協(xié)和 一般藥理新講稿

1、一般藥理學實驗基礎朱 海 波中國醫(yī)學科學院、北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所心腦血管藥理學研究組1共五十一頁一、發(fā)展史二、定義三、指導原則內(nèi)容(nirng)四、方法學五、小結提 綱2共五十一頁1968年在德國伯林召開藥理學會議，Irwin, S.教授作了一份全面性檢測評價的重要報告，系統(tǒng)性定量(dngling)評價小鼠行為和生理狀態(tài)的程序。這為一般藥理學研究的發(fā)展奠定了重要的基礎。1991年Haggerty, GC教授發(fā)表了名叫新藥神經(jīng)毒性檢測的策略和經(jīng)驗的文章后, 它對檢測新藥的神經(jīng)毒性具有特別重要的指導意義。1991年日本厚生勞動省頒布的一般藥理學研究，對新藥必須進行一般藥理學研究的嚴格規(guī)定。一般

2、藥理的研究目的是發(fā)現(xiàn)沒有預測到的對器官功能的作用和尋找其他的藥理學作用，而安全藥理學的研究著眼點則集中在發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應上。1993年7月中國衛(wèi)生部藥政局頒布的新藥（西藥）臨床前研究指導原則匯編中，首次在我國出現(xiàn)新藥一般藥理研究的指導原則。方法較簡單，未提及到藥物的次要新作用和不良反應的觀察，不利于對新藥一般學藥理研究的全面考慮。一、發(fā)展史3共五十一頁1994年Murphy, DJ教授發(fā)表了安全藥理學中呼吸系統(tǒng)的研究方法和實驗設計的文章后, 它對新藥安全藥理學中呼吸系統(tǒng)研究方法具有重要貢獻和實際應用的指導意義。1996年Mattsson, JL教授等發(fā)表了大鼠功能性觀測的系統(tǒng)檢查指導臨床的操

3、作規(guī)程的文章后，對一般藥理學研究中功能性系統(tǒng)檢查具有特別重要的意義。1997年美國FDA分別頒發(fā)ICH M3 非臨床安全性研究的時程對藥品臨床試驗的指導原則和ICH S6 生物技術藥品的臨床前安全性評價文件。這兩份文件首次把一般藥理學研究改為安全性藥理學，它使安全性藥理學提高到一個(y )新的階段。1999年9月中國新藥審批文件修訂的一般藥理研究的指導原則（討論稿），參考了國外的一些文獻，強調(diào)根據(jù)藥物的藥理作用，在較廣泛的研究不同系統(tǒng)功能的基礎上，根據(jù)藥物的治療領域、作用特點進行系統(tǒng)的專項研究，但對一般藥理或推測藥物與人用安全性的關系方面未進行深入探討。4共五十一頁 2001年美國FDA的IC

4、H協(xié)調(diào)會制訂了人用藥安全藥理學的指導原則S7A，重視了對藥物的安全性評價與臨床的相關意義。 2002年美國FDA的ICH協(xié)調(diào)會制訂了安全藥理學研究評價人用藥對延遲心室復極化（QT間期延長(ynchng)）的指導原則S7A。 這將使人生命功能最重要的器官-心臟具有更安全的藥物評價。 2003年最新研究表明科學合理的一般藥理學/安全藥理學研究對提高臨床用藥的安全性具有特別重要的意義。 5共五十一頁二、定義(dngy)何謂一般藥理學？一般藥理學的研究目的一般藥理學包括哪些研究內(nèi)容？一般藥理學在新藥安全評價(pngji)中有何意義？如何設計一般藥理學試驗？6共五十一頁一般(ybn)藥理學（genera

5、l pharmacology ）是對主要藥效學作用以外進行的廣泛的藥理學研究，包括次要藥效學和安全藥理學的研究。二、定義(dngy)7共五十一頁1、次要藥效學：主要研究藥物非期望的、與治療目的不相關的效應和作用機制。2、安全藥理學：研究藥物治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，潛在不期望出現(xiàn) 的對生理功能的不良影響。3、根據(jù)需要可能進行追加和/或補充的安全藥理學研究。 3.1 追加的安全藥理學研究：根據(jù)藥物的藥理性質(zhì)和化學類型，估計可能出現(xiàn) 的不良反應。如果(rgu)對已有的動物和臨床試驗結果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的 安全性，此時應做進一步追加的安全藥理學研究，即對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心 血管系統(tǒng)和呼吸系

6、統(tǒng)進行深入的研究。 3.2 補充的安全藥理學研究：是評價受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和 呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)腎臟、自主神經(jīng)系統(tǒng)、 胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織的研究。二、定義(dngy)8共五十一頁研究目的確定藥物可能關系到人的安全性的非期望藥理作用評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察(gunch)到的藥物不良反應和/或病理生理作用研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。9共五十一頁三、化學(huxu)藥物一般藥理學研究技術指導原則2005.4.31基本原則實驗設計的基本要求(yoqi)主要研究內(nèi)容數(shù)據(jù)處理與結果評價參考文獻附錄起草說明10共五十一頁（一）實驗方

7、法應根據(jù)藥物的用途和特性，采用合理的方法進行一般藥理學研究。實驗設計需根據(jù)藥物作用的特點和臨床使用的目的而變化，選用國內(nèi)外認可的方法，包括科學而有效的新技術和新方法。某些安全性藥理檢測可根據(jù)藥效反應的模型、藥代動力學的特征、實驗動物的種類、敏感性和可重復性來選擇實驗方法。實驗可采用體內(nèi)和/或體外的方法。（二）可免做一般藥理學研究的藥物1 、在全身體內(nèi)血藥濃度低，或其它組織器官(qgun)分布很少的局部用藥，如皮膚、 眼科用藥等。2 、只用于治療晚期癌癥病人的細胞毒類藥物，在首次用于臨床前可不做一般 藥理學研究。但具有新的作用機制的此類藥物例外?；?jbn)原則11共五十一頁（三）追加和/或補

8、充的安全藥理學研究根據(jù)藥物的藥理特性和化學類型，估計可能出現(xiàn)的不良反應，或?qū)σ延械膭游锖团R床試驗結果產(chǎn)生懷疑，可能影響人的安全性，此時應做追加和/或補充的安全藥理學研究。（四）研究的階段性一般(ybn)藥理學研究貫穿在新藥研究全過程中，可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前，應完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的研究。追加和/或補充的安全藥理學研究可在臨床研究期間進行。（五）執(zhí)行GLP 的要求安全藥理學研究，應執(zhí)行GLP 規(guī)范。12共五十一頁（一）生物材料生物材料有以下幾種：整體動物，離體器官及組織，血液及血液成分，體外培養(yǎng)的細胞、菌種或病毒，提純或重組的受體、酶或因子等。整體動物常用小

9、鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。動物選擇應與試驗方法相匹配，同時還應注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與人的相關性等因素。體內(nèi)研究最好使用清醒動物。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物和麻醉深度的選擇。（二）受試物受試物的質(zhì)量應符合臨床用藥的要求。外用藥物和注射劑一般用制劑。（三）樣本量每組動物數(shù)以能夠科學合理地解釋所獲得的實驗結果、能恰當?shù)胤从成飳W上有意義的作用(zuyng)，并符合統(tǒng)計學要求為原則。實驗設計的基本(jbn)要求13共五十一頁（四）劑量(jling)安全藥理學研究：安全藥理學研究的低劑量應不低于有效劑量，高劑量以不產(chǎn)生嚴重毒性反應為限?？赡艿?/p>

10、情況下，應對副作用的時程（如效應的起始和持續(xù)時間）進行研究。一般來說，對引起副作用的劑量進行評價時，應與在試驗動物中觀察到的主要藥效作用的劑量或在人體上產(chǎn)生預期治療作用的劑量相比較。其最低劑量（或濃度）一般設定為主要藥效學ED50 以上劑量（或濃度），其最高劑量（或濃度）可設定為高于藥效劑量（或濃度）但不產(chǎn)生毒性作用的劑量（或濃度）。體內(nèi)研究應觀察到劑量-效應關系。體外研究應盡量確定受試物的濃度-效應關系，受試物的最低濃度至少應對生物材料產(chǎn)生作用。14共五十一頁（五）對照一般可選用溶媒對照。如為了說明新藥與已知藥物的異同或特性，可選用陽性對照藥。（六）給藥途徑(tjng)整體動物試驗，首先考慮

11、應與臨床擬用途徑一致，否則需有明確理由。（七）給藥次數(shù)一般采用單次給藥。但是若主要藥效學研究表明，該受試物需要在給藥一段時間后才能起效，或者重復給藥非臨床研究和人用結果出現(xiàn)令人關注的安全性問題時，應根據(jù)這些作用合理設計給藥次數(shù)。（八）觀察時間應根據(jù)受試物的藥效學和藥代動力學特性選擇觀察時間點和觀察時間。15共五十一頁（一）對重要生命功能系統(tǒng)的影響根據(jù)(gnj)對生命功能的重要性，觀察受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。1 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺/運動反射和體溫的變化，以確定藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。2 、心血管系統(tǒng)測定并記錄給藥

12、前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT 間期、PR 間期、ST 段和QRS 波等）和心率等的變化。如藥物從適應癥、藥理作用或化學結構上屬于易于引起人類QT間期延長類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟喹諾酮類藥物，應進行深入的實驗研究，觀察藥物對QT 間期的影響。3 、呼吸系統(tǒng)測定并記錄給藥前后動物的呼吸頻率和呼吸深度的變化。主要(zhyo)研究內(nèi)容16共五十一頁（二）其他觀察指標-追加(zhuji)和/或補充的安全藥理學研究當安全性藥理試驗、臨床試驗、流行病學、體內(nèi)外實驗、以及文獻報道提示藥物存在潛在的與人安全性有關的不良反應時，應進行追加和

13、/或補充的安全藥理學研究。1 、追加的安全藥理學研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對行為(xngwi)藥理、學習記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等的影響。心血管系統(tǒng)：觀察藥物對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等心血管功能的影響，并探討其作用機制。呼吸系統(tǒng)：觀察藥物對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等的影響。17共五十一頁2 、補充的安全藥理學研究泌尿系統(tǒng)：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH 、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標的檢測。自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關受體的結合，體內(nèi)(t ni)或體外對激動劑或拮抗劑的功

14、能反應，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率的影響。胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH 、胃腸損傷、膽汁分泌、體內(nèi)轉(zhuǎn)運時間、體外回腸收縮等指標的測定。3 、其它研究在其它相關研究中，尚未研究藥物對下列器官系統(tǒng)的影響并懷疑有影響的可能性時，如潛在的依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，則應考慮藥物對這方面的影響，并做出相應的評價。18共五十一頁根據(jù)詳細的試驗記錄，選用合適的統(tǒng)計方法，對數(shù)據(jù)進行定量和定性分析。應結合(jih)藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進行綜合評價，為臨床研究設計提出建議。用離體動物或人體心肌細胞、培養(yǎng)心肌細胞系或克隆人離子通道的異種

15、表達體系測定離子流。用離體心臟標本進行動作電位參數(shù)的測定，或?qū)β樽韯游餀z測具有動作電位周期特異性的電生理參數(shù)。測定清醒或麻醉動物的ECG 參數(shù)。用離體心臟標本或動物進行致心律失常(xn l sh chn)作用的測定。數(shù)據(jù)處理與結果評價推薦的QT 間期試驗方法：可通過4 個方面的電生理實驗，研究藥物延遲心室復極化作用。附錄19共五十一頁本指導原則以1993 年西藥一般藥理研究的指導原則、1999 年新藥一般藥理研究的指導原則（討論稿）為基礎，參考ICH 的指導原則，結合我國實際國情進行修訂。1993 年7 月衛(wèi)生部藥政局頒布的新藥（西藥）臨床前研究指導原則匯編中，已有新藥一般藥理研究的指導原則，

16、它重視的是對主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究，未提及對可能發(fā)現(xiàn)藥物新的作用、不良反應的觀察。1999 年9 月修訂的一般藥理研究的指導原則（討論稿），參考了國外的一些文獻，強調(diào)根據(jù)藥物的藥理作用，在較廣泛的研究不同系統(tǒng)(xtng)功能的基礎上，根據(jù)藥物的治療領域、作用特點進行系統(tǒng)(xtng)的專項研究，但其對一般藥理與確定或推測藥物與人用安全性的關系方面未進行深入的探討。起草(q co)說明20共五十一頁安全藥理學研究，是探討(tnto)在治療或治療劑量以上劑量范圍時，對生理機能潛在不期望出現(xiàn)的不良作用。安全藥理學研究概念最早出現(xiàn)于1997 年ICH 的實施新藥臨床研究所需非臨床安全性試驗的

17、時間安排（M3 指導原則）和生物技術藥物的臨床前安全性評價（S6 指導原則）中，要求在非臨床安全性評價中必須進行安全藥理學研究，用于支持藥物的人體臨床研究。在安全藥理學概念被采用前，廣泛使用的是一般藥理學研究的概念。日本厚生勞動省于1991 年頒布的一般藥理學研究指南，闡明一般藥理學的研究目的是發(fā)現(xiàn)新藥對器官功能不能預測的作用和其他藥理學作用，而安全藥理學的研究重點是發(fā)現(xiàn)新藥的不良反應。如ICH M3 和S6 中要求的一樣，安全藥理學研究的目的和意義在于發(fā)現(xiàn)可能與臨床安全性有關的不期望出現(xiàn)的藥理作用，評價在毒理實驗或臨床研究中觀察到的不良反應或病理作用，探討發(fā)生不良反應的作用機理。從而最大限度

18、的保障新藥進入臨床研究之前或上市之后，發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的治療作用之外的不良反應。21共五十一頁2001 年的ICH 協(xié)調(diào)會，制訂了安全藥理學的指導原則，即：S7ASafety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals ，重視了對藥物的安全性評價與臨床的相關意義。我們在起草本指導原則時，力求將一般藥理學研究與安全藥理研究完全分開，安全藥理學只是一般藥理學的一部分內(nèi)容，本指導原則主要是關于安全藥理學的內(nèi)容。但在實際上很難將二者截然分開，因此，在本指導原則可能見到一般藥理學、安全藥理學的兩個概念。目前國內(nèi)一般藥理學研究方面存在的主要問題是：國內(nèi)新藥研發(fā)

19、單位對一般藥理學的研究重視不夠(bgu)，對其研究目的認識不清，僅為滿足注冊要求而機械的執(zhí)行指導原則，對一般藥理學研究的意義沒有充分的認識。科學合理的一般藥理學研究可提高臨床人用的安全性。我們在起草本指導原則中，引入了ICH 的追加和/或補充安全藥理學研究、QT 間期延長研究的內(nèi)容，突出了一般藥理學研究與安全性研究密切相關；提出可免做安全藥理學研究的藥物，有利于掌握根據(jù)藥物的具體情況，進行一般藥理學研究；研究階段性的提出，符合新藥研究是逐步進行過程的規(guī)律。22共五十一頁 （三）藥理毒理研究資料 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文

20、獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22、復方制劑中多種成份(chng fn)藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。 23、致突變試驗資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 23共五十一頁四、方法學24共五十一頁如何設計一般(ybn)藥理學試驗？核心組合實驗（core

21、battery）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：運動功能(gngnng)、行為改變、協(xié)調(diào)功能(gngnng)、感覺/運動反射、體溫心血管系統(tǒng)：血壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、心率、心電圖（QT間期、PR間期、ST段和QRS波）呼吸系統(tǒng)：呼吸頻率和呼吸深度追加的安全藥理學實驗（Follow-up Safety Pharmacology Studies）中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)補充的安全藥理學實驗（Supplemental Safety Pharmacology Studies）泌尿腎臟系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)胃腸系統(tǒng)25共五十一頁動物：動物常用小鼠、大鼠、貓、狗等，性別不限，但觀察循環(huán)和呼吸系統(tǒng)一般不宜用小鼠和兔。

22、盡量采用清醒動物，也可以在麻醉動物上進行。小動物數(shù)目不能少于10只，大動物不等低于少于6只。給藥途徑應與臨床推薦劑量相同。試驗應設2-3個劑量組及相應的溶劑對照組，其中低劑量應參考臨床用量或前期藥效學實驗的半數(shù)有效量進行折算。觀察的系統(tǒng)(xtng)指標：1.神經(jīng)精神系統(tǒng)2.心血管系統(tǒng)3.呼吸系統(tǒng)直接觀察給藥后動物的一般行為表現(xiàn)，姿勢，步態(tài)，有無流涎，肌顫及瞳孔變化。對用藥后動物的行為活動進行定性定量評價，以示有無興奮或抑制作用。出現(xiàn)明顯的興奮或抑制現(xiàn)象時，應根據(jù)不同藥物采用不同實驗方法測定其對小鼠或大鼠自發(fā)活動的影響。測定記錄給藥前后動物的血壓、心電，觀察心電圖的QRS、ST、T波、心率及心律

23、的變化。在治療有效劑量出現(xiàn)明顯的血壓及心電圖改變，應進行相應整體或離體的分析性試驗（如血流動力學、離體心臟等），以確定心血管系統(tǒng)的變化對主要治療作用的影響。觀察給藥前后呼吸的頻率及幅度。在治療有效劑量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應整體或離體的分析性試驗（如呼吸中樞抑制試驗、膈肌膈神經(jīng)試驗等），以確定藥物對呼吸系統(tǒng)的影響。如何(rh)具體操作？26共五十一頁27共五十一頁28共五十一頁29共五十一頁30共五十一頁31共五十一頁 小獵兔犬（Beagle，比格犬）：原產(chǎn)英國，是獵犬中較小的一種。1880年引入美國，開始大量繁殖。因其有體型?。ǔ赡牦w重為710公斤，體長為3049公分），短毛形

24、態(tài)和體質(zhì)均一，稟性溫和，易于馴服和抓捕，親人，對環(huán)境的適應力、抗病力較強、性成熟期（約812個月）早，產(chǎn)仔數(shù)多等優(yōu)點，被公認為是較理想(lxing)的實驗用家犬，已成為目前實驗研究型別中最標準的動物，此種犬多用于長期的慢性實驗。在國外，它已被廣泛用于生物化學、微生物學、病理學、病毒學、藥理學以及腫瘤學（如癌的病因?qū)W和癌的治療學等）等基礎醫(yī)學的研究工作中，而農(nóng)藥的各種安全性試驗，特別是制藥工業(yè)中的各種實驗，使用該犬最多。近年來，上海有的單位、北京等地已引入Beagle種犬，且飼育繁殖成功。 血容量（%體重）5.68.3心率（次/分）120(100130)心輸出量（升/分）2.3血壓不麻醉（mmH

25、g）112（95136）56（4366）血壓戊巴比妥鈉麻醉(mmHg)149（108189）100（75122）呼吸頻率(次/分)18(1137)潮氣量（毫升）320(251432)通氣量（升/分）5.21(3.37.4)耗氧量（毫米3/克活體重）58032共五十一頁33共五十一頁34共五十一頁35共五十一頁36共五十一頁37共五十一頁38共五十一頁39共五十一頁40共五十一頁41共五十一頁42共五十一頁43共五十一頁44共五十一頁待測藥一般藥理學試驗報告樣本 摘要 根據(jù)新藥審批辦法有關規(guī)定，本實驗對待測藥進行一般藥理學研究，結果證實待測藥 ? mg/kg體重、 ? mg/kg體重和? mg/

26、kg體重十二指腸給藥后對麻醉犬的血壓、心電、呼吸沒有影響； ? mg/kg體重、 ? mg/kg體重和? mg/kg體重口服灌胃后對小鼠的自由活動及一般行為未見明顯影響。材料2.1 藥品：待測藥：黃色粉末，先加入少量吐溫助溶，再用蒸餾水稀釋(xsh)，配制成所需濃度備用。2.2 動物：昆明種小鼠，二級，56只，體重1822g，雌雄各半，由?提供，合格證號? ；beagle犬，雌雄兼用，24只，體重814kg，由?提供，合格證號?。2.3試劑：肝素鈉注射液（ ?生產(chǎn)，批號? ）；戊巴比妥鈉（ ?生產(chǎn)， 批號? ）；生理鹽水（ ?生產(chǎn)， 批號? ）。 2.4 儀器：MP100型多道生理記錄儀（美國

27、BIOPAC制造）；XZ4小鼠自由活動記數(shù)器（中國醫(yī)學科學院藥物研究所制造）。 45共五十一頁方法3.1 對麻醉犬血壓、心電、呼吸的影響將24只犬隨機分為4組(高劑量組、中劑量組、低劑量組和溶劑對照組)，每組6只，分別十二指腸給待測藥?mg/kg體重、 ?mg/kg體重和?mg/kg體重及等體積的溶劑（含有少量吐溫的蒸餾水），均為1ml/kg體重。犬稱重麻醉（戊巴比妥鈉30mg/kg體重頭腹靜脈注射）。頸部手術分離氣管和一側(cè)頸總動脈，作氣管插管、動脈插管（預先充滿0.1%肝素液），分別通過呼吸換能器、壓力換能器與多道生理記錄儀相連，記錄呼吸和血壓。連接II導聯(lián)心電圖至多道生理記錄儀，記錄心電圖

28、。腹部手術作十二指腸插管（預先充滿生理鹽水(shnglynshu)）用于給藥。記錄正常血壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、心電圖、心率、呼吸的頻率和幅度后，十二指腸給藥，分別于給藥后0 、5、15 、30 、45 、60 、90 、120 、150 、180 各時間點記錄上述各指標。3.2 小鼠自由活動測定昆明種小鼠56只，雌雄各半，隨機分為4組(高劑量組、中劑量組、低劑量組和溶劑對照組)，每組14只，分別灌胃給待測藥?mg/kg體重、 ?mg/kg體重和?mg/kg體重及等體積的溶劑（含有少量吐溫的蒸餾水），均為0.2ml/10g體重。給藥后1小時將小鼠放入自由活動計數(shù)器中，記錄5分鐘內(nèi)自由活動次數(shù)。46共五十一頁結果由表1可見待測藥高、中、低劑量組與溶劑對照組比較，均無顯著性差異（P0.05）。由表2和圖14可見待測藥高、中、低劑量組及溶劑對照組，給藥前后犬的收縮壓、舒張壓、平均壓、心電圖、心率、呼吸變化未見明顯改變，統(tǒng)計學表明無顯著性差異。結論待測藥 ?mg/kg體重、 ?mg/kg體重和?mg/kg體重十二指腸給藥后對麻醉犬的血壓、心電、呼吸沒有影響； ? mg/kg體