酸胺縮合反應(yīng)的經(jīng)驗總結(jié)酸胺縮合

1、酸胺縮合反應(yīng)總結(jié)1合成酰胺的方法合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再與胺反應(yīng)得到酰胺activatinggroup總體來說仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。2羧酸與胺的縮合?；磻?yīng)活性酯法應(yīng)用CDI與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，該類反應(yīng)由于過量的CDI會和胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在1當量。其反應(yīng)是分步進行，胺極易與活性酯反應(yīng)得到相應(yīng)的?；a(chǎn)物。碳二亞胺類縮合劑法使用該類縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎┤?，DMAP,HOBt,等等，主要因為反應(yīng)的第一階段所生成的中間體不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D(zhuǎn)化為相應(yīng)得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。PHN忡HOBtDMAP4P

2、PYEDCIHOBT,般用的較多，搭配使用，有時酸的位阻較大或者連有吸電子基團反應(yīng)或停留在活性酯這一步，一般加堿，2-3當量的DIEA，一般以二氯甲烷為溶劑，溶解性不好時也可用DMF。（有時加催化量的DMAP，針對有位阻的反應(yīng)）。這類縮合劑活性相對要差一些，一般需要和酸先活化1小時，再將胺加入。鎓鹽類的縮合劑法鎓鹽類的縮合劑活性較高，從鹽的種類分為兩類一類是碳鎓鹽，目前常用的HATU，HBTU，等等。另一類為鏻鎓鹽，如PyBOP。N0-PHFgHATUHBTU-PHFg-phfsHATU縮合效果較好但價格較貴，PyBOP是我們常用的縮合劑中活性最高的，一般在其他方法不反應(yīng)的條件下考慮。常見副產(chǎn)

3、物以及處理方法3.1碳二亞胺類副產(chǎn)物以EDCI為例子，在沒有HOBT存在的情況下，反應(yīng)活性酯容易自身重排成脲所以在反應(yīng)中加入HOBT以形成相對穩(wěn)定的活性中間體:其反應(yīng)后生成的脲水溶性很好，通常在反應(yīng)干凈的情況下，可以用稀酸洗掉，不須進一步純化即可得到干凈的產(chǎn)品。在庫反應(yīng)中，此類縮合劑最常使用的是EDCI，因其極性相對較大，在分離過程中不易與產(chǎn)物包裹在一起。不過在產(chǎn)物極性大的情況下，分離過程中可能會帶有174的雜MS。3.2鎓鹽類副反應(yīng)以HATU為例，在局部濃度不均勻的情況下，會產(chǎn)生以下副產(chǎn)物:所以在反應(yīng)的時候，一般的加料順序，應(yīng)該是將酸，堿以及HATU加到溶劑中，攪拌均勻再將胺加入，以避免此類

4、副產(chǎn)物。若產(chǎn)品極性較大的情況下，與HATU代謝的產(chǎn)物包裹在一起，會產(chǎn)生117的雜MS。由于此副產(chǎn)物254下沒有紫外吸收，所以在產(chǎn)物極性較大，推薦選取機分。TFA帶來的副產(chǎn)物若前一步反應(yīng)為DeBoc，成TFA鹽的話，反應(yīng)之前最好先游離一下，因為反應(yīng)可能會有三氟乙?；母碑a(chǎn)物。此類副產(chǎn)物最常見于脂肪類小分子酸胺coupling的時候。DMF帶來的副產(chǎn)物DMF對于許多化合物來說都是良溶劑，并且許多胺即使成鹽，在DMF中也有不錯的溶解度，所以許多縮合反應(yīng)大家都會選取DMF，但是在反應(yīng)選取的堿比較強的情況下，會產(chǎn)生以下副產(chǎn)物：在反應(yīng)中如果遇到此類情況，可以用DMA來代替DMF，會避免此副產(chǎn)物的出現(xiàn)。堿的

5、選取一般情況下，TEA和DIEA是酸胺縮合最常用的堿，不過在投庫反應(yīng)中，這兩種堿在機分的時候MS脫尾，可能會在產(chǎn)物中包裹101/130的雜MS，導(dǎo)致QC無法通過，可以選用NMM來代替，目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)NMM導(dǎo)致QC不過的情況。對于有手性反應(yīng)來說，文獻報道中顯示，TEA可能會造成更多的消旋，相對來說DIEA要好很多，NMM還沒有看到相關(guān)的報道。敏感基團對于有苯酚類的酸胺縮合，有報道稱選用無機堿會盡可能避免酯的生成，常用K2CO3等。對于吲哚類，咪唑等含有氨基的酸胺縮合反應(yīng)，如果選取HATU的話，要注意量的控制，避免最終產(chǎn)物出現(xiàn)副反應(yīng)，MS加99。HN綜述在反應(yīng)過程中，如果胺的活性差的話，反應(yīng)

6、可能會留在活性酯階段。常見縮合劑列表1編合劑是否需要活ft苯胺類旋光敏感活性酯低活性酸JSHATU否不敏感MS+135好EDClHOBT是不好可能消慕MS+J34CDJ是不好MS+50PvRHP常見副產(chǎn)不前殛物列表2MR+1祜7?-試劑MSHATUMS-99PvBOPtfMS-280EDCFHOBTMS-140TFAMS-96DMF常用的溶劑為DCM、MeCN、DMF、DMSO，最常用的是DCM,若DCM不溶，則用DMF+TBTU效果比較好(個人認為)。常用的縮合劑：EDCI(1.2eq)+HOBT(1.2eq)+Et3N(2eq)EDCI(1.2eq)+DMAP(1.2eq)+Et3N(2e

7、q)HATU(1.2eq)+DIPEA(2eq)orHATU(1.2eq)+Et3N(2eq)4)TBTU(1.2eq)+DIPEA(2eq)orTBTU(1.2eq)+Et3N(2eq)TBTUMolecularWeight:321.0801HJF卑*嘗一右EDCIMolecukarWeight：161.70HC，尹y1HOBTMolecularWeight:136.11IGOHMAPMolecularWeight：122.17HATUMolecularWeight：360.23DIPEAMolecularWeight：129.24rI反應(yīng)機理：oNNRNNRDMAP秦打反應(yīng)的機埋酸胺縮合反應(yīng)的經(jīng)驗總結(jié)（補充）第一、我們可以先分別試一下TBTU和HOBT,EDCI,若是反應(yīng)結(jié)果不是令人滿意，這種情況下我們一般再試HATU，BOP，雖然HATU和TBTU是一種類型的縮合劑，但是有時候HATU會得到很好的結(jié)果。第二、若上面的條件得不到我們想要的結(jié)果，那么我們就可以用CDI來試驗。把酸溶解在二氯甲烷里，分批加入CDI，點板反應(yīng)完畢后，轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，滴加到胺的二氯甲