帕金森患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害管理

1、帕金森患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害管理帕金森病的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起便秘腸神經(jīng)系統(tǒng)損害的病生理特點(diǎn)腸神經(jīng)系統(tǒng)與益生元效應(yīng)的聯(lián)系腸神經(jīng)系統(tǒng)損害便秘的治療選擇一二三四帕金森病的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起便秘腸神經(jīng)系統(tǒng)損害的病生理特點(diǎn)腸神經(jīng)系統(tǒng)損害便秘的治療選擇腸神經(jīng)系統(tǒng)與益生元效應(yīng)的聯(lián)系一二三四1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.2 Krogh K, Christensen P, Laurberg S. Colorectal symptoms in patients with neurological diseas

2、es. Acta Neurol Scand. 2001 Jun;103(6):335-43.帕金森患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害12帕金森患者腸神經(jīng)系統(tǒng)損害，影響結(jié)腸功能從而導(dǎo)致便秘。腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）是胃腸道的固有神經(jīng)系統(tǒng)，是控制腸道的中樞。帕金森患者便秘風(fēng)險(xiǎn)為66%帕金森患者出現(xiàn)運(yùn)動癥狀前的便秘風(fēng)險(xiǎn)為47.59%20%的患者在確診為帕金森病前已患便秘3 Pedrosa Carrasco AJ, Timmermann L, Pedrosa DJ. Management of constipation in patients with Parkinsons disease. NPJ Parkinson

3、s Dis. 2018 Mar 16;4:6.4 Gan J, Wan Y, Shi J, Zhou M, Lou Z, Liu Z. A survey of subjective constipation in Parkinsons disease patients in shanghai and literature review. BMC Neurol. 2018 Mar 15;18(1):29.5 Adams-Carr KL, Bestwick JP, Shribman S, Lees A, Schrag A, Noyce AJ. Constipation preceding Park

4、insons disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jul;87(7):710-6.多數(shù)帕金森患者在有運(yùn)動癥狀前已出現(xiàn)便秘35便秘影響帕金森患者心理和社會壓力帕金森伴便秘患者生活質(zhì)量降低3 Pedrosa Carrasco AJ, Timmermann L, Pedrosa DJ. Management of constipation in patients with Parkinsons disease. NPJ Parkinsons Dis. 2018 Mar

5、16;4:6.帕金森患者便秘影響生活質(zhì)量36 Stocchi F, Torti M. Constipation in Parkinsons Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;134:811-26. 帕金森患者便秘伴多種腸道并發(fā)癥，增加治療負(fù)擔(dān)6帕金森伴便秘患者可出現(xiàn)腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥，增加治療負(fù)擔(dān)。6 Stocchi F, Torti M. Constipation in Parkinsons Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;134:811-26. 帕金森患者便秘風(fēng)險(xiǎn)高，危及生命654.3%的帕金森患者在急診科接受結(jié)直腸手術(shù)

6、超過20%的帕金森患者由于腸梗阻進(jìn)行開放性手術(shù)治療便秘的腸道并發(fā)癥乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)死亡率高達(dá)50%ICU7 Yu QJ, Yu SY, Zuo LJ, et al. Parkinson disease with constipation: clinical features and relevant factors. Sci Rep. 2018 Jan 12;8(1):567.便秘影響帕金森患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能7P0.01 P0.01 P0.016 P0.032 一項(xiàng)研究納入306帕金森患者，根據(jù)羅馬便秘標(biāo)準(zhǔn)分為帕金森伴便秘組（n=188）和帕金森無便秘組（n=118），使用SCOPA-AUT進(jìn)

7、行評估。結(jié)果顯示，便秘組在胃腸道癥狀、泌尿功能障礙、心血管功能障礙、體溫調(diào)節(jié)功能障礙方面得分均高于無便秘組，說明便秘組存在嚴(yán)重的胃腸道、泌尿、心血管、體溫調(diào)節(jié)癥狀（P 0.05）。注：SCOPA-AUT=帕金森病自主神經(jīng)癥狀結(jié)果量表，該研究內(nèi)容中SCOPA-AUT總分越高，提示自主神經(jīng)癥狀越嚴(yán)重。帕金森便秘患者胃排空及結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間延長影響左旋多巴吸收藥物治療效果降低8 Ogawa E, Sakakibara R, Kishi M, Tateno F. Constipation triggered the malignant syndrome in Parkinsons disease. Neu

8、rol Sci. 2012 Apr;33(2):347-50.便秘影響帕金森患者藥物治療8帕金森病的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起便秘腸神經(jīng)系統(tǒng)損害的病生理特點(diǎn)腸神經(jīng)系統(tǒng)損害便秘的治療選擇腸神經(jīng)系統(tǒng)與益生元效應(yīng)的聯(lián)系一二三四1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.9 Knudsen K, Fedorova TD, Bekker AC, et al. Objective Colonic Dysfunction is Far more Prevalent than Subjective Constipation

9、in Parkinsons Disease: A Colon Transit and Volume Study. J Parkinsons Dis. 2017;7(2):359-67. 腸神經(jīng)系統(tǒng)損害影響腸道運(yùn)輸功能1,9腸道運(yùn)輸障礙結(jié)腸體積增加胃腸動力受損帕金森患者腸神經(jīng)系統(tǒng)損害結(jié)腸傳輸時(shí)間增加導(dǎo)致便秘1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.6 Stocchi F, Torti M. Constipation in Parkinsons Disease. Int Rev Neurobiol. 2

10、017;134:811-26. 10 Mertsalmi TH, Aho VTE, Pereira PAB, et al. More than constipation - bowel symptoms in Parkinsons disease and their connection to gut microbiota. Eur J Neurol. 2017 Nov;24(11):1375-83.腸神經(jīng)系統(tǒng)損害影響腸道微生態(tài)1,6,10腸道微生態(tài)失衡腸道通透性增加胃腸動力受損帕金森患者腸神經(jīng)系統(tǒng)損害小腸細(xì)菌過度生長導(dǎo)致便秘11 Gorecki AM, Preskey L, Bakeberg

11、 MC, et al. Altered Gut Microbiome in Parkinsons Disease and the Influence of Lipopolysaccharide in a Human -Synuclein Over-Expressing Mouse Model. Front Neurosci. 2019 Aug 7;13:839.帕金森患者的腸道菌群改變11一項(xiàng)研究納入過去3個月無抗生素或非甾體類抗炎藥使用史的帕金森患者14例和健康人7例，將患者分為輕度帕金森組（n=7）和重度帕金森組（n=7），收集糞便樣本進(jìn)行測定菌群豐度。結(jié)果顯示，健康對照組中梭菌和擬桿菌的

12、含量高于輕度和重度帕金森組。相比對照組，輕度帕金森組中丙型變形菌綱明顯增加（P0.05）；相比輕度帕金森組，重度帕金森組中疣微菌綱明顯增加（P0.05）。 注：*：P0.0511 Gorecki AM, Preskey L, Bakeberg MC, et al. Altered Gut Microbiome in Parkinsons Disease and the Influence of Lipopolysaccharide in a Human -Synuclein Over-Expressing Mouse Model. Front Neurosci. 2019 Aug 7;13:8

13、39.腸道菌群改變對腸道通透性的影響11一項(xiàng)研究分析變形菌產(chǎn)生的炎性內(nèi)毒素對腸對體外培養(yǎng)的IEC-6腸上皮細(xì)胞的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)過炎性內(nèi)毒素處理的腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白和上皮細(xì)胞鈣粘蛋白明顯減少且分布改變。12 van Kessel SP, Frye AK, El-Gendy AO, et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinsons disease. Nat Commun. 2019 Jan 18;10(1):310.腸道菌群改變對左旋

14、多巴吸收的影響12一項(xiàng)研究將來自不同籠中的野生型格羅寧根大鼠（n=18）口服左旋多巴/卡比多帕合劑(4:1)，測定空腸組織中酪氨酸脫羧酶（tdc）基因豐度用散點(diǎn)圖表示；空腸左旋多巴/卡比多巴水平、血漿左旋多巴/卡比多巴水平采用線性回歸模型表示。結(jié)果顯示，大鼠腸道中tdc的豐度越高，左旋多巴的腸內(nèi)和血漿水平越低。即宿主腸道內(nèi)編碼tdc基因的腸道細(xì)菌數(shù)量增加，導(dǎo)致宿主對左旋多巴/卡比多巴的攝取受到損害。帕金森病的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起便秘腸神經(jīng)系統(tǒng)與益生元效應(yīng)的聯(lián)系腸神經(jīng)系統(tǒng)損害便秘的治療選擇腸神經(jīng)系統(tǒng)損害的病生理特點(diǎn)一二三四13 Rao SS, Rattanakovit K, Patcharatra

15、kul T. Diagnosis and management of chronic constipation in adults. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 May;13(5):295-305.滲透性通便藥是A級推薦的通便藥13通便藥類型藥物證據(jù)級別推薦等級滲透性通便藥乳果糖，山梨糖醇，聚乙二醇，硫酸鎂，檸檬酸鎂乳果糖-A聚乙二醇-A山梨糖醇/硫酸鎂-B/C容積性通便藥（纖維）車前草、聚卡波非鈣、甲基纖維素、麥麩車前草-；其他-B/C軟化劑或潤滑劑多庫酯鈉，多庫酯鈣C刺激性通便藥番瀉葉，蘆薈，比沙可啶，砒啶甲叉雙苯氧磺酸鈉砒啶甲叉雙苯氧磺酸鈉-；

16、其他-B/C混合性通便藥李子干B減少腸內(nèi)內(nèi)毒素的吸收，調(diào)節(jié)腸道的正常菌群比例能夠提高腸道產(chǎn)氫能力作用于結(jié)腸，無其他輕瀉藥吸收后產(chǎn)生的有害影響14 宋錫欣, 張凌燕, 龐亞楠, 崔生一, 孫魯海. 秋水仙堿與乳果糖治療老年功能性便秘的臨床研究. 中國實(shí)用醫(yī)藥. 2015年;5:149-50.15 Chen X, Zhai X, Kang Z, Sun X. Lactulose: an effective preventive and therapeutic option for ischemic stroke by production of hydrogen. Med Gas Res. 201

17、2 Feb 6;2:3.16 萬東炎. 乳果糖聯(lián)用莫沙比利治療帕金森癥便秘臨床療效觀察. 臨床合理用藥. 2015 Apr;8(4):12-3.常見滲透性通便藥乳果糖14168 Ogawa E, Sakakibara R, Kishi M, Tateno F. Constipation triggered the malignant syndrome in Parkinsons disease. Neurol Sci. 2012 Apr;33(2):347-50.12 van Kessel SP, Frye AK, El-Gendy AO, et al. Gut bacterial tyros

18、ine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinsons disease. Nat Commun. 2019 Jan 18;10(1):310.16 萬東炎. 乳果糖聯(lián)用莫沙比利治療帕金森癥便秘臨床療效觀察. 臨床合理用藥. 2015 Apr;8(4):12-3.17 Bouhnik Y, Neut C, Raskine L, et al. Prospective, randomized, parallel-group trial to evaluate the effects of lactul

19、ose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 15;19(8):889-99.乳果糖治療的適用性分析8,12,1617 增加腸道滲透壓，刺激腸道蠕動；調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)有益菌生長，抑制有害菌生長 帕金森患者胃腸動力受損，治療帕金森病的藥物吸收受阻 改善腸道運(yùn)輸 改善腸道微生態(tài) 安全性 利于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療 適用性：機(jī)制與患者現(xiàn)狀：29 Parkinsons Disease: Diagnosis and

20、Treatment. /afp/2006/1215/p2046.html accessed on Sep 27, 2019.30 Consensus Guidelines for the Treatment of Parkinsons Disease. .my/MSN_GUIDELINE/MSN_GUIDELINE_PD-Guidelines_2012_revised08Jan2013.pdf accessed on Sep 27, 2019.31 David Grimes MD, Megan Fitzpatrick MSc, Joyce Gordon BSc, et al. Canadian

21、 guideline for Parkinson disease. CMAJ. 2019 Sep;191(36):E989-1004.國外指南對乳果糖治療帕金森患者便秘的推薦18202012 運(yùn)動障礙委員會（MDC）：患者往往不知道便秘與帕金森之間的聯(lián)系和治療方法，所以更應(yīng)給予重視，推薦使用乳果糖治療帕金森患者便秘。2006 美國全科醫(yī)師學(xué)會（AAFP）：推薦使用乳果糖治療帕金森患者便秘。2019 加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會期刊（CMAJ）：對于帕金森患者的胃腸動力問題，應(yīng)采取治療便秘的一般措施，建議使用滲透性瀉藥乳果糖進(jìn)行治療。21 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組. 中國帕金森病治療指南（

22、第三版）. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;(6):428-33.國內(nèi)指南對乳果糖治療帕金森患者便秘的推薦21便秘是帕金森病最常見的自主神經(jīng)功能障礙之一，需給予積極、相應(yīng)的治療，推薦使用溫和的瀉藥乳果糖治療便秘。2014 中國帕金森病治療指南（第三版）16 萬東炎. 乳果糖聯(lián)用莫沙比利治療帕金森癥便秘臨床療效觀察. 臨床合理用藥. 2015 Apr;8(4):12-3.22 Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr. 2002 Nov;41 Su

23、ppl 1:I17-25.乳果糖雙重機(jī)制：改善腸道運(yùn)輸及腸道微生態(tài)16,22糞便體積乳果糖原型通過回腸乳果糖被腸道內(nèi)糖酵解菌（如雙歧桿菌，乳酸桿菌）分解為短鏈脂肪酸腸道pH值滲透壓腸道蠕動結(jié)腸通過時(shí)間有效緩解便秘調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)促進(jìn)有益菌雙歧桿菌、乳桿菌 抑制有害菌擬桿菌、梭狀芽孢菌 到達(dá)結(jié)腸作為菌群碳水化合物和能量來源23 郭彩霞. 乳果糖口服液在老年性便秘患者中的應(yīng)用. 醫(yī)藥前沿. 2016;6(3):91-2.乳果糖治療便秘總有效率高23一項(xiàng)研究納入老年便秘患者40例，隨機(jī)分為兩組，治療組（n=20）給予乳果糖，每日3次，3045ml/d，療程2周；對照組（n=20）給予酚酞片0.2g，療

24、程2周，觀察療效。結(jié)果顯示，乳果糖組治療患者便秘總有效率達(dá)95%，高于對照組（P0.05），且復(fù)發(fā)率低于對照組（P0.05）。P0.05 P0.0524 Connolly P, Hughes IW, Ryan G. Comparison of Duphalac and irritant laxatives during and after treatment of chronic constipation: a preliminary study. Curr Med Res Opin. 1974-1975;2(10):620-5.乳果糖治療便秘長期有效24一項(xiàng)多中心研究納入慢性便秘患者179例

25、，分為兩組，乳果糖治療組（n=81），；刺激性通便藥治療組（n=98），觀察長期效應(yīng)。結(jié)果顯示，刺激性通便藥的效果很快消失，而乳果糖的效果卻能在停藥后仍持續(xù)一段時(shí)間（P0.01）。乳果糖組刺激性通便藥組P0.011 2 3 4 5 6 7 天01020304050治療后仍保持正常排便者比例（%）未經(jīng)治療的便秘患者生活質(zhì)量降低治療負(fù)擔(dān)及風(fēng)險(xiǎn)增加影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療效果患者接受乳果糖治療后便秘癥狀得到顯著改善生活質(zhì)量提高利于治療帕金森病藥物的吸收3 Yi JH, Chun MH, Kim BR, Han EY, Park JY. Bowel function in acute stroke pat

26、ients.?Ann Rehabil Med. 2011;35(3):337-43.6 Stocchi F, Torti M. Constipation in Parkinsons Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;134:811-26. 8 Ogawa E, Sakakibara R, Kishi M, Tateno F. Constipation triggered the malignant syndrome in Parkinsons disease. Neurol Sci. 2012 Apr;33(2):347-50.12 van Kessel SP,

27、 Frye AK, El-Gendy AO, et al. Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinsons disease. Nat Commun. 2019 Jan 18;10(1):310.乳果糖有效治療腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起的便秘3,6,8,12帕金森病的腸神經(jīng)系統(tǒng)損害引起便秘腸神經(jīng)系統(tǒng)損害便秘的治療選擇腸神經(jīng)系統(tǒng)損害的病生理特點(diǎn)腸神經(jīng)系統(tǒng)與益生元效應(yīng)的聯(lián)系一二三四25 Endres K, Schfer KH. Influence of Comme

28、nsal Microbiota on the Enteric Nervous System and Its Role in Neurodegenerative Diseases. J Innate Immun. 2018;10(3):172-80.微生物群與腸神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用25腸神經(jīng)系統(tǒng)微生物群屏障作用減輕腸道運(yùn)輸障礙25 Endres K, Schfer KH. Influence of Commensal Microbiota on the Enteric Nervous System and Its Role in Neurodegenerative Diseases. J Inna

29、te Immun. 2018;10(3):172-80.腸神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系25多種證據(jù)表明，神經(jīng)退行性疾病如帕金森病，可能起源于腸道，并通過迷走神經(jīng)傳到大腦。26 Suzuki A, Ito M, Hamaguchi T, et al. Quantification of hydrogen production by intestinal bacteria that are specifically dysregulated in Parkinsons disease. PLoS One. 2018 Dec 26;13(12):e0208313.帕金森患者腸道菌群的產(chǎn)氫量變化26一

30、項(xiàng)研究納入帕金森患者45例，健康人34例，采集糞便并測定每克糞便每小時(shí)產(chǎn)氫量。結(jié)果顯示，帕金森患者的腸道菌群產(chǎn)氫量顯著低于健康對照組（P0.0001）。注：CDF：累積分布函數(shù)27 Mertsalmi TH, Aho VTE, Pereira PAB, et al. More than constipation - bowel symptoms in Parkinsons disease and their connection to gut microbiota. Eur J Neurol. 2017 Nov;24(11):1375-83.患有腸易激綜合征樣癥狀的帕金森患者腸道菌群豐度較低2

31、7一項(xiàng)研究納入72例帕金森患者，分為患有IBS組（n=18）和無IBS組（n=54），測定糞便菌群。結(jié)果顯示，患有腸易激綜合征的帕金森患者腸道菌群豐度較低。注：IBS，腸易激綜合征。28 Sun MF, Zhu YL, Zhou ZL, et al. Neuroprotective effects of fecal microbiota transplantation on MPTP-induced Parkinsons disease mice: Gut microbiota, glial reaction and TLR4/TNF- signaling pathway. Brain Beh

32、av Immun. 2018 May;70:48-60.腸道菌群對帕金森患者運(yùn)動癥狀作用的研究28一項(xiàng)研究納入8周齡雄性C57BL/6小鼠。分為三組：正常控制組（n=12）；MPTP+PBS組（n=12）；MPTP+FMT組（n=12），驗(yàn)證糞便微生物群移植（FMT)對小鼠神經(jīng)的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，F(xiàn)MT組小鼠在下降和牽引試驗(yàn)中的表現(xiàn)顯著優(yōu)于PBS組（P0.001），即腸道菌群可以改善帕金森小鼠的運(yùn)動功能。注：*：P0.00129 徐玲, 趙巖, 茆玲, 張習(xí)紅. 早期腸道菌群干預(yù)對帕金森病患者便秘癥狀及多巴絲肼療效的影響. 藥學(xué)實(shí)踐雜志. 2018;36(6):547-50.腸道菌群干預(yù)能夠

33、改善帕金森患者便秘癥狀29一項(xiàng)研究114例帕金森病入院患者，隨機(jī)分為腸道菌群干預(yù)組（n=57）和對照組（n=57）。兩組均予多巴絲肼片常規(guī)初始治療，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上加用三聯(lián)活菌制劑調(diào)理腸道菌群，采用便秘患者生活質(zhì)量量表（PAC-QOL）評估患者便秘癥狀及滿意度。結(jié)果顯示，早期腸道菌群干預(yù)組能顯著改善帕金森病患者的便秘癥狀、便秘感覺、生活質(zhì)量及滿意度（P0.05）。P=0.024 P=0.034 P=0.01 P=0.047 30 世界胃腸病學(xué)組織（WGO）全球指南 益生菌與益生元. /guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/

34、probiotics-and-prebiotics-mandarin accessed on Oct 14, 2019.31 Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Aug;14(8):491-502.3