第十三章莨菪烷類抗膽堿藥物

1、第十三章莨菪烷類抗膽堿藥物一、典型藥物 由莨菪烷衍生氨基醇和不同有機酸縮合成酯類生物堿,常見顛茄生物堿類和古柯生物堿第一節(jié) 莨菪烷類藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 硫酸阿托品 氫溴酸東莨菪堿（atropine sulfate） ( copolamine hydrobromide）-（羥甲基）苯乙酸8-甲基-8-氮雜雙環(huán)3，2，1-3-辛酯硫酸鹽9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)3.3.1.02,4壬烷-7-醇 (-)-alpha-(羥甲基)苯乙酸酯 硫酸莨菪堿 氫溴酸山莨菪堿 1.水解性 結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu)，易水解。 阿托品，水解生成莨菪醇()和莨菪酸()。莨菪醇() 莨菪酸()二、主要理化性質(zhì)2. 堿性 阿

2、托品和東莨菪堿的結(jié)構(gòu)中，五元脂環(huán)上含有叔胺氮原子,具有較強的堿性,易與酸成鹽。如阿托品的pKb1為4.35。 東莨菪堿三元氧環(huán)的存在，N上孤電子產(chǎn)生顯著立體效應(yīng)（增強了空間位阻），使N原子不易給出電子，堿性較弱（與莨菪堿比）。 3. 旋光性 氫溴酸東莨菪堿結(jié)構(gòu)中含有不對稱碳原子，呈左旋體，比旋度為-24至-27，而阿托品結(jié)構(gòu)中雖然也含有不對稱碳原子，但因外消旋化而為消旋體，無旋光性。利用此性質(zhì)可區(qū)別阿托品與東莨菪堿。 硫酸阿托品 氫溴酸東莨菪堿一、托烷生物堿類Vitaili（維特立）反應(yīng)阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等托烷類生物堿均顯莨菪酸結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng) 第二節(jié) 鑒別試驗生物堿水解莨菪酸發(fā)煙硝酸三

3、硝基衍生物KOH（C2H5OH）固體KOH有色的醌型產(chǎn)物莨菪酸用發(fā)煙硝酸加熱處理，發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物；再加氫氧化鉀醇液和一小粒固體氫氧化鉀，顯深紫色，此反應(yīng)稱為Vitaili反應(yīng). 為莨菪酸的特征反應(yīng)。 二、與硫酸-重鉻酸鉀的反應(yīng) 本類藥物水解后，生成的莨菪酸，可與硫酸和重鉻酸鉀在加熱的條件下，發(fā)生氧化反應(yīng)，生成苯甲醛，而逸出類似苦杏仁的臭味。其反應(yīng)式為：三、與生物堿顯色劑或沉淀劑反應(yīng) 本類藥物具有堿性，可與生物堿沉淀劑生成沉淀。生物堿類酸性水溶液中，?？膳c重金屬鹽類（碘化鉍鉀、碘化汞鉀、碘-碘化鉀、二氯化汞等）和大分子的酸類（磷鉬酸、硅鎢酸等）沉淀劑反應(yīng)生成難溶鹽或、不溶性鹽、

4、復(fù)鹽或配位化合物沉淀，而可作鑒別。生物堿沉淀試劑反應(yīng)條件及結(jié)果碘化鉍鉀試液橙紅或棕紅色沉淀碘化鉀碘試液棕色或棕褐色沉淀碘化汞鉀試液在酸性或堿性溶劑中生成白色或淡黃色沉淀三硝基苯酚試液結(jié)晶性沉淀并有特定熔點硅鎢酸試液白色、淡黃色或黃棕色沉淀磷鎢酸試液酸性或中性溶液中，淡黃色沉淀【氫溴酸東莨菪堿鑒別】 取本品約10mg，加水1ml 溶解后，置分液漏斗中，加氨試液使成堿性后，加氯仿5ml,振搖，分取氯仿液，置水浴上蒸干，殘渣中加二氯化汞的乙醇溶液（取二氯化汞2g，加60乙醇使成100ml ）1.5ml,即生成白色沉淀（與阿托品及后馬托品的區(qū)別）。 四、光譜鑒別1.紫外光譜法：一般通過比較藥物的 或吸

5、收光譜的一致性來進行鑒別以及吸光系數(shù)。2.紅外光譜法：CHP收載的原料藥一般都采用紅外光譜法進行鑒別。五、色譜法 一般用于已知生物堿的鑒別，主要有TLC、HPLC、GC、PC等六、硫酸鹽和溴化物的反應(yīng)藥物大都以硫酸鹽或溴化物的形式存在通過加沉淀試劑如硝酸銀等生成溴化銀沉淀或加入氯試劑生成溴溶于三氯甲烷而顯色一、氫溴酸東莨菪堿中有關(guān)物質(zhì)的檢查洋金花粗粉乙醇/滲漉滲漉液減壓蒸餾浸膏H2SO4/提取酸性提取液Na2CO3, CHCl3/提取總生物堿Na2CO3, CHCl3/分離東莨菪堿HBr/成鹽氫溴酸東莨菪堿（粗品）75% C2H5OH/精制成品根據(jù)其制備工藝，本品可通過酸度、其它生物堿、和易氧

6、化物質(zhì)檢查進行控制第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查東莨菪堿堿性很弱，對石蕊試紙幾乎不顯堿性反應(yīng)。如氫溴酸東莨菪堿為強酸弱堿鹽、通過其5%的水溶液pH為4.05.5，可控制酸性雜質(zhì)可能雜質(zhì)為阿撲東莨菪堿、及其它含有不飽和雙鍵的有機物，他們的紫外吸收波長會紅移、可使高錳酸鉀溶液褪色示例13-6氫溴酸東莨菪堿易氧化物檢查易氧化物可能雜質(zhì)為阿撲東莨菪堿、及其它含有不飽和雙鍵的有機物，他們的紫外吸收波長會紅移、可使高錳酸鉀溶液褪色本品水溶液加入氨水試液不得發(fā)生混濁。當有其它生物堿存在時，則易產(chǎn)生混濁。本品水溶液檢查方法：其他生物堿還常用TLC和HPLC法檢查ab二、硫酸阿托品中有關(guān)物質(zhì)的檢查硫酸阿托品為消旋體，無旋

7、光性，而莨菪堿為左旋體，可以利用旋光性對莨菪堿雜質(zhì)進行檢查CHP用HPLC法檢查其中有關(guān)物質(zhì)，通過峰面積的比值及保留時間來控制雜質(zhì)限度第四節(jié) 含量測定莨菪烷類抗膽堿藥物藥理活性較強、臨床使用劑量較少，因此測定方法要專屬、靈敏: 酸性染料比色法非水溶液滴定法高效液相色譜法UV 一、酸性染料比色法在一定的pH條件下，某些生物堿藥物可與某些酸性染料結(jié)合而呈色，進而可用分光光度法進行測量（一）原理酸性染料磺酸酞類指示劑等，如溴甲酚綠、溴麝香草酚藍、溴甲酚紫、溴酚藍等其與酸性離子定量結(jié)合、生成具有吸收光譜明顯紅移的有色離子對，且可以被有機溶劑定量萃取，通過測定有機相中有色離子對的特征波長處的吸光度，即可

8、進行含量測定（二）影響因素1.水相最佳pH值的選擇：使得BH+和In-最多水相最佳pH 2.酸性染料及其濃度：定量結(jié)合，產(chǎn)物溶解性好；可稍過量一般認為對測定結(jié)果影響不大，只要量足夠大就可以。但濃度過高的話就會形成嚴重的乳化層，且不易于除去，往往影響測定結(jié)果?；撬崽愔甘緞╀鬻晗悴莘铀{(BTB)brom thymol bluepH 6.07.6（黃藍）溴甲酚綠(BCG)brom cresol greenpH 3.65.2（黃藍）3.有機溶劑的選擇：提取效率高，氯仿最理想一般應(yīng)選擇對有機堿藥物與酸性染料形成離子對萃取效率高、能與離子對形成氫鍵、不與或極少與水混溶的有機溶劑作為萃取溶劑。4.水分的影

9、響：影響結(jié)果，先用萃取溶劑萃取除去硫酸是二元酸，在水溶液中能完成二級解離，生成SO42-，但在非水介質(zhì)中，只顯示一元酸解離為HSO4-即只供給一個H+，所以硫酸鹽類藥物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氫鹽，因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。二、非水溶液滴定法（BH+）A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸硫酸阿托品測定：阿托品為堿性較強的一元堿藥物，因而硫酸阿托品的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以簡寫為（BH+)2SO42 -，用高氯酸直接滴定時的反應(yīng)式為：(BH+)2SO42- + HClO4 (BH+)ClO4- + (BH+)HSO4-可根據(jù)1mol的硫酸阿托品消耗1mol高氯酸的關(guān)系計算其

10、含量。色譜法 HPLC法采用反相HPLC法測定本類藥物含量時，常常會產(chǎn)生拖尾現(xiàn)象，這是因為ODS固定相表面未被硅烷化的硅醇基與堿性藥物發(fā)生了吸附或離子交換作用。解決的方法有：調(diào)整流動相pH，使呈弱堿性（pH7-8）加掃尾劑，最常用的掃尾劑為三乙胺更換固定相，用硅膠柱或金剛烷基硅烷化硅膠固定相離子對HPLC法(常用反離子為烷基磺酸鹽)習(xí)題硫酸阿托品片（規(guī)格：0.3mg/片）的含量測定對照品溶液的制備：精密稱取在120干燥至恒重的硫酸阿托品對照品25.2mg，置25ml容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置l00ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于硫酸阿托品2.5mg），置50ml量瓶中，加水振搖使溶解，并稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙過濾，收集續(xù)濾液，即得。測定法：精密量取對照品溶液和供試品溶液各2ml，分別置預(yù)先精密加入三氯甲烷l0ml的分液漏斗中，各加溴甲