體外診斷產(chǎn)品(IVD)產(chǎn)品臨床試驗的技術(shù)要點和質(zhì)量管理要點

1、體外診斷產(chǎn)品(IVD)產(chǎn)品臨床試驗的技術(shù)要點和質(zhì)量管理一、金標準或?qū)φ赵噭┑拇_定:臨床試驗通常是采用一個對照方法與待評價的方法同時檢測一系列標本，然后對結(jié)果進行比較分析。對照方法最好是金標準(Goldstandard)方法：金標準：是指在現(xiàn)有條件下，公認的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認方法等。診斷準確度標準：是使用一種方法或聯(lián)合多種方法，包括實驗室檢測、影像學(xué)檢測病理和包括隨訪信息在內(nèi)的臨床信息，來界定狀況、事件和所關(guān)注特征有無的標準對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等用途的體外診斷試劑，

2、在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應(yīng)明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。在沒有金標準方法可以對照時，亦可采用現(xiàn)用的有CFDA批文的方法。首先要選擇目前臨床普遍認為質(zhì)量較好的產(chǎn)品。同時應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，以利于和試驗試劑在相同或相近的性能特征條件下進行分析。在使用非金標準方法進行對比試驗時，只能進行符合性或一致性檢驗，不能報告診斷特異度和診斷靈敏度。不能用非金標準的第三方試劑作為“裁判”，來分析評價對比試驗結(jié)果不一致的情況。二、試驗量的確定:定量試驗可按照

3、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的要求：即樣本量應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，通常第三類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例第二類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例。定性試驗亦可按照體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則來確定標本量，同時還應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)的要求,并且一般留出20%，考慮脫落和剔除的原因。為了使從樣本檢測結(jié)果所獲得的診斷靈敏度和診斷特異度與總體值的差小于允許誤差，對于配對試驗可用如下的公式根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果進行樣本量計算：=57首先作檢驗假設(shè)：卉二軋F忙十切計算：nc=(0.24+0.04)/2=0.14,查雙側(cè)界值特評價方法診斷準確度標準或金標癢方法陽性陰性總數(shù)陽性真陽性敎（時假陽性數(shù)（切a+b

4、陰性假陰性數(shù)真陰性數(shù)心）c+d總數(shù)a+cb+dNla+b+oHl)樣本含量的估算公式三：與標準診斷方法金fzi-n/V2十乙+QplpHq-pL/歹y標準）比較n=i右;jp.-a+b/N;p（3+c/N;p=a/Nip=Q+p廠和/2試驗勻金標準均診斷為陽性的病例數(shù)b-試驗診斷為陽性而金標準診斷為陰性的病例數(shù)試驗診斷為陰性而金標準診斷為陽性的病例數(shù)已-試驗與金標準均診斷均為陰性的病例數(shù)三、標本的收集：收集的標本應(yīng)該具有代表性，如有病和非?。òū碛^健康人）標本，而不是簡單地只分為有病和健康人標本；有病的應(yīng)包括各個病型、病情和病期以及不同性別、年齡組的標本，非病的特別應(yīng)包括一些相似而容易混淆的

5、干擾樣本，這樣才有利于了解各種生理病理狀態(tài)下的生物學(xué)變異，這一點相當重要；同時，對于非病組的選擇也包括剔除這種疾病隱患的金標準篩選后（如沒做癌癥篩查的健康人群，不能作為檢測癌癥的對照組）。定量檢測試劑的比對，標本中分析物的量值要盡量包含整個可報告區(qū)間，如果不能獲得量值包含整個區(qū)間的標本，至少應(yīng)包括參考區(qū)間的大部分、臨床決定水平和有臨床意義的大部分區(qū)間。標本的量值大小要盡量均勻分布，標本要和常規(guī)檢測用的標本一致；為了減少標本的變異，要做好病人采樣前的準備；要確定采樣時機（如果分析物隨生物鐘變異的話）；標本應(yīng)盡可能新鮮，必要時應(yīng)采用專門的運送系統(tǒng)采集和運送。如標本不能立即進行操作，則標本須按要求保

6、存（必要時要做標本中分析物的穩(wěn)定性試驗、溫度記錄）。有些標本在保存前需預(yù)處理，預(yù)處理的操作應(yīng)按說明書規(guī)定進行。為了防止試驗過程的批間變異，如有可能可將收集的標本妥善保存后同時檢測，其前提是標本儲存穩(wěn)定性已知。四、試驗安排和質(zhì)控：比對試驗可設(shè)計為十天計劃或二十天計劃，十天計劃的每次操作均做兩次質(zhì)控，至少應(yīng)包括陽性和陰性質(zhì)控（或低值和高值，或低、中、高值）；二十天計劃（或二十天以上）的每次操作至少做一次質(zhì)控。質(zhì)控物應(yīng)和評價用的標本同時進行檢測（可以安排在每run的起始和結(jié)束各一次）。一旦發(fā)現(xiàn)質(zhì)控結(jié)果失控，這批試驗結(jié)果必須剔除；同時立即查找原因，采取糾正措施加以糾正。質(zhì)控物的基本性能要素是穩(wěn)定、均勻

7、和沒有基質(zhì)效應(yīng)（樣品中被分析物以外的組分，由于基質(zhì)常常對分析物的分析過程有顯著的干擾，并影響分析結(jié)果的準確性，這些影響和干擾被稱為基質(zhì)效應(yīng)）。質(zhì)控物可由試劑盒生產(chǎn)商或其他廠商提供，亦可自制，但必須滿足上述基本要求。通常的定性試驗只要準備陽性和陰性質(zhì)控物即可，對于產(chǎn)生兩個以上結(jié)果的定性試驗，可參照定量試驗的質(zhì)控要求進行。每份標本的檢測結(jié)果只能是單次檢測結(jié)果。不能用重復(fù)檢測差異結(jié)果來糾正試驗數(shù)據(jù)；如果有理由一定要重測，在這種情況下，一致和不一致的標本都要重測。已知結(jié)果的參考品系列，參考品系列的真值已知或能夠溯源到好的診斷方法或臨床診斷，通常被國際機構(gòu)或?qū)I(yè)學(xué)會承認；該系列有各種不同濃度，可能含有干

8、擾物且干擾因不同方法而異或能力比對，用材料亦可作為標準結(jié)果來比較兩個方法，但它們可能存在基質(zhì)干擾，免疫學(xué)方法還可能有分析物的表位區(qū)別，因此用這些材料來比較兩個方法時，如果分析物濃度接近陽性和陰性判定限（cutoff值），常可導(dǎo)致錯誤定性結(jié)果。五、同步盲法測試：標本的編號可由非檢測者實施并封存，等檢測完成后再揭盲。為了防止心理暗示影響操作者對結(jié)果的判斷，對照試驗應(yīng)由不同操作者雙盲操作。如由同一人操作，則需將標本一分為二分別編不同號碼并封存。醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理的一般要求一、醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理的原則要求試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠和可追溯，受試者權(quán)益和安全得到保障臨床試驗先決條件和

9、準備試驗條件具備：臨床試驗機構(gòu)具備資質(zhì)和試驗設(shè)施，研究者具有專業(yè)能力和資格（包括GCP培訓(xùn)），具有足夠的受試者來源。2試驗器械的臨床前研究資料完備，（實用時）三類器械應(yīng)具有CFDA臨床研究有效批件，還應(yīng)包括先期的臨床安全、有效性試驗資料3具有足夠的在GMP條件下生產(chǎn)的試驗器械，具有器械檢驗部門的檢驗報告4申辦者、研究者（主要是PI）共同設(shè)計臨床試驗方案，述明在方案實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果報告、發(fā)表論文方式等方面職責(zé)及分工。簽署雙方同意的試驗方案及合同。申辦者確定監(jiān)查和稽查員（核查員），并授權(quán)。臨床試驗機構(gòu)確定各相關(guān)過程的質(zhì)控員。通過倫理評審二、臨床試驗的過程控制研究者職責(zé)：設(shè)計（副高以上

10、人員）并學(xué)習(xí)臨床試驗方案中相關(guān)的程序、過程、操作和應(yīng)急預(yù)案，或（其他人員）接受培訓(xùn)，確保嚴格執(zhí)行研究方案。熟悉試驗用醫(yī)療器械的原理、適用范圍、產(chǎn)品性能、操作方法、安裝要求以及技術(shù)指標，了解該試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究資料和安全性資料，掌握臨床試驗可能產(chǎn)生風(fēng)險的防范以及緊急處理方法。臨床試驗應(yīng)嚴格遵照方案，做好時間節(jié)點順序的控制。受試者的知情同意、篩選、入選、試驗、觀察、檢查等時間節(jié)點不得顛倒、缺失和超窗監(jiān)查員職責(zé)：保證臨床試驗中受試者的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案和有關(guān)法規(guī)，在試驗的前、中、后進行全程跟蹤監(jiān)查，每次訪視后作一書面報告遞送申辦者，報告

11、應(yīng)述明監(jiān)查日期、時間監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等?；閱T職責(zé)：對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標準操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進行，試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準確完整地記錄?；閼?yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行。5質(zhì)控員職責(zé)：對于相關(guān)程序和SOP的實際過程進行實時（連續(xù)和非連續(xù)）地跟蹤、觀察和控制，確保程序、過程和操作在控。6.多中心臨床研究，應(yīng)建立統(tǒng)一的標準化評價方法。試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實驗室檢查也可由中心實驗室進行三、臨床試驗的安全管理記錄和及時正確處理不良事件、嚴重不良事件和非預(yù)期不良事件，嚴重不良事件要及時（24小時內(nèi)）

12、報告。做好不良事件的跟蹤處理和觀察。及時記錄醫(yī)療器械的缺陷。對于嚴重不良事件和可能導(dǎo)致嚴重不良事件的器械缺陷，申辦者應(yīng)當在獲知后5個工作日內(nèi)向所備案的食品藥品監(jiān)督管理部門和同級衛(wèi)生計生主管部門報告，同時應(yīng)當向參與試驗的其他臨床試驗機構(gòu)和研究者通報，并經(jīng)其醫(yī)療器械臨床試驗管理部門及時通知該臨床試驗機構(gòu)的倫理委員會。四、試驗用器械的管理試驗用器械應(yīng)有適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用，并指定專人管理。試驗用醫(yī)療器械的信息，包括名稱、型號、規(guī)格、批號或者系列號等。還應(yīng)包括數(shù)量、裝運、遞送、接受、儲存、分配、使用、回收等的信息。試驗用醫(yī)療器械的使用記錄，包括每次使用的日期、時間、試驗用醫(yī)療器械的狀

13、態(tài)等。五、臨床試驗的資料（文件）和數(shù)據(jù)管理1.文件包括準備階段文件、進行階段文件和終止或者完成后文件，應(yīng)真實、完整和安全保存。病歷是臨床試驗的重要原始文件，病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致。試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中，不得（最好是不能）隨意更改，確因填寫錯誤或其他合理原因（應(yīng)注明），作任何更正時應(yīng)保持原記錄清晰可辯，由更正者簽署姓名和時間。所有數(shù)據(jù)均應(yīng)具有可溯源性，并確保從原始資料到申報數(shù)據(jù)全過程的透明度。多中心臨床試驗數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序臨床試驗中的資料均須按規(guī)定保存

14、管理。研究者應(yīng)保存臨床試驗資料至臨床試驗終止后五年。申辦者應(yīng)保存臨床試驗資料至試驗器械下市（被批準上市后五年）。六、診斷試劑的臨床試驗以及生物樣本分析實驗室的質(zhì)量管理臨床試驗生物樣本:是指按照器械臨床試驗方案的要求、從臨床試驗受試者采集的需要進行分析的材料（如血漿、血清、尿液、糞便、組織和細胞等）臨床試驗生物樣本分析實驗室:是指對生物樣本中目標分析物、代謝物及生物標志物等進行分析，為器械注冊申請?zhí)峁?shù)據(jù)支持的機構(gòu)。七、實驗室全面質(zhì)量管理的人員要求實驗室負責(zé)人：應(yīng)具備相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷，熟悉業(yè)務(wù)，能有效組織、指導(dǎo)和開展實驗室業(yè)務(wù)工作。對分析工作的實施和結(jié)果負責(zé)。其職責(zé)包括：1）全面負責(zé)實驗室的

15、建設(shè)，確保實驗室具有滿足工作要求的各項條件。2）組織制定和修改管理制度、技術(shù)規(guī)范和標準操作規(guī)程；定期審閱所有管理制度、技術(shù)規(guī)范和標準操作規(guī)程文件，確保所有文件適時更新。3）制定主計劃表，掌握各項分析工作的進展。4）確保質(zhì)量保證工作的開展。5）建立有效的溝通交流機制，以保證與申辦者、臨床試驗機構(gòu)及研究者之間可以及時、有效地溝通。6）建立完善的教育培訓(xùn)和考核制度。7）在每項實驗開始前，指定項目負責(zé)人，試驗過程中確需更換項目負責(zé)人時，應(yīng)記錄更換的原因和時間，并保留相關(guān)記錄。8）審查、批準實驗方案、標準操作規(guī)程、結(jié)果或報告。9）指定專人負責(zé)檔案資料與生物樣本的管理。項目負責(zé)人：具體負責(zé)某項臨床試驗生物

16、樣本的分析工作，具備相應(yīng)專業(yè)本科或以上學(xué)歷，兩年以上生物樣本分析工作經(jīng)驗，能夠獨立進行生物樣本分析方法的建立和驗證，并對所承擔項目的分析方法、分析結(jié)果和分析報告負直接責(zé)任。項目負責(zé)人的職責(zé)包括：1）制訂該項目的實驗方案；2）全面負責(zé)該項目的運行管理、組織實施；3）建立并驗證分析方法，撰寫驗證分析報告；4）確保所有參與該項目的實驗人員明確各自所承擔的工作，并掌握和執(zhí)行相關(guān)的標準操作規(guī)程；5）掌握工作進展，確保實驗記錄及時、完整、準確和清晰；6）確保實驗中偏離方案的情況及采取的措施均有詳細記錄；7）整理、分析實驗數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫分析報告；8）及時處理質(zhì)量保證部門的報告。質(zhì)量保證負責(zé)人職責(zé)為：1）負

17、責(zé)質(zhì)量保證部門的工作安排和運行；2）審核分析實驗方案、實驗記錄、結(jié)果或報告；3）根據(jù)每項工作的內(nèi)容和持續(xù)時間制訂稽查計劃并實施稽查，詳細記錄稽查的內(nèi)容發(fā)現(xiàn)的問題、采取的措施等，并向?qū)嶒炇邑撠?zé)人和項目負責(zé)人報告；4）檢查實驗室環(huán)境、設(shè)施、儀器設(shè)備和檔案管理等；5）參與標準操作規(guī)程的制訂和審核，并保存標準操作規(guī)程的副本。授權(quán)簽字人：可以簽發(fā)報告的人。能對檢測、校準和檢查結(jié)果作出正確的評價。實驗室工作人員應(yīng)符合以下要求：1）具備嚴謹?shù)目茖W(xué)作風(fēng)和良好的職業(yè)道德以及相應(yīng)的學(xué)歷，經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)與考核，并保存?zhèn)€人的培訓(xùn)與考核記錄，具備相應(yīng)的經(jīng)驗和能力并取得上崗資格；2）熟悉生物樣本實驗室要求，掌握并嚴格執(zhí)行相

18、關(guān)的標準操作規(guī)程；3）及時、完整、準確和清晰地進行實驗記錄，對實驗中發(fā)生的可能影響實驗結(jié)果的任何情況應(yīng)及時報告給項目負責(zé)人；4）對涉及保密的技術(shù)資料、受試者信息等履行其保密責(zé)任；5）根據(jù)工作崗位的需要著裝，保持工作環(huán)境正常有序，遵守健康檢查制度，確保實驗樣本不受污染。八、實驗設(shè)施的基本要求：1）有完善的實驗設(shè)施，并處于良好狀態(tài)。2）具備相應(yīng)的安全防護、應(yīng)急和急救設(shè)施。3）潔凈區(qū)與污染區(qū)分離。4）具備保存生物樣本的設(shè)施；具有監(jiān)測生物樣本保存條件的設(shè)施，確保樣本的完整性，并防止交叉污染。5）具備不同實驗用品的儲存設(shè)施，確保實驗材料、試劑、標準物質(zhì)等的儲存符合相關(guān)要求；危險化學(xué)品、歸屬于麻醉藥品和精神藥品的物質(zhì)、放射性物質(zhì)的保管設(shè)施應(yīng)符合危險化學(xué)品安全管理條例、麻醉藥品和精神藥品管理條例、放射性藥品管理辦法的相關(guān)規(guī)定。九、試劑和材料的管理應(yīng)符合以下要求：1）應(yīng)根據(jù)分析工作選擇、使用相應(yīng)的試劑、材料和標準物質(zhì)等；2）應(yīng)有專人負責(zé)