-溶栓藥物的規(guī)范化應用課件

1、1溶血栓藥物的規(guī)范化應用作者簡介 劉立根主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師上海市首批“醫(yī)院新星”培養(yǎng)對象上海市“領軍人才后備隊”培養(yǎng)對象學習目標1了解溶血栓藥物的分類和作用機理2掌握溶血栓藥物應用的適應證和禁忌證3掌握常見血栓性疾病的溶血栓藥物臨床應用方案課程結構溶血栓治療及其生物學效應1溶血栓藥物的分類2溶血栓藥物的適應證和禁忌證3常見血栓栓塞性疾病的溶血栓藥物的應用方案4何謂溶血栓治療？第一節(jié)溶血栓治療定義溶血栓治療（thrombolysis）是指通過溶血栓藥物(thrombolytic drugs)將纖溶酶原激活為纖溶酶，纖溶酶裂解纖維蛋白，溶解已形成的血栓，從而達到治療血栓栓塞性疾病的一種

2、方法。廣義的溶血栓治療尚包括超聲等其他溶解血栓的治療方法。纖維蛋白溶解（fibrinolysis）溶血栓治療的主要生物學效應溶血栓藥物的分類第二節(jié)纖維蛋白特異性和非特異性兩大類常用纖溶酶原激活劑的比較溶血栓藥物臨床應用的適應證和禁忌證第三節(jié) 適應證急性心肌梗死急性缺血性中風（腦血栓形成）周圍動脈血栓形成，包括肝腎和腸系膜動脈血栓形成心房或心室附壁血栓深靜脈血栓形成以及肺梗死動靜脈瘺與陰莖異常勃起絕對禁忌證出血性腦卒中凝血障礙性疾病主動脈夾層顱內(nèi)血管異常，如動靜脈畸形中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤近期有較大創(chuàng)傷或手術史1個月內(nèi)有消化道出血史相對禁忌證最近6個月內(nèi)有一過性腦缺血發(fā)作正接受口服抗凝藥物治療妊

3、娠或產(chǎn)后1周內(nèi)不可壓迫部位的穿刺創(chuàng)傷性復蘇難治性高血壓晚期肝病感染性心內(nèi)膜炎消化性潰瘍活動期溶血栓藥物出血并發(fā)癥及其監(jiān)測發(fā)生率：輕微出血 5%-10%；腦出血0.3%-0.8%。監(jiān)測：常見血栓栓塞性疾病的溶血栓藥物的應用方案第四節(jié) ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）患者評估 根據(jù)患者到達的首診醫(yī)院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的適應證及無禁忌證的STEMI患者，下列情況首選溶血栓治療： （1）不具備24 h急診PCI治療條件的醫(yī)院； （2）不具備24 h急診PCI治療條件也不具備迅速轉運條件的醫(yī)院； （3）具備24 h急診PCI治療條件，患者就診早（癥狀持續(xù)3 h），而且直接PCI明顯延遲

4、； （4）具備24 h急診PCI治療條件，患者就診時癥狀持續(xù)3 h，但就診-球囊擴張與就診-溶栓時間相差（PCI相關的延誤）超過60 min或就診-球囊擴張時間超過90 min。常用藥物和用法尿激酶：150萬單位（2.2萬單位/kg）溶于100 ml注射用水，3060 min內(nèi)靜脈滴入。），溶栓開始后12 h,皮下注射7500 IU肝素鈣, 之后每12小時皮下注射7500 IU持續(xù)35d。阿特普酶： （1）90 min加速給藥法：首先靜脈推注15 mg，隨后30 min持續(xù)靜脈滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持續(xù)靜脈滴注，最大劑量100 mg。 (2) 3 h給藥法：首先靜脈推注

5、10 mg，隨后1h持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余劑量按10 mg/30 min靜脈滴注，至3 h末滴完，最大劑量100 mg。輔助治療藥物抗血小板藥物：阿司匹林咀嚼片 300 mg，即刻服用，后75160 mg/d。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于單用，75歲以下的患者首劑阿司匹林300 mg負荷，此后氯吡格雷75 mg/d，至少14 d或長期治療1年?？鼓幬铮?）普通肝素:特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、瑞替普酶）溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后給予12 U/kg.h（最大量1000 U/h），將APTT調(diào)5070 s，持續(xù)48 h；非選擇性溶栓藥物（鏈激酶、尿激酶）治

6、療的高?；颊呷芩?2 h后給予普通肝素皮下注射，48 h或住院期間，最長8 d。（2）低分子質(zhì)量肝素:依諾肝素 30 mg靜脈注射，1 mg/kg皮下注射，每天2次。出血并發(fā)癥及其處理預測危險因素包括：高齡、女性、低體重、腦血管疾病史，以及入院時血壓升高。措施： （1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治療； （2）立即進行影像學檢查排除ICH； （3）請神經(jīng)科和（或）神經(jīng)外科和血液學專家會診； （4）ICH患者根據(jù)情況輸注新鮮冰凍血漿、魚精蛋白、血小板或冷沉淀物； （5）使用甘露醇、氣管內(nèi)插管和高通氣降低顱內(nèi)壓力； （6）抽吸血腫治療。急性肺血栓栓塞癥（APTE）專用術語與定義深靜脈血栓形成(deep

7、 venous thrombosis，DVT)是引起PTE的主要血栓來源，DVT多發(fā)于下肢或者骨盆深靜脈，脫落后隨血流循環(huán)進入肺動脈及其分支，PTE常為DVT的合并癥。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)由于PTE與DVT在發(fā)病機制上存在相互關聯(lián)，是同一種疾病病程中兩個不同階段的不同臨床表現(xiàn)，因此統(tǒng)稱為VTE。肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，P

8、TE)是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征，占肺栓塞的絕大多數(shù)，是最常見的肺栓塞類型，通常所稱的PE即指PTE。肺梗死(pulmonary infarction，PI)定義為肺栓塞后，如果其支配區(qū)域的肺組織因血流受阻或中斷而發(fā)生壞死。大塊肺栓塞(massive pulmonary embolism)是指肺栓塞2個肺葉或以上，或小于2個肺葉伴血壓下降(體循環(huán)收縮壓90 mm Hg，或下降超過40 mm Hg/5分鐘)。次大塊肺栓塞(submassive pulmonary embolism)是指肺栓塞導致右室功能減退。專用術語

9、與定義APET的分類、臨床表現(xiàn)與治療溶血栓治療的適應證(1)二個肺葉以上的大塊肺栓塞者；(2)不論肺動脈血栓栓塞部位及面積大小只要血流動力學有改變者；(3)并發(fā)休克和體動脈低灌注(如低血壓、乳酸酸中毒和/或心排血量下降)者；(4)原有心肺疾病的次大塊肺血栓栓塞引起循環(huán)衰竭者；(5)有呼吸窘迫癥狀(包括呼吸頻率增加，動脈血氧飽和度下降等)的肺栓塞患者；(6)肺血栓栓塞后出現(xiàn)竇性心動過速的患者。溶血栓治療的時間窗起病48小時內(nèi)即開始行溶栓治療能夠取得最大的療效，但對于那些有癥狀的APTE患者在614天內(nèi)行溶栓治療仍有一定作用。臨床常用溶栓藥物及用法-尿激酶我國尿激酶治療急性大塊肺栓塞的用法為: U

10、K 20000 IU/kg/2 h靜脈滴注。2008年歐洲心臟病協(xié)會推薦方法為負荷量4400 IU/kg，靜脈注射10 min，隨后以4400 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注1224 h；或者可考慮2 h溶栓方案：300萬IU持續(xù)靜脈滴注2 h。臨床常用溶栓藥物及用法阿特普酶我國專家共識推薦阿特普酶用法：50100 mg持續(xù)靜脈滴注2 h。法國用法：0.6 mg/kg 靜脈注射15分鐘。德國用法：靜推10 mg，90 mg靜脈注射2小時。意大利用法：靜推10 mg，90 mg靜脈注射2小時，然后給予肝素抗凝。溶血栓治療的注意事項溶栓前常規(guī)檢查血細胞計數(shù)、血型、APTT、血氣分析等。肝素使用：勿同時

11、應用，溶栓治療后每24 h測定APTT，當其水平低于基線值的2倍或80秒時，開始規(guī)范的肝素治療。不要聯(lián)合使用溶栓及下腔靜脈濾器，因為濾器的尖頭會刺傷下腔靜脈，同時溶栓可能導致下腔靜脈管壁出血。急性缺血性中風（acute ischemic stroke ,AIS）溶血栓治療的理論基礎病理和血管造影研究表明，高達80%患者血管內(nèi)有阻塞性血凝塊。血管造影無血栓證據(jù)的患者，可能由于造影前血栓自發(fā)性溶解。血管造影不能發(fā)現(xiàn)微血栓阻塞小血管導致的梗塞患者。靜脈用阿特普酶的臨床應用入選標準：年齡18歲以上，明確的神經(jīng)功能缺損，發(fā)病-治療前時間3小時以內(nèi)，頭顱CT未發(fā)現(xiàn)出血病灶。排除標準：輕微或快速改善的癥狀或

12、體征，顱內(nèi)出血的CT征象，顱內(nèi)出血病史，中風時癲癇發(fā)作3個月內(nèi)中風或嚴重頭部受傷，2周內(nèi)大手術或者嚴重創(chuàng)傷,3周內(nèi)消化道或尿路出血，收縮壓185 mm Hg以上, 舒張壓 110mm Hg, 需要強烈治療降低血壓，血葡萄糖50 mg/dL以下或者400 mg/dL以上, 蛛網(wǎng)膜下腔出血的癥狀，1周內(nèi)不能壓迫部位的動脈穿刺或者腰穿，血小板小于100109/L, 48小時內(nèi)肝素治療有關的APTT延長，提示心肌梗死后心包炎的臨床表現(xiàn)，妊娠，口服抗凝藥抗凝（INR大于1.7）。發(fā)病3小時以內(nèi)：ACCP-8推薦阿特普酶 0.9 mg/kg （最大劑量90 mg） IV ，首劑總劑量 10%，余輸注60

13、min。國內(nèi)推薦0.85 mg/kg （最大劑量90 mg）。 發(fā)病3小時-4.5小時或者CT發(fā)現(xiàn)廣泛低密度灶（大腦中動脈1/3區(qū)域），不建議靜脈使用阿特普酶。發(fā)病4.5小時以上，反對靜脈使用阿特普酶。靜脈用阿特普酶的臨床應用靜脈用尿激酶的臨床應用100萬單位-150萬單位溶入生理鹽水注射液100-200ml中30min內(nèi)滴完。適應證：主干動脈阻塞和基底動脈血栓形成。溶血栓藥物：尿激酶或者阿特普酶導管內(nèi)局部注射，尿激酶最高劑量75萬單位。動脈內(nèi)溶血栓藥物的臨床應用影響溶栓治療效果的因素被阻塞動脈的大小：小動脈優(yōu)于大動脈。其他近端及遠端的梗阻：遠端優(yōu)于近端。血栓情況：新鮮血栓效果好溶血栓藥物：纖

14、維蛋白特異性和足夠劑量占優(yōu)。溶栓時機：癥狀發(fā)生后6小時內(nèi)優(yōu)于6小時后。高齡、高血壓以及合并抗凝治療者出血風險大效果差。腦出血并發(fā)癥的易發(fā)因素和防治易發(fā)因素：高齡（70歲以上）、血壓180/100mmHg以上、溶血栓治療時機晚、大面積腦梗死、心源性腦栓塞、聯(lián)合用藥（抗凝劑、鈣拮抗劑等）、溶血栓藥物劑量過大或者選擇性不強。預防：嚴格掌握適應證、把握用藥時機、調(diào)整血壓、溶血栓后24-48h內(nèi)禁用抗凝血藥物和影響血小板功能的藥物。治療：立即停止溶血栓治療、補充凝血因子或血小板，必要時應用抗纖溶藥物。新的溶血栓藥物第五節(jié) 優(yōu)化溶血栓藥物的策略1.增加對纖維蛋白的特異性2.延長血漿半衰期3.增強內(nèi)源性纖維

15、蛋白溶解活性纖溶酶原激活劑-1(PAI-1)的抑制劑活化的凝血酶激活纖維蛋白溶解抑制劑(TAFIa)的抑制物活化凝血因子XIII (XIIIa) 抑制劑Alfimeprase來源：其前體物質(zhì)蛇毒溶栓酶Fibrolase為分離自南方銅斑蛇蛇毒的一種含鋅金屬蛋白酶， Alfimeprase是基因重組截短形式的fibrolase 。作用特點：直接降解纖維蛋白（原）的a鏈，無需通過纖溶酶發(fā)揮作用，避免PAI-1抑制，起效快，可能還具有抑制纖維蛋白形成的作用。Alfimeprase 進入血液后可以被2巨球蛋白快速中和，可以避免全身性纖溶，適合局部用藥。BB10153來源：為人類纖溶酶原基因重組異構體，其

16、激活位點由纖溶酶原激活改變?yōu)槟讣せ?潛在的優(yōu)勢：（1）凝血酶活性局限在血栓部位，激活也在血栓部位，全身纖溶狀態(tài)低；（2）保留了父本分子的纖維蛋白結合位點，具有血栓的選擇性；（3）僅作用于新鮮血栓；（4）血漿半衰期3h；（5）再阻塞發(fā)生率低。去氨普酶來源：為自吸血蝙蝠唾液中分離的全長形式纖溶酶原激活劑的基因重組類似物，與t-PA同源性大于70%。作用機制：去氨普酶通過其纖維連接蛋白指狀結構域與纖維蛋白結合，在纖維蛋白存在時催化活性增強。一旦與纖維蛋白結合即將纖溶酶原轉化成纖溶酶誘導纖維蛋白降解。由于其沒有t-PA的第二個促發(fā)全身性纖溶狀態(tài)的環(huán)狀結構，因而具有更強的纖維蛋白特異性。其半衰期3h以上，出血發(fā)生率低，目前希望其能用于AIS發(fā)生3小時以上的患者。 相關鏈接李家增，王鴻利，王兆鉞，王學鋒。血栓與出血的診斷及治療。上海：上海科技教育出版社，2003。劉澤霖，賀石林，李家增。血栓性疾病的診斷與治療。北京：人民衛(wèi)生出版社，2006。李家增，王鴻利，包承