01第一章 藥物毒理學(xué)的原理ppt課件

1、 藥物毒理學(xué) Drug toxicology 實(shí)驗(yàn)藥理與毒理學(xué)教研室 李 才.第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律第三節(jié) 影響藥物毒性作用的要素第四節(jié) 毒理學(xué)根本概念結(jié)論第五節(jié) 表示毒性的常用參數(shù)第一章 藥物毒理學(xué)的根本原理.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 概念 是研討藥物在一定條件下對(duì)生物體的損害作用，并對(duì)藥物毒性作用進(jìn)展定性、定量評(píng)價(jià)以及對(duì)靶器官毒性作用機(jī)理研討的一門(mén)科學(xué)。 藥物毒理學(xué).藥物的毒性是由許多可變要素決議的藥物的吸收途徑在生物體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化藥物的排泄過(guò)程概 述藥物毒理學(xué)藥物的理化性質(zhì)毒性反響能否可逆.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 概念藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的區(qū)別 藥

2、物毒理學(xué)研討藥物的毒性，討論藥物對(duì)人的危害及防止發(fā)生危害的平安劑量。藥理學(xué)研討藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揚(yáng)其在預(yù)防、治療或診斷疾病中的效能。概 述藥物毒理學(xué).第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的.1了解藥物的毒性反響 藥物是用于防病治病，但它具有兩重性，即藥物有益作用，造福于人類(lèi)。另一方面，藥物對(duì)人產(chǎn)生一定的有害作用harmful-effect，這種有害作用有賴(lài)于藥物毒理學(xué)任務(wù)者加以分析論述。研討目的.2確定藥物毒作用的靶組織或靶器官，進(jìn) 而確定藥物毒性作用的機(jī)制 藥物并不是對(duì)一切組織或器官都具有同等強(qiáng) 度的作用，靶器官確實(shí)定往往有助于分析毒性作用機(jī)制。毒性機(jī)制的研討是藥

3、物毒理學(xué)研討的一個(gè)中心環(huán)節(jié)，它既對(duì)已發(fā)現(xiàn)的毒性作用的性質(zhì)加深認(rèn)識(shí)，同時(shí)，也可指點(diǎn)進(jìn)一步的毒性研討工作，為臨床上的平安用藥提供一定的平安保證。研討目的.3確定毒性作用的劑量范圍 即確定治療的平安范圍，在這方面的研討意在劃分毒物與藥物的界限,即了解“劑量-反響關(guān)系。研討目的 1有助于評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)價(jià)值。一個(gè)新研制出來(lái)的化合物假設(shè)其治療劑量與中毒劑量非常接近，毫無(wú)疑問(wèn)它作為藥物而開(kāi)發(fā)利用的價(jià)值就幾乎不存在了；對(duì)于藥物的這一特性的了解 2有助于臨床醫(yī)生合理用藥?！爸恍杵桨驳尼t(yī)生而從來(lái)就沒(méi)有平安的藥物，而這種平安的醫(yī)生來(lái)源于對(duì)藥物毒理學(xué)這部分知識(shí)的詳盡了解。.4了解藥物的毒性作用能否具有可逆性 一個(gè)

4、藥物的毒性能否可逆，在停藥或采取某些治療后，被毒性損害的生理功能，能否可以恢復(fù)也是至關(guān)重要的問(wèn)題之一，在新藥的開(kāi)發(fā)中也是決議一個(gè)藥物命運(yùn)的重要根據(jù)之一。研討目的.5研討解毒藥及藥物中毒后的挽救措施 隨著科學(xué)的開(kāi)展，解毒藥被賦予了新的意義。對(duì)這方面知識(shí)的了解是基于前述的毒性作用及其機(jī)制的根底之上的，同時(shí)也有賴(lài)于現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)知識(shí)的綜合運(yùn)用，是現(xiàn)代藥物毒理學(xué)研討中的一個(gè)較高層次的研討領(lǐng)域。研討目的.6. 經(jīng)過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的反復(fù)給藥，為闡明藥 物的毒性作用及療效機(jī)制提供線索 作為藥物開(kāi)發(fā)研討的毒理學(xué)組成部分，從方法學(xué)上看其特點(diǎn)，其中較長(zhǎng)時(shí)間地反復(fù)給藥是臨床前藥理學(xué)所不能及的。研討目的.7.為生命科學(xué)提供資

5、料 由于藥物毒理學(xué)在上述幾個(gè)方面研討的深入，也可以補(bǔ)充或更新遺傳學(xué)，分子生物學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)。研討目的.8.開(kāi)發(fā)新藥 很明顯，隨著對(duì)藥物毒性作用的深化了解，從毒理學(xué)研討中很有能夠“偶爾發(fā)現(xiàn)新的治療作用的藥物。例如氯丙嗪，青霉素等。研討目的.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義.1. 正確了解藥物和毒物的辯證關(guān)系研討的意義 藥物的治療作用與毒性作用是對(duì)立一致的矛盾體?！吧褶r(nóng)嘗百草，一日遇七十毒。從藥物治療作用發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，對(duì)其毒性的認(rèn)識(shí)亦相伴行。.藥物是一把雙刃劍 毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研討的奠基人 Paracelsus (14931541年) 曾說(shuō)：一切物質(zhì)都是毒物，劑量將

6、它們區(qū)分為毒物和藥物。.平安合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物毒理學(xué)Pharmacology治病Drug Toxicology致病藥 理 學(xué)在常用劑量下當(dāng)劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或用藥者本身為過(guò)敏體質(zhì)時(shí).1. 正確了解藥物和毒物的辯證關(guān)系 毒素藥物毒理學(xué)研討的意義植物性(毒草、毒芹)動(dòng)物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒)礦物性(砷、鉛)一方面開(kāi)掘這些物質(zhì)的治療作用；另一方面發(fā)現(xiàn)預(yù)防毒性及解毒的方法。.2. 藥品是一種特殊的商品，涉及藥品的特殊性 藥物作為商品與其他化學(xué)物質(zhì)相比較，它與人類(lèi)的關(guān)系是較為親密的。普通來(lái)講，使上市新藥在臨床劑量下無(wú)毒或毒性很小，對(duì)保證患者的平安有艱苦意義。研討的意義.3. 從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度思

7、索藥物毒理學(xué)研討的意義 在新藥的開(kāi)發(fā)研制階段，藥物的毒性研討與平安性評(píng)價(jià)尤為重要，一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)往往要破費(fèi)成大量資金，因此應(yīng)盡能夠早地發(fā)現(xiàn)毒性作用。 假設(shè)開(kāi)發(fā)早期不能提示和預(yù)測(cè)新化合物的潛在危害，那么會(huì)對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研討帶來(lái)不良影響甚至是嚴(yán)重的后果。 研討的意義.抗乙肝病毒化合物非阿尿苷FlAu人 動(dòng) 物 在DNA中積累并引起線粒體妨礙 遲發(fā)性肝毒性由美國(guó)麥姆利癌癥中心開(kāi)發(fā)。1993年美國(guó)NIH在進(jìn)展為期24周、加大劑量的II期臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)15位病人中7人出現(xiàn)了肝衰竭，需求肝移植，其中5人死亡。.因此，非阿尿苷被停頓實(shí)驗(yàn)。闡明雖然在長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)前曾經(jīng)進(jìn)展了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但在臨床實(shí)驗(yàn)中新藥仍能夠出現(xiàn)

8、不良反響。那么，是不是曾經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良反響的藥品都應(yīng)該停頓消費(fèi)？不是！這取決于獲益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合衡量。.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義四、藥物毒理學(xué)的義務(wù).藥物毒理學(xué)的義務(wù)藥物毒理學(xué)主要進(jìn)展藥物的平安性評(píng)價(jià)，討論：藥物對(duì)靶器官的毒性作用機(jī)制； 對(duì)人的危害； 平安劑量 沒(méi)有這門(mén)科學(xué)，人們就無(wú)法去認(rèn)識(shí)對(duì)人類(lèi)安康具有潛在危險(xiǎn)的藥物。藥物毒理學(xué)的義務(wù).海豹肢畸形.鎮(zhèn)靜催眠藥；治療妊娠嘔吐藥害事件 1. 沙利度胺與海豹畸形藥物藥物毒理學(xué)的義務(wù)作用國(guó)家危害意義沙利度胺thalidomide，反響停1957年上市，嬰兒海豹肢畸形12000余例德國(guó)等國(guó)家加強(qiáng)新藥臨床前

9、藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)1961年11月在世界各國(guó)陸續(xù)被強(qiáng)迫撤回緣由軟骨發(fā)育不全，長(zhǎng)骨生長(zhǎng)受阻處置.相關(guān)鏈接兩位英雄麥克布里德澳大利亞 凱爾西美國(guó)FDA任務(wù)人員1998年又重新將沙利度胺上市，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑及某些癌癥.乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；藥害事件 2.乙烯雌酚與少女陰道癌藥物藥物毒理學(xué)的義務(wù)時(shí)間國(guó)家危害意義1966-1972年；作用保胎；美國(guó)；少女陰道癌(8-25歲,91 例)(遲發(fā)性毒作用);“乙烯雌酚女兒較其他人患陰道癌的危險(xiǎn)性高132倍。加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。.二甘醇的磺胺酏劑；藥害事件 3.磺胺酏劑與腎臟損害藥物藥物毒理學(xué)的義務(wù)國(guó)家危害治療感染性

10、疾??；作用美國(guó)田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)同意，采用工業(yè)溶劑二甘醇替代酒精；腎功能衰竭358人，死亡107人。1937年；時(shí)間緣由二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害；.西立伐他汀鈉片，拜斯停；藥害事件 4. 拜斯停與橫紋肌溶解癥藥物藥物毒理學(xué)的義務(wù)時(shí)間廠家危害1997年上市；我國(guó)1999年進(jìn)口； FDA于2001年8月8日，我國(guó)于2001年8月9日，制止運(yùn)用拜斯停。單用或與吉非羅齊合用治療高脂/膽固醇血癥作用德國(guó)拜爾公司；橫紋肌溶解癥，腎損害全球52例；.藥害事件 5. 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物毒理學(xué)的義務(wù)鹽酸苯丙醇胺PPA;含于多種感冒藥當(dāng)時(shí)的康泰克、康得、感冒靈膠囊及減肥藥中；藥物時(shí)間藥

11、廠危害作用治療鼻塞；FDA于 2000 年 11 月 6 日，我國(guó)于 2000 年 11月14日撤銷(xiāo)一切含PPA的制劑；服用含PPA藥品的病人比不服用的病人患出血性腦卒中的時(shí)機(jī)高出50%。中美史克；.如慶大霉素,卡那霉素,新霉素,紅霉素,萬(wàn)古霉素等；嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研討的重要意義。藥物毒理學(xué)的義務(wù)藥害事件 6. 氨基糖苷類(lèi)抗生素與耳聾藥物時(shí)間危害作用治療感染性疾??；我國(guó)聾啞兒童180萬(wàn)，藥物致聾啞占60%，約100萬(wàn)。截至1990年；.藥物毒理學(xué)的義務(wù)藥物毒理學(xué)的義務(wù)特別是現(xiàn)代新藥不斷問(wèn)世的今天，假設(shè)沒(méi)有藥物毒理學(xué)這門(mén)科學(xué)對(duì)所消費(fèi)的藥物毒性進(jìn)展全面深化的研討，藥

12、政部門(mén)是不會(huì)受理的。.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義四、藥物毒理學(xué)的義務(wù)五、藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容.1. 藥物對(duì)靶器官毒性作用機(jī)制的研討 肝臟 腎臟 包括 神經(jīng) 內(nèi)分泌 呼吸系統(tǒng) 胃腸道藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容.2. 對(duì)藥物進(jìn)展普通毒性實(shí)驗(yàn)的研討 急性毒性實(shí)驗(yàn) 包括 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 部分毒性實(shí)驗(yàn)藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容.3. 對(duì)藥物進(jìn)展特殊毒性實(shí)驗(yàn)的研討 普通生殖實(shí)驗(yàn) 生殖毒性實(shí)驗(yàn) 致畸實(shí)驗(yàn) 圍產(chǎn)期實(shí)驗(yàn)包括 致突變實(shí)驗(yàn) 致癌實(shí)驗(yàn) 藥物依賴(lài)性實(shí)驗(yàn) 毒性實(shí)驗(yàn)中的病理學(xué)檢查藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容. 藥物毒理學(xué)研討的最終目的是：研討藥物對(duì)人的損害作用(毒性作用)及其機(jī)制，

13、但在人體的研討實(shí)踐上難以實(shí)現(xiàn)，因此，藥物毒理學(xué)主要是借助于對(duì)動(dòng)物的毒性實(shí)驗(yàn)，再外推到人。 留意哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過(guò)程方面的異同。藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義四、藥物毒理學(xué)的義務(wù)五、藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研討的方法.1. 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)in vivo,以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主也稱(chēng)為整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。嚴(yán)厲控制實(shí)驗(yàn)條件，使動(dòng)物接受藥物，然后察看藥物引起的各種功能或形狀的變化。多采用哺乳動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉(cāng)鼠 、狗和猴等。檢測(cè)藥物的普通毒性，多在整體動(dòng)物中進(jìn)展，哺乳動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)是藥物毒理學(xué)的根本

14、研討方法。藥物毒理學(xué)研討的方法.2. 體外實(shí)驗(yàn) in vitro,利用游離器官、培育的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)展藥物毒理學(xué)研討。游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體經(jīng)過(guò)血管流經(jīng)某一離體的臟器( 肝臟、腎臟、肺、腦等), 借此可使離體臟器在一定時(shí)間內(nèi)堅(jiān)持生活形狀，與藥物接觸，察看藥物在該臟器出現(xiàn)的有害作用，以及藥物在該臟器中的代謝情況。藥物毒理學(xué)研討的方法.2. 體外實(shí)驗(yàn) 利用游離器官、培育的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)展藥物毒理學(xué)研討。細(xì)胞：利用從動(dòng)物臟器新分別的細(xì)胞( 原代細(xì)胞) 或經(jīng)傳代培育的細(xì)胞如細(xì)胞株及細(xì)胞系 。細(xì)胞器：將細(xì)胞制造勻漿，進(jìn)一步離心分別成為不同的細(xì)胞或組分，例如線粒體、微核體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。

15、藥物毒理學(xué)研討的方法.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?，采用最適當(dāng)?shù)姆椒?，并且相互印證。.第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義四、藥物毒理學(xué)的義務(wù)五、藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研討的方法七、毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科.1. 按研討對(duì)象分類(lèi)藥物毒理學(xué)工業(yè)毒理學(xué)化學(xué)品毒理學(xué)軍事毒理學(xué)農(nóng)藥毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué)動(dòng)物毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)管理毒理學(xué)毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科.2. 按研討的學(xué)科分類(lèi)生化毒理學(xué)細(xì)胞毒理學(xué)分子毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)免疫毒理學(xué)臨床毒理學(xué)毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科.3. 按研討的靶器官與組織分類(lèi)心臟毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)腎臟毒

16、理學(xué)血液系統(tǒng)毒理學(xué)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科.毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科藥物平安性評(píng)價(jià)藥政管理學(xué)藥毒動(dòng)力學(xué)動(dòng)物學(xué)胚胎學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)藥理學(xué)生物學(xué)病理學(xué)遺傳學(xué)臨床科學(xué)細(xì)胞生物學(xué)藥物毒理學(xué).第一節(jié) 概述一、藥物毒理學(xué) 二、藥物毒理學(xué)研討目的三、藥物毒理學(xué)研討的意義四、藥物毒理學(xué)的義務(wù)五、藥物毒理學(xué)研討的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研討的萬(wàn)法七、毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科八、藥物毒理學(xué)開(kāi)展簡(jiǎn)史 . 第二節(jié)藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律. 藥物的種類(lèi)繁多，它們對(duì)機(jī)體所呈現(xiàn)的毒性作用亦是多方面。經(jīng)長(zhǎng)期的研討，人們對(duì)藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律、作用機(jī)理及毒性作用的影響要素都有了一些深化的

17、認(rèn)識(shí)。藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律.1. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用遭到抑制一些刺激性的氣體(氮芥子氣等)吸入后，可呵斥肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻；藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理經(jīng)過(guò)影響血紅蛋白：一氧化碳與具有攜氧才干的血紅蛋白結(jié)合，從而使血紅蛋白喪失攜氧才干；能引起高鐵血紅蛋白生成量過(guò)多的一些物質(zhì)(如芳香胺、偶氮化合物等), 同樣亦可使血液輸氧才干明顯降低；外表活性劑和肼的衍生物，能加劇紅細(xì)胞的破壞溶血使血紅蛋白失去運(yùn)輸氧的才干。 .1. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用遭到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2. 抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用 進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物，有些對(duì)酶系

18、統(tǒng)具有直接作用或影響其生成，或改動(dòng)它的活性，從而使酶所參與的生化反響遭到影響，使機(jī)體有關(guān)的生理功能遭到干擾，這是許多藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的緣由。.1. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用遭到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2. 抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用3. 對(duì)組織細(xì)胞構(gòu)造的損傷作用 有些藥物直接損傷組織細(xì)胞構(gòu)造，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等對(duì)肝臟的毒性。由于這些藥物對(duì)肝細(xì)胞引起化學(xué)損傷，使肝組織出現(xiàn)變性和壞死，從而細(xì)胞內(nèi)所含的酶被釋放到血液中，此時(shí)血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶就可以被檢測(cè)到。.1. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用遭到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2. 抑制酶系統(tǒng)

19、活性而產(chǎn)生損害作用3. 對(duì)組織細(xì)胞構(gòu)造的損傷作用4. 干擾代謝功能 有些藥物對(duì)機(jī)體的代謝過(guò)程可產(chǎn)生多種影響，破壞其動(dòng)態(tài)平衡，使相應(yīng)的生理功能遭到損害，這是藥物呈現(xiàn)毒性作用較為常見(jiàn)的。.1. 氧的吸收、運(yùn)輸和利用遭到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2. 抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用3. 對(duì)組織細(xì)胞構(gòu)造的損傷作用4. 干擾代謝功能5. 影響免疫功能 藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的影響可分為兩個(gè)方面: 一方面是誘導(dǎo)興奮，出現(xiàn)超出尋常的免疫反響，如變態(tài)反響、本身反響。這些過(guò)強(qiáng)的免疫反響，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生程度不同的損害，重者可危及生命；另一方面那么是引起抑制，使免疫監(jiān)視功能低下，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染或其他

20、疾病抵抗才干下降。. 第三節(jié)影響藥物毒性作用的要素. 總的來(lái)說(shuō)可以歸結(jié)為5個(gè)方面：藥物的理化性質(zhì)受試動(dòng)物的種屬及個(gè)體差別賦形劑給藥途徑環(huán)境要素.1.了解動(dòng)物種屬差別和個(gè)體差別對(duì)藥物毒性作用的 影響。影響藥物毒性作用的要素2.不同給藥途徑的吸收度如何？自學(xué)要點(diǎn)3. 運(yùn)用賦形劑需留意的問(wèn)題. 第四節(jié)毒 理 學(xué) 基 本 概 念 .一、劑量dose劑量的概念相當(dāng)廣泛，有多種表示方式?？芍附o予機(jī)體藥物的量或與機(jī)體各部位接觸藥物的量外劑量 ，也可指藥物被吸收入血的量?jī)?nèi)劑量、或藥物到達(dá)靶器官作用部位或體液中的濃度靶劑量或靶濃度等。由于被吸收進(jìn)入機(jī)體靶器官的量不易測(cè)定，故劑量一詞，普通指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的

21、量，并以每單位體重給予藥物的分量來(lái)表示，如 g/kg體重,mg/kg體重。 毒理學(xué)根本概念.二、正常值normal value 為了確定藥物損害作用和無(wú)損害作用，需求一個(gè)“正常值作為比較。通常選定一群按照目前認(rèn)識(shí)程度可以以為是“安康或“正常的個(gè)體進(jìn)展某項(xiàng)察看目的測(cè)定，并以平均規(guī)范差作為正常值范圍體溫，血壓，肝功能等。當(dāng)察看到的變化的程度超越“正常值范圍時(shí)，即屬于損傷作用。大鼠體溫37.838.7 毒理學(xué)根本概念.三、對(duì)照control, contrast 對(duì)照是比較的根底，是藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要原那么之一。對(duì)照是除了實(shí)驗(yàn)要素以外，對(duì)照組的一切條件應(yīng)與用藥組完全一致，具有齊同可比性。如在藥物

22、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，各組動(dòng)物的性別、體重、品系、對(duì)照組所用的溶劑、容量等均應(yīng)與給藥組一樣。對(duì)照組一方面起到對(duì)比作用，另一方面起到監(jiān)控實(shí)驗(yàn)條件的作用，可保證明驗(yàn)的可靠性。毒理學(xué)根本概念.四、毒物poison或toxicant毒物是指在一定條件下，以較小的劑量給予時(shí)可與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)。藥物和毒物這兩個(gè)概念是相對(duì)的，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。毒理學(xué)根本概念.藥物和毒物的作用或作用機(jī)理在本質(zhì)上的區(qū)別也是相對(duì)的。毒理學(xué)根本概念如砒霜、箭毒、蛇毒等；有些毒物在低于中毒的劑量時(shí)，也可用作藥物。很多藥物運(yùn)用過(guò)量時(shí)也能中毒。如山道年、阿托品、可待因等；普通視為無(wú)毒的物質(zhì)如食鹽

23、，當(dāng)一次服用 1560g 時(shí)有益于安康；而一次用至 200250g 時(shí)可因電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂而引起死亡。 在短時(shí)間內(nèi)輸液過(guò)多過(guò)快，可因血循環(huán)動(dòng)力學(xué)妨礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即所謂“水中毒。.五、毒性Toxicity毒性是指某種藥物對(duì)生物體的易感部位產(chǎn)生損害作用的才干。毒性高的藥物以極小劑量即可呵斥機(jī)體的一定損害，甚至死亡；毒性低的藥物那么需較大劑量才干呈現(xiàn)毒性。藥物的毒性除與劑量有關(guān)外，還與接觸的方式、給藥途徑(經(jīng)口、注射、經(jīng)皮) 及給藥時(shí)間分布 (一次給藥，多次給藥)有關(guān)。毒理學(xué)根本概念.衡量藥物的毒性需求一定的客觀目的，這些目的可包括各種生理、生化正常值的變化，甚至死亡。普通來(lái)說(shuō)，一種藥

24、物進(jìn)入生物體后，其作用愈大，毒性也愈大。一切藥物的毒性并不相等，因此，我們常用“極毒、劇毒、中等毒、低毒、無(wú)毒等來(lái)表示藥物的毒性。 毒理學(xué)根本概念.六、中毒Poisoning機(jī)體與藥物接觸后引起的疾病叫中毒。急性中毒 是機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)如幾分鐘、幾小時(shí)或幾天內(nèi)，一次或多次攝入較大劑量的藥物而引起的，通常病癥嚴(yán)重，甚至引起動(dòng)物迅速死亡或忽然死亡。慢性中毒 是機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)如幾天、幾周、幾個(gè)月或幾年內(nèi)，不斷地?cái)z入或吸收較小劑量的藥物所引起的疾病形狀。毒理學(xué)根本概念.中毒作用包括部分作用和全身作用。部分作用：部分作用是指發(fā)生在藥物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用：全身作用是指藥物被吸收進(jìn)入血

25、液循環(huán)，分布到全身各臟器后出現(xiàn)的病理變化和功能妨礙或毒效應(yīng)。 毒理學(xué)根本概念.七、危害性Hazardness危害性是指在藥物與機(jī)體接觸或運(yùn)用過(guò)程中，能引起中毒的能夠性。危害性與毒性不同，任何一種藥物，不論其毒性強(qiáng)弱，其危害性的大小取決于動(dòng)物能否與它接觸過(guò)。毒理學(xué)根本概念.八、平安性safety平安性 為一有爭(zhēng)議的術(shù)語(yǔ)，普通指對(duì)安康不引起或只引起“可被接受的細(xì)微影響的危險(xiǎn)程度。毒理學(xué)根本概念.九、非損害作用Non-adverse effect)非損害作用亦稱(chēng)無(wú)損害作用。普通以為非損害作用的特點(diǎn)是不引起機(jī)體形狀、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改動(dòng)；不引起機(jī)體功能變化容量？和機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激形狀代償才干的損傷。毒理

26、學(xué)根本概念.十、損害作用adverse effect 損害作用與非損害作用相反。當(dāng)機(jī)體與一種藥物延續(xù)或延續(xù)接觸過(guò)程中，可出現(xiàn)了以下變化： 1. 機(jī)體的形狀、生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)不可逆的變化，壽命縮短。 2. 機(jī)體功能或?qū)︻~外應(yīng)激形狀代償才干的降低，此種降低可以經(jīng)過(guò)各種解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為方面等目的檢出。 3. 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)才干的降低是不可逆的。毒理學(xué)根本概念.十一、閾值doorsill value藥物使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)剛剛開(kāi)場(chǎng)發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。當(dāng)劑量或濃度稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而到達(dá)或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。一種藥物對(duì)每種效應(yīng)都可有一個(gè)閾值，因此，一種藥物有多個(gè)閾值。毒理學(xué)根本概念

27、. 第五節(jié)表示毒性的常用參數(shù). 指引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性中毒死亡的劑量(或濃度)，是評(píng)價(jià)藥物毒性和危險(xiǎn)性的一類(lèi)重要參數(shù)，常用有以下幾種 :毒性上限目的 1.絕對(duì)致死量(LD100)或絕對(duì)致死濃度(LC100): 指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的劑量或濃度。 2.半數(shù)致死量(LD50)或半數(shù)致死濃度(LC50):指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡所需的劑量或濃度。. 3.最小致死量(MLD或LD01)或最小致死濃度(MLC):指藥物在最低劑量組的一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的劑量或濃度。 4.最大耐受量(MTD)或最大耐受濃度(LD0或 LC0):指藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的最大劑量或最大濃度。 5.致死劑量或致死濃度(LD或LC):籠統(tǒng)表示藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起死亡的劑量或濃度。. 普通來(lái)說(shuō)，LD50LC50受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差別影響相對(duì)較小，劑量反響關(guān)系較敏銳，重現(xiàn)性較好，因此，普通均以 LD50LC50表示毒性上限。 LD50大，表示毒性??； LD50小，表示毒性大。 . 閾劑量或閾濃度：指藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，只需個(gè)別動(dòng)物在某項(xiàng)生理、生化或其它察看目的出現(xiàn)最細(xì)微效應(yīng)的