抗精神病藥物遺傳藥理學(xué)

1、 內(nèi) 容1.概述2.抗精神病藥物療效的遺傳變異3.抗精神病藥物的副作用4.小結(jié)PHARMACOGENETICS 遺傳藥理學(xué)研究遺傳因素在藥物反應(yīng)個體變異中的作用。機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)（受體）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶是在一定基因指導(dǎo)下合成的，所以遺傳基因的變異是構(gòu)成藥物反應(yīng)差異的決定因素。PHARMACOGENOMICS 藥物基因組學(xué)應(yīng)用DNA序列的信息研究與藥物相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)和功能。(研究范圍廣)藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)長期以來，臨床用藥總是針對同一種疾病應(yīng)用相同的藥物和劑量。在世界各國，當(dāng)醫(yī)生給病人使用藥物時，都是根據(jù)開發(fā)這一藥物的國家以當(dāng)?shù)胤N族人群為試驗(yàn)對象得出的給藥劑量用藥，結(jié)果因?yàn)檫@種藥

2、物劑量可能并不適合其它國家的人群而導(dǎo)致物療效不佳，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(propranolol)在我國，目前病人應(yīng)用的藥物劑量基本上也是根據(jù)國外劑量標(biāo)準(zhǔn)來使用，結(jié)果由于個體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導(dǎo)致相當(dāng)比例的病人藥物療效差。 據(jù)全國“百姓安全用藥調(diào)查”顯示，中國不合理用藥的情況十分嚴(yán)重，約占用藥者的12%32%，全國平均每年五千多萬住院病人中至少有二百五十萬人與藥物不良反應(yīng)有關(guān)，不合理用藥導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)十九萬多人，(TA:10萬人)平均每天死亡520人左右。如何進(jìn)行合理用藥和以基因?yàn)閷?dǎo)向的個體化用藥是藥學(xué)領(lǐng)域中基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究的重要課題。(863-生物和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域

3、“常見重大疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析和藥物基因組學(xué)研究”,總投入2億,高血壓、糖尿病、肺癌) 20%95%的藥物反應(yīng)差異是由基因所引起0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚(yáng)酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松 遺傳和非遺傳因素在藥物代謝和疾病易感性中的作用課題的選擇 了解研究所20多年來的研究內(nèi)容和軌跡 了解遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展方向 多閱讀本領(lǐng)域最新的、最權(quán)威的文獻(xiàn) 了解Your mentor的研究方向 課題創(chuàng)新，不能是簡單的重復(fù) 技術(shù)和研究方法一定要先進(jìn)

4、課題的可行性 博士課題研究內(nèi)容要更新和更廣，有延續(xù)性PART 精神分裂癥概述精神分裂癥(schizophrenia)是精神病的一種，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協(xié)調(diào)，精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)等特征。多起病于青壯年，一般具有無意識障礙及智能障礙。陽性癥狀（正常功能的過度發(fā)揮）幻覺、妄想、思維分裂、感覺障礙、情感異常陰性癥狀（正常功能的縮減或喪失）情感遲鈍、言語貧乏、快感缺失、孤僻不合群認(rèn)知記憶、學(xué)習(xí)功能的減退情緒癥狀回避社交、自殺待傾向 FUNCTION精神分裂癥的癥狀精神分裂癥的流行病學(xué)調(diào)查世界人口的1%。分布于世界的各個地區(qū)和不同人種熱帶地區(qū)相對較少80年代以來，我國精

5、神病的患病率超過人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，患病率為5.9。美國和歐洲要比第三世界高出10-100 倍。首次診斷在 15-30 歲, 其中30-40%可獲得治愈。精神分裂癥的遺傳學(xué) 家族中有精神分裂者,其發(fā)病危險性明顯增高403020100一般人群同胞子女雙生兒的兄弟雙親病人的雙生兒完全相同的雙生兒 有家族史 單卵雙生兒的發(fā)生率為 50%精神分裂癥的分子生物學(xué)特征精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)狀態(tài)紊亂,探究腦細(xì)胞間神經(jīng)遞質(zhì)傳輸機(jī)制是目前國家重點(diǎn)攻關(guān)課題。 主要有三條傳輸通路: 多巴胺（dopamine） 5-羥色胺（serotonin） 去甲腎上腺素（norepinephrine） 精神分

6、裂癥的病因?qū)W精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)理還不明確。目前認(rèn)為與遺傳因素、精神因素、社會環(huán)境因素和軀體因素有關(guān)。理論和假說: 多巴胺假說 五羥色胺（5-HT）假說 甲基轉(zhuǎn)移假說 去甲腎上腺素能神經(jīng)功能異常假說多巴胺假說:精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其濃度或代謝增加，而是多巴胺受體的敏感性增加;DA受體的不同亞型和不同腦區(qū)分布與精神分裂癥不同的臨床癥狀群有關(guān);原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀;繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)引起陽性癥狀; 五羥色胺（5-HT）假說:5-HT是一種重要單胺遞質(zhì), 與心境障礙、焦慮、自殺、精神分裂癥的病因?qū)W有關(guān);精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)5-HT能

7、機(jī)制的改變，表明大腦皮層無法對皮層下進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊种?，從而?dǎo)致DA能活動亢進(jìn);陰性癥狀由邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的激發(fā)點(diǎn)火受到抑制所致，5-HT2拮抗劑能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的這一功能，從而改善陰性癥狀來治療精神分裂癥 藥物治療 電休克治療 心理治療 抗精神病藥物精神分裂癥的治療抗精神病藥物1950s, 從染料中合成的氯丙嗪是第一個抗精神病藥物（antipsythotics),開創(chuàng)了精神病藥物治療新紀(jì)元抗精神病藥物幾乎用于治療所有的精神病，包括精神分裂癥、具精神病性癥狀的情感障礙、器質(zhì)性精神障礙有關(guān)的精神癥狀A(yù)Ps分為兩類:典型性APs和非典型性APs. 常用抗精神病藥物及劑量抗精神病藥物市場(處方

8、情況) 傳統(tǒng)藥物及氯氮平占所有患者的64；維思通為20(穩(wěn)定期急性期病人) 典型抗精神病藥作用機(jī)制阻斷中腦-大腦皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體：陽性癥狀和繼發(fā)認(rèn)知和陰性癥狀得到改善。阻斷黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體：運(yùn)動障礙得到改善。 非典型抗精神病藥作用機(jī)制多受體作用機(jī)制：以D2拮抗為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的動態(tài)平衡。D2受體占有的快速解離：持續(xù)的D2受體占有并非抗精神病藥療效所必備的特性，當(dāng)內(nèi)源性DA濃度較高時更具競爭性。受體亞型選擇性作用：D4拮抗、 D2部分激動、D1激動；5-HT1A激

9、動、5-HT2A拮抗；甘氨酸位點(diǎn)激動等。不同腦區(qū)相對選擇性作用。目前治療模式下存在問題治療個體差異Cunningham (1999) 認(rèn)為, 60 %70 %患者對經(jīng)典抗精神病藥物有效, 30 %40 %患者伴嚴(yán)重和持久不良反應(yīng), 如錐體外系反應(yīng)(EPS) , 高泌乳素血癥和遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD) 。Kane等(1988) 研究顯示, 氯氮平對30 %60 %難治性精神分裂癥有效。雖然非典型抗精神病藥EPS和TD 明顯減少, 但還存在自身不良反應(yīng), 如體重增加, 脂代謝紊亂和血糖升高 。由此可見, 抗精神病藥在療效和不良反應(yīng)存在明顯個體差異, 呈現(xiàn)多樣化結(jié)果。Part II-抗精神病藥物療效的

10、遺傳變異藥物代謝酶基因多態(tài)性抗精神病藥物療效藥物作用靶受體基因多態(tài)性藥物代謝酶的遺傳變異抗精神病藥物的生物轉(zhuǎn)化存在廣泛的個體差異,導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)血藥濃度不同,從而引起療效和毒性作用的顯著不同.大部分抗精神病藥物具有高度親脂性,且通過CYP450酶代謝.了解抗精神病藥物代謝相關(guān)的CYP酶,包括基因多態(tài)性和影響CYP活性的藥物-藥物相互作用,對于臨床合理安全用藥至關(guān)重要.CYP450(cytochrome P450)主要調(diào)控相藥物代謝反應(yīng).參與抗精神病藥物代謝的主要有CYP1A2、CYP2C 、CYP2D6和CYP3A.編碼CYP450酶基因的基因多態(tài)性可能導(dǎo)致酶活性的增加,降低或失活, 引起超快代謝者

11、(UM)、快代謝者(EM)和慢代謝者(PM).從而引起藥物療效的差異. International Review of Psychiatry (2004), 16(4), 311319Clin Pharmacokinet 2002; 41 (7): 453-470 CYP2D6:占人類肝臟總CYPs表達(dá)的2%;位于22號染色體長臂;部分或幾乎全部的抗精神病藥物由CYP2D6代謝,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮 、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等.CYP2D不能被誘導(dǎo)Schematic presentation of the relationship between

12、 the debrisoquine metabolic ratioMR:debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquineUM = ultrarapid metabolisers.PM = poor metabolisers;EM homozygous = homozygous extensive metabolisers;EM heterozygous = heterozygous extensive metabolisers;Johansson I et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90Jerling et al. found an

13、 average 3-fold difference in oral clearance of perphenazine between PM and homozygous EM patients. Linnet and Wiborg found a 2-fold higher median concentration per dose unit(C/D) in 8 PM than in 56 EM patients without interacting comedicationTwo studies have investigated the relationship between th

14、e CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of perphenazine in patients on long-term therapy.Perphenazine在單一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM (29.9 6.6 hours)中明顯長于6名EM (17.6 6.9 hours) .在PM者中的珠氯噻醇口服清除率為EM的1/3. Zuclopenthixol（珠氯噻醇）Dahl ML et al. Acta Psychiatr Scand1991; 84: 99-102median steady-

15、state C/Ds of risperidone were 0.6, 1.1, 9.7 and 17.4 nmol/L in UM, Homo EM, hetro EM and PM.2.The risperidone/9-hydroxyrisperidone ratio was also strongly associated with the CYP2D6 genotype. RisperidoneScordo MG et al. Psychopharmacology (Berl) 1999; 147: 300-5CYP2D6*10Suzuki A, Otani K, Mihara K,

16、 et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 291-4Mihara K, Suzuki A, Kondo T, et al. Pharmacogenetics 1997; 7: 415-8Three studies have shown a relationship between increased steady-state concentrations of haloperidol and reduced haloperidol and the presence of CYP2D6*10 (and *5) alleles in Japanese patien

17、ts treated with oral haloperidol 12 mg/day).CYP2D6*5 Someya T, Suzuki Y, Shimoda K, et al. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 593-7 Haloperidol CYP1A2:占人類肝臟總CYPs表達(dá)的13%;主要代謝氯氮平和奧氮平;CYP1A2表現(xiàn)很大的個體差異(40倍); CYP1A2活性存在可誘導(dǎo)性,吸煙和利福平等可以誘導(dǎo)CYP1A2,而fluvoxamine則抑制其活性.Structures of clozapine and its principal CYP-

18、derived metabolites,norclozapine and clozapine N-oxideCYP1A2,2C19,3A4CYP1A2,3A4,FMO70%70%表1（吸煙組和非吸煙組的氯氮平血藥濃度） 吸煙組和非吸煙組之間血漿氯氮平、去甲氯氮平濃度及去甲氯氮平氯氮平均差異有顯著性或差異有極顯著(P005，P005和P0O1)。吸煙組血漿氯氮平、去甲氯氮平濃度低，去甲氯氮平氯氮平比值高。醫(yī)藥導(dǎo)報2005年l0月第24卷第l0期CYP1A2活性具有可誘導(dǎo)性，吸煙可誘導(dǎo)其活性。J CLIN PSYCHOPHARMACOL, VOL 21/NO 6, DECEMBER 2001CYP

19、1A2活性具有可誘導(dǎo)性， fluvoxamine可抑制其活性。CYP1A2 polymorphisms The Journal of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2005, Vol 16 no 3 表2 CYP1A2G-2964A位點(diǎn)多態(tài)性和去甲氯氮平/氯氮平的關(guān)系( x s)組別 n 基因型 去甲氯氮平 /氯氮平非吸煙者 66 0. 46 0. 19A 36 w/w 0. 48 0. 17cB 26 + 4 w/m + m/m 0. 42 0. 20C 26 w/m 0.

20、 40 0. 18D 4 m/m 0. 47 0. 11吸煙者 56 0. 62 0. 21a 34 w/w 0. 69 0. 25eb 19 + 3 w/m + m/m 0. 49 0. 14c 19 w/m 0. 52 0. 17d 3 m/m 0. 42 0. 12A 與a 比較c P 0. 01 ; a 與b 比較e P 8.0)5). Strazzullo P, Iacone R, Siani A, Cappuccio FP, Russo O, Barba G,Barbato A, DElia L, Trevisan M, Farinaro E (2001) J Hypertens 19:399406這些研究都報導(dǎo)3受體Trp64Arg多態(tài)性與抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加有關(guān)系（機(jī)制是什么？）( 3-AR FJ170286 and FJ170287)K Endo1研究日本人群中3受體Trp64Arg多態(tài)性和Ob-R基Gln223Arg多態(tài)性與肥胖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)3受