指節(jié)“套疊”及短縮畸形有類(lèi)似骨破壞的結(jié)節(jié)病重要鑒別點(diǎn)溶骨性病變,表現(xiàn)為指(趾)骨或跖骨頭微小缺損或多發(fā)性小囊性骨質(zhì)缺損(骨囊腫)有類(lèi)似骨破壞的色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎重要鑒別點(diǎn)邊緣性鋸齒樣骨質(zhì)破壞,有大小不等的囊狀骨質(zhì)缺損1987年ACR的

7、RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h(持續(xù)6w)3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)具備4條可確診為RAArnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24 風(fēng)濕病 慢性細(xì)菌感染 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 干燥綜合征 麻風(fēng) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 結(jié)核 硬皮病 梅毒 多肌炎 Lyme病 皮肌炎 RF陽(yáng)性的疾病很多1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)優(yōu)勢(shì):診斷特異性比較高(89.3%)劣勢(shì)敏感度較低(77%)不利于早期診斷預(yù)測(cè)患者結(jié)局的性能差1987年ACR的RA分類(lèi)

8、標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì) -不利于早期診斷病例對(duì)照研究得出的結(jié)論:262例RA(平均病程年)與262例對(duì)照組未納入早期診斷血清學(xué)指標(biāo)OA 32%其他 40%SLE 20%PsA 4%262例對(duì)照組組成1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì) -不利于早期診斷研究者年份國(guó)家例數(shù)病程敏感性特異性Kaarela1995芬蘭1216個(gè)月8486Hulsermann1999德國(guó)2171年9090Saraux2001法國(guó)2701年6682Liao2008美國(guó)796個(gè)月25861999年Emery:關(guān)節(jié)炎3個(gè)月者僅51%滿足該標(biāo)準(zhǔn)很多研究顯示:1987ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期RA診斷敏感性低1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì)

9、-不利于預(yù)測(cè)結(jié)局病程正常3倍與1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)不同之處刪除“晨僵”: 對(duì)RA與其他類(lèi)型關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷無(wú)意義刪除“對(duì)稱(chēng)性”: 對(duì)稱(chēng)性不比單側(cè)受累對(duì)RA診斷更有價(jià)值刪除“皮下結(jié)節(jié)”2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)解讀與1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)不同之處強(qiáng)調(diào):排除其他疾病強(qiáng)調(diào): “關(guān)節(jié)受累大小和個(gè)數(shù)”及“血清學(xué)RF和CCP”增加: 炎癥指標(biāo)(得分僅1分)關(guān)節(jié)炎持續(xù)時(shí)間不一定必超過(guò)6周(得分僅1分)2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)解讀應(yīng)用2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)調(diào)點(diǎn)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與分類(lèi)流程圖一定要相結(jié)合,舉例以雙手小關(guān)節(jié)(10個(gè))腫痛起病的早期狼瘡,RF增高,ESR

10、增快,得分9分0分1分2分3分5分關(guān)節(jié)受累1個(gè)中/大關(guān)節(jié)2-10個(gè)中/大關(guān)節(jié)1-3個(gè)小關(guān)節(jié)4-10個(gè)小關(guān)節(jié)10個(gè)(至少1個(gè)小關(guān)節(jié))血清學(xué)RF/抗CCP均陰性RF/抗CCP至少有1個(gè)陽(yáng)性,滴度3倍正常高值RF/抗CCP至少有一個(gè)陽(yáng)性,滴度3倍正常高值滑膜炎持續(xù)時(shí)間6周6周急性期反應(yīng)物 CRP和ESR均正常CRP或ESR異常與分類(lèi)流程圖結(jié)合后關(guān)節(jié)腫脹1個(gè)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類(lèi)為RA常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋目前不能分類(lèi)為RA否是否否是是2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)解讀有利于早期診斷缺陷未提及MRI得分計(jì)算難以記憶是否真正滿足臨床,還需大規(guī)模多中心的臨床

11、驗(yàn)證(敏感性和特異性)考慮一些其他方法用CCP改造1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)把MRI加入分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)用CCP改造1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)抗體病程敏感性(%)特異性(%)作者年份RF3個(gè)月5589Nell等2005APF1年2995Cordonnier等1996AKA1年37100Cordonnier等1996CCP2年8191Quinn等2005RA333個(gè)月2893Nell等2005ACF6個(gè)月5693Nielen等2005MCV1:32) 7. CCP抗體增高確診:影像學(xué)+ 2項(xiàng)臨床特征;或 4項(xiàng)臨床特征,并排出其他疾病 進(jìn)一步提高敏感性和特異性 ？ RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn)可能優(yōu)勢(shì)易記憶

12、列入了早期診斷最常用的CCP抗體和MRI適于各個(gè)時(shí)期RA的診斷需進(jìn)一步驗(yàn)證敏感性和特異性列舉2個(gè)真實(shí)病例舉例 1女性,37歲,雙腕腫痛3年,晨僵30min,初期有過(guò)發(fā)熱,無(wú)皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF(-), 抗CCP(+), ESR 32mm/h, CRP1.43mg/L,雙腕X 線片:關(guān)節(jié)周?chē)鞘杷? 有間隙狹窄、骨糜爛和侵蝕。非早期病例按1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)具備3條不能確診RA按2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)流程圖一個(gè)以上關(guān)節(jié)

13、的腫脹類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類(lèi)為RA常規(guī)X線片有典型RA侵蝕可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等)目前不能分類(lèi)為RA否是否否是是按CCP修訂的的RA-7分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)手X線平片改變RF(滴度1:32)CCP(+)具備4條確診RA按CCP修訂的的RA-8分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)CCP(+)具備4條確診RA用RA的候選診斷標(biāo)

14、準(zhǔn)影像學(xué):X線:符合RA改變 或MRI:活動(dòng)性(急性) 外周小關(guān)節(jié)炎臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)6w) 2. 3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w) 3. 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(6w) 4. 對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度1:32) 7. CCP抗體增高影像學(xué)+3項(xiàng)臨床特征可確診RA舉例 2女性,40歲, 關(guān)節(jié)腫痛2個(gè)月,左MCPJ2和右PIPJ3腫痛,晨僵1h,無(wú)發(fā)熱、皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF 23 U/L,抗CCP100, ESR 25mm/h, CRP1.56mg/L,雙手X線片無(wú)異常,MRI腕關(guān)節(jié)滑膜炎、骨糜爛和骨髓水腫按1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h

15、(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)僅具備2條不能確診RA按CCP改進(jìn)1987年ACR的RA-7標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)手X線平片改變RF(滴度1:32)抗CCP陽(yáng)性僅具備3條不能確診RA按CCP改進(jìn)1987年ACR的RA-8標(biāo)準(zhǔn)晨僵至少1h(持續(xù)6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度1:32)抗CCP陽(yáng)性僅具備

16、3條不能確診RA按2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)流程圖一個(gè)以上關(guān)節(jié)的腫脹類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)目前不能分類(lèi)為RA常規(guī)影像學(xué)檢查有典型RA侵蝕可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等)目前不能分類(lèi)為RA否是否否是是按2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)0分1分2分3分5分關(guān)節(jié)受累1個(gè)中/大關(guān)節(jié)2-10個(gè)中/大關(guān)節(jié)1-3個(gè)小關(guān)節(jié)4-10個(gè)小關(guān)節(jié)10個(gè)(至少1個(gè)小關(guān)節(jié))血清學(xué)RF/抗CCP均陰性RF/抗CCP至少有1個(gè)陽(yáng)性,滴度3倍正常高值RF/抗CCP至少有一個(gè)陽(yáng)性,滴度3倍正常高值滑膜炎持續(xù)時(shí)間6周6周 急性期反應(yīng)物 CRP和ESR均正常CRP或ESR異?？偟梅?2+3

17、+1+1=7分,超過(guò)6分,可確診為RA按RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué):X線:符合RA改變 或MRI:活動(dòng)性(急性) 外周小關(guān)節(jié)炎臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)6w) 2. 3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w) 3. 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(6w) 4. 對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度1:32) 7. CCP抗體增高 影像學(xué)+ 3項(xiàng)臨床特征可確診總 結(jié) 1(診斷篇)1987年ACR的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn):不利于早期診斷,預(yù)測(cè)骨侵蝕特異性差,但簡(jiǎn)便易掌握2009 ACR/EULAR RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn):有助于RA早期診治,但較復(fù)雜,難記憶,不太適于臨床RA-7和RA-8標(biāo)準(zhǔn):簡(jiǎn)便實(shí)用, 早期

18、診斷敏感性較高,特異性無(wú)明顯降低,可予推廣關(guān)節(jié)MRI加入RA的分類(lèi)診斷,也許更有助于提高早期診斷的敏感性和特異性,需進(jìn)一步驗(yàn)證內(nèi) 容診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展戰(zhàn)略方針(宏觀)戰(zhàn)術(shù)方針(微觀)新的治療靶點(diǎn)和藥物治療原則類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則患者教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療解釋疾病特點(diǎn): 慢性,破壞性關(guān)節(jié)炎鼓勵(lì)功能鍛煉: 防止殘疾囑咐門(mén)診隨診: 血尿常規(guī)及肝腎功復(fù)查加強(qiáng)藥物使用: 一線及二線藥的特點(diǎn)內(nèi) 容診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展戰(zhàn)略方針(宏觀)戰(zhàn)術(shù)方針(微觀)新的治療靶點(diǎn)和藥物治療原則早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tigh

19、t Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀)慢作用抗風(fēng)濕藥應(yīng)用時(shí)機(jī)晚期發(fā)病 窗口期致殘或死亡早期4-12個(gè)月出現(xiàn)MRI/X線證據(jù)RA治療新策略的重要內(nèi)容 -早期治療2009年EULAR關(guān)于RA治療推薦(1: Treatment start)Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made1aA Sharp平均得分延遲治療 (平均治療延遲時(shí)間123天; n=109)早期治療 (平均治療延遲時(shí)間 15天; n = 97)DMARD治療:The E

20、arlier, the Better初始IFX聯(lián)合治療在第5年時(shí),58%(69/120)停用IFX, 20人停用所有藥120人開(kāi)始MTX+IFX治療 77人 停用IFX 67人停用IFX11人重新用藥4人重新用藥1人退出治療 63人停用IFX 61人停用IFX0年10個(gè)月 2年3年 4年 5年4人重新用藥20人停用所有藥物22人IFX + MTX早期積極治療停藥患者更多 -BeSt研究 69人停用IFX早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的

21、聯(lián)合治療方案甲氨蝶呤和(或)來(lái)氟米特為中心柳氮磺吡啶羥氯喹金制劑青霉胺美諾環(huán)素益賽普(Etanercept)類(lèi)克(Infliximab)美羅華(rituximab)反應(yīng)停環(huán)孢素A 阿巴西普(abatacept)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療的研究作者ODell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)ODell(1996)隨機(jī)雙盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX+SSZ3. MTX+HCQ隨機(jī)雙盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX3. SSZ+HCQ多中心隨機(jī)1. SSZ+MTX2. SSZ(MTX or HCQ or pred)雙盲, 多中心1. LEF+MTX2.

22、PLC+MTXHCQ 0.2 BidSSZ 0.51.0 BidSSZ 0.5g BidHCQ 0.2g Bidpred 5mg/dLEF(100mg2,20mg-10mgQd)三聯(lián)二聯(lián)三聯(lián)二聯(lián)單用二聯(lián)單用二聯(lián)單用研究設(shè)計(jì)藥物用法療效評(píng)價(jià)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療的研究作者 研究設(shè)計(jì) 用藥方式 療效評(píng)價(jià) 資料來(lái)源Puolakka等Boers等Marchesoi等CarmichaelGerards等隨機(jī)多中心隨機(jī)多中心隨機(jī)單盲隨機(jī)隨機(jī)多中心雙盲SSZ/MTX/HCQ(兩聯(lián))Pred vs SSZ/MTX/HCQ(單用)+強(qiáng)的松SSZMTXPred vs SSZMTX+CsA vs MTXMTX+HCQ

23、 vs MTXCsAMTX vs MTX兩聯(lián)單用三聯(lián)單用兩聯(lián)單用兩聯(lián)單用兩聯(lián)單用A & R, 2004,50：55Lancet,1997,350:809 Reumatol,2003,42: 1545J Rheumatol,2002, 29: 2077Ann Rheum Dis,2003, 62:291 早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀)嚴(yán)格控制(Tight Control)密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個(gè)月隨訪1次嚴(yán)格監(jiān)測(cè)根據(jù)病情活動(dòng)度,

24、并及時(shí)調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動(dòng),并盡可能長(zhǎng)期維持(至少6個(gè)月以上)藥物不良反應(yīng)M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) -EULAR的疾病活動(dòng)及臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)(DAS28)主要評(píng)估28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹和觸痛,包括肩(n2),肘(n2),腕(n2),掌指(n10),近端指間(n8), 拇指指間關(guān)節(jié)(n2),膝(n2).DAS=Disease Activity Score(疾病活動(dòng)指數(shù))TEN28 =Tender number of 28 jointsSW28=swollen joint count of 28 jointsIn

25、ESR=自然對(duì)數(shù)Log ESRGHGeneral Health (VAS 100mm) Prevoo MLL, et al. Arthritis Rheum. 1995,38:44-48 Desiree van der Heijde, et al. Ann Rheum Dis, 1990, 49:916-20類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的評(píng)價(jià)方法 -英國(guó)SDAI(簡(jiǎn)單疾病活動(dòng)指數(shù))簡(jiǎn)單,每天均可即時(shí)使用計(jì)算法: 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(28個(gè)關(guān)節(jié))+ 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(28個(gè)關(guān)節(jié))+患者病情活動(dòng)總體評(píng)估+醫(yī)生對(duì)病情活動(dòng)總體評(píng)估VAS, 010 cm + CRP(mg/dl,正常3.2且5.15.1SDAI0.186.01111

26、且2626DAS28=28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度得分(Disease Activity Score in 28 joints)SDAI=簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)度指數(shù)(Simplified Disease Activity Index )病情緩解:DAS282.6; 嚴(yán)格控制(Tight Control)密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個(gè)月隨訪1次嚴(yán)格監(jiān)測(cè)病情活動(dòng)度,并及時(shí)調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動(dòng),并盡可能長(zhǎng)期維持(至少6個(gè)月以上)藥物不良反應(yīng)M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 血象和肝腎功能監(jiān)測(cè)的最佳間隔治療藥物 監(jiān)測(cè)時(shí)間6個(gè)月羥氯喹基線檢查

27、后無(wú)需監(jiān)測(cè)不需要不需要來(lái)氟米特24周812周12周甲氨喋呤24周812周12周米諾環(huán)素基線檢查后無(wú)需監(jiān)測(cè)不需要不需要柳氮磺吡啶24周812周12周治療頭3個(gè)月,或增加劑量后,應(yīng)增加監(jiān)測(cè)次數(shù)治療6個(gè)月后,建議按最長(zhǎng)監(jiān)測(cè)周期監(jiān)測(cè)Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762784 開(kāi)始用或明顯增加藥物劑量應(yīng)做的檢查 治療藥物血像肝功肌酐乙肝丙肝檢測(cè)眼科檢查羥氯喹XXXX來(lái)氟米特XXXX甲氨喋呤XXXX米諾環(huán)素XXX柳氮磺胺吡啶XXX所有生物制劑XXXX建議檢查項(xiàng) 如有肝炎風(fēng)險(xiǎn)(如濫用靜脈毒品、前6個(gè)月多個(gè)性伴侶,或衛(wèi)生保健人員),評(píng)估應(yīng)含乙肝表面抗原

28、、乙肝病毒抗體、乙肝核心抗體或/和丙肝抗體 建議治療第1年行眼科檢查;高風(fēng)險(xiǎn)人群(如肝病、伴視網(wǎng)膜病和年齡60歲),美國(guó)眼科協(xié)會(huì)建議每年1次眼科檢查Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762784 早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀)長(zhǎng)期緩解可減藥維持減MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs先減或停用皮質(zhì)激素或非甾類(lèi)抗炎藥再減停生物制劑MTX或另一種DMARDs維持治療內(nèi) 容診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展戰(zhàn)略方針

29、(宏觀)戰(zhàn)術(shù)方針(微觀)新的治療靶點(diǎn)和藥物治療原則目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF抑制劑合理用皮質(zhì)激素RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀)以降低疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度為目標(biāo)追求更加個(gè)體化治療M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60 目標(biāo)治療(Treat-to-Target)活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕病 情緩 解 持續(xù)緩解 低病情活動(dòng)度 持續(xù)低病情活動(dòng)度 每13月評(píng)價(jià)病情活動(dòng)度,并調(diào)整方案 主要目標(biāo) 次要目標(biāo) 每36月評(píng)價(jià)病情活動(dòng)度,并調(diào)整方案 目標(biāo)治療 (Treat-to

30、-Target)RA個(gè)體化治療 用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFHCQ LEFMTXMINRITSSZ感染性疾病和肺炎 急性嚴(yán)重感染,正用抗生素 上感(病毒),有發(fā)熱(38.3) 未治愈的皮膚潰瘍感染 隱匿結(jié)核治療前,或活動(dòng)結(jié)核未完成標(biāo)準(zhǔn)治療+ 威脅生命的活動(dòng)性真菌感染 活動(dòng)性帶狀皰疹感染 間質(zhì)性肺炎(RA或未知原因所致)或明顯肺纖維化 血液學(xué)或腫瘤學(xué) 白細(xì)胞3,000/mm3 血小板50,000/mm3 骨髓增生異常綜合征 淋巴組織增生疾病療程5年心血管系統(tǒng) 中重度心衰(NYHA 或級(jí))和左室射血分?jǐn)?shù)50%ABA=abatacept,TNF-=抗腫瘤壞死因子,HCQ=

31、羥氯喹,LEF=來(lái)氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥RA個(gè)體化治療 用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFHCQ LEFMTXMINRITSSZ肝臟 轉(zhuǎn)氨酶高于正常2倍 急性B型或C型肝炎 接受治療的慢性B型肝炎 Child-Pugh A級(jí)# Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)* 未接受治療的慢性B型肝炎 Child-Pugh A級(jí) Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)* 接受治療的慢性C型肝炎 Child-Pugh A級(jí) Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)* 未接受治療的慢性C型肝炎 Child-Pugh A級(jí) Child

32、-Pugh B級(jí)或C級(jí)*ABA=abatacept,TNF-=抗腫瘤壞死因子,HCQ=羥氯喹,LEF=來(lái)氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥* Child-Pugh C級(jí)患者禁忌; 抗病毒治療方案由肝病專(zhuān)家評(píng)定;# 肝臟 Child-Pugh 分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)白蛋白、腹水、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和肝性腦病制訂 RA個(gè)體化治療 用DMARD前了解患者情況器官、系統(tǒng)和禁忌癥ABATNFHCQ LEFMTXMINRITSSZ腎臟 肌酐清除率30 ml/min 神經(jīng)系統(tǒng) 多發(fā)性硬化癥或其他脫髓鞘病 孕期和哺乳期計(jì)劃懷孕或正懷孕哺乳期ABA=ab

33、atacept,TNF-=抗腫瘤壞死因子,HCQ=羥氯喹,LEF=來(lái)氟米特,MTX=甲氨喋呤MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶 “-”示特定臨床情況下,可能存在一定爭(zhēng)議; X=禁忌癥Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762784RA個(gè)體化治療舉例2007年6月,患者,女,66歲,確診RA合并尿毒癥,已行血透治療因關(guān)節(jié)腫痛加重就診,某醫(yī)師用MTX 7.5mg/w+磷酸氯喹0.25g/d,患者數(shù)天后發(fā)熱、嚴(yán)重口腔潰瘍,化驗(yàn):血象三系降低,診斷再障,搶救2周,死亡, 控告藥太便宜,為何不用愛(ài)若華、益賽普等其他貴但療效好的藥？

34、有尿毒癥,為何使用MTX？用MTX時(shí),為何不用葉酸？醫(yī)生沒(méi)有交代MTX的副作用目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF抑制劑合理用皮質(zhì)激素RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀)MTX是治療的核心藥物小劑量(20mg/w)長(zhǎng)期有效和安全大劑量(2030mg/w)有細(xì)胞毒和其它副作用,根據(jù)個(gè)體差異決定是否使用初始治療可單用MTX快加:5mg/w; 慢減:合并用葉酸明顯減少胃腸副作用Chan ESL, Cronstein BN. Arthritis Res 2002;4:26673.Donahue KE, et al.

35、Ann Intern Med 2008;148(2):12434.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF抑制劑合理用皮質(zhì)激素RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀)預(yù)后差的因素腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)多CRP和ESR高RF和抗CCP抗體滴度高早期有影像學(xué)侵蝕灶其它:女性患者及早用TNF抑制劑國(guó)內(nèi)已上市的抗TNF生物制劑恒定區(qū)(Fc段):人IgG1可變區(qū)(Fab段):特異性結(jié)合部位

36、Etanercept(益塞普)Infliximab(類(lèi)克)嵌合性單克隆 TNF抗體人p75 TNF受體-IgG1-Fc 融合蛋白保留鼠Ig的可變區(qū),其他用人Ig置換(約2/3人源,1/3鼠源性),可變區(qū)與可溶性及細(xì)胞膜上的TNF結(jié)合,阻斷炎癥反應(yīng) 可變區(qū)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TNF,中和 TNF的體內(nèi)活性,也可與淋 巴毒素結(jié)合,而抗炎以SWEFOT研究為例介紹生物制劑的療效van Vollenhoven RF et al. JAMA 2009;374:459RA癥狀10mg/d小劑量(5mg/d)長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議:預(yù)防骨質(zhì)疏松、無(wú)高血壓、糖尿病等Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arth