（推薦精選）腫瘤相關(guān)深靜脈血栓預(yù)防與治療

1、腫瘤合并VTE的診治1 概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)定義流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制腫瘤合并VTE的診治2 靜脈血栓栓塞癥的概念DVT和PE也可理解為： 一種疾病的兩個階段肺栓塞深靜脈血栓形成僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE)：是指血液在靜脈內(nèi)不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE包括：深靜脈血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）3 概述：流行病學(xué)VTE是主要致死性疾病之一VTE的年死亡人數(shù)是乳腺癌或艾滋病死亡數(shù)的45倍1,2美國每年肺栓塞癥（PE）約30萬人死亡1VTE住院患者致死率12% 1 PE: 老年患者年死亡率達(dá) 39% 3DVT: 老年患者年死亡率

2、達(dá) 21% 3PE是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.4 概述：流行病學(xué) 所有VTE中:20%發(fā)生于腫瘤患者VTE 提示患者可能患隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤所有腫瘤患者:15%發(fā)生有癥狀的VTE50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE20%反

3、復(fù)發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側(cè)DVTLee AY.Circulation.2003. Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51 5 尸檢資料合并肺栓塞Treign CL, Maus TP，Sheedy II PF，et alRadiology，1995;194(2)：313-319腫瘤類型與VTE6 癌癥患者相關(guān)VTE風(fēng)險因素危險因素VTE發(fā)生率癌癥手術(shù)2040中心靜脈導(dǎo)管321無行動能力14化療810激素治療2腫瘤治療相關(guān)的VTE風(fēng)險Hillen Ann Oncol 2000 7 Levitan N, et al. Medicine 1999;78

4、:285入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤Number of DaysProbability of Death癌癥合并VTE死亡率大幅升高8 Kroegel C,et al. Respiration 2003;70:730.腫瘤直接侵蝕中心靜脈置管手術(shù)，化療、放療對血管內(nèi)皮損傷腫瘤分泌的細(xì)胞因子對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響長時間臥床（術(shù)后，體弱）腫瘤對血管壓迫瘤栓阻塞腫瘤相關(guān)促凝因子及細(xì)胞因子內(nèi)皮細(xì)胞防御機(jī)制受損 腫瘤C與內(nèi)皮C、血小板、單

5、核巨噬C間相互作用增加僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用發(fā)病機(jī)制維柯氏三特征高凝狀態(tài)：循環(huán)瘀滯：血管壁損傷：Paul C ,Hematological Oncology 2006;24:126-133Rudolf Virchow (1821-1902)9 腫瘤細(xì)胞凝血系統(tǒng)生長侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管促凝纖溶抗纖溶生長因子細(xì)胞因子Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911Paolo P.Lancet 2005;6:401-410AY.Circulation.2003.腫瘤細(xì)胞和凝血系統(tǒng)的相互反饋10 概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)臨床表現(xiàn)實驗室檢查影像

6、學(xué)檢查腫瘤合并VTE的診治11 診斷：臨床表現(xiàn)典型癥狀淺表血栓性靜脈炎(SVT)深靜脈血栓形成(DVT)肺栓塞(PE)局部觸痛、紅斑堅硬條索超聲檢查DVT陰性疼痛靜脈血栓所致同側(cè)肢體遠(yuǎn)端水腫，沉重感，或鎖骨上區(qū)水腫不明原因呼吸急促胸痛心動過速情緒不安暈厥氧飽和度下降12 血常規(guī)，PT，aPTT血清肌酐D二聚體（D-Dimer）對確診PE-DVT價值不大（D-二聚體異常升高疾?。杭毙墓?、肺炎、心竭、癌癥、近期手術(shù)）不推薦D-二聚體作為腫瘤患者的PE診斷診斷：實驗室檢查13 診斷：影像學(xué)檢查DVT/SVTPE靜脈超聲多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷DVT的首選靜脈影像學(xué)方法。多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓

7、分析和靜脈血流多普勒成像，目前認(rèn)為血管加壓檢查評估更權(quán)威。CT掃描MRI靜脈造影CT血管造影（CTA） 初步診斷PE的首選成像方法VQ掃描肺血管造影（目前很少用）胸片14 概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)預(yù)防治療抗凝藥物腫瘤合并VTE的診治15 一般性患者風(fēng)險因素腫瘤進(jìn)展期晚期癌癥風(fēng)險更高的癌癥類型：膀胱癌; 腦瘤; 婦癌; 肺癌; 淋巴瘤; 骨髓增殖性疾病; 胰腺癌; 胃癌; 睪丸癌局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫家族性和/或獲得性高凝狀態(tài)(包括妊娠)內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動脈血栓栓塞癥體力狀態(tài)差高齡如果聯(lián)合以下風(fēng)險因素，門診化療高風(fēng)險患者活動性癌癥伴VTE高發(fā)率：胃癌、

8、胰腺癌、肺癌、淋巴瘤、婦科癌癥、膀胱癌和睪丸癌化療前血小板計數(shù)300109/L化療前WBC10109/L血紅蛋白1.6 g/dL進(jìn)展性高粘狀態(tài)17 全球針對腫瘤患者VTE的指南規(guī)范很多以規(guī)范和改善腫瘤患者VTE的合理預(yù)防和治療美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾??；美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）、國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）相繼頒布多項指南和專家共識；我國于2014由中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）、中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會（CRPC）及中華醫(yī)學(xué)會血液分會白血病淋巴瘤委員會組織專家制定更新了中國腫

9、瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識建議住院腫瘤患者的VTE風(fēng)險需要評估：根據(jù)Khorana評估模型或根據(jù)Caprini風(fēng)險評估模型18 Khorana 評估量表（針對門診化療患者）2008年，由Alok Khorana博士設(shè)計，評估化療相關(guān)的門診患者VTE風(fēng)險患者特征分值癌癥發(fā)生的位置：非常高風(fēng)險的癌癥類型： 胃，胰腺，腦，2高風(fēng)險的癌癥類型： 肺，淋巴，消化道，膀胱，睪丸，腎1化療前的血小板計數(shù) 350,000/uL1血紅蛋白水平10g/dL,或在使用紅細(xì)胞生長因子1化療前白細(xì)胞計數(shù)11,000/uL1BMI 35kg/m21高風(fēng)險： 3分中等風(fēng)險：12分低風(fēng)險： 0分JCOJune

10、10, 2013vol. 31no. 172189-220419 PROTECHE研究：進(jìn)一步驗證了Khorana評估模型的有效性以及LMWH預(yù)防的有效性PROTECHE研究（1150例門診腫瘤患者）顯示：對于Khorana評分3分的患者，VTE發(fā)生率更高（ 11.1% vs. 3.0% ）（與Khorana評分0-2分的患者相比）采用LMWH預(yù)防，降低VTE發(fā)生風(fēng)險（4.3% vs. 11.1%），NNT=15（每預(yù)防15例患者避免一例VTE的發(fā)生）PROTECHE研究顯示： Khorana評分3分的患者，不采取預(yù)防，VTE發(fā)生率為11%，經(jīng)LMWH預(yù)防后，VTE發(fā)生率為4.3%Verso

11、M, et al. Intern Emerg Med. 2012 Jun;7(3):291-2. 20 Caprini風(fēng)險評估模型（適用于內(nèi)科和外科住院患者的VTE風(fēng)險評估，被2012 ACCP指南采用）CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277SVTE風(fēng)險分度Caprini評分不采取預(yù)防措施VTE發(fā)生率極低度危險00.5%低度危險121.5%中度危險343.0%高度危險56.0%中高?；颊呖梢允褂肔MWH或UFH預(yù)防21 接受化療的腫瘤住院患者VTE預(yù)防鼓勵對所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險評估1可根據(jù)Khorana評估模型，高風(fēng)險患者進(jìn)行VTE預(yù)防或根據(jù)Capri

12、ni評分系統(tǒng)進(jìn)行VTE風(fēng)險評估，中高風(fēng)險者進(jìn)行VTE預(yù)防推薦的預(yù)防藥物：建議LMWH或低劑量UFH （2012 ACCP指南）對于接受“沙利度胺或來那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者”，建議采取LMWH或阿司匹林（2015 ASCO指南）中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤與血栓專家共識委員會.中國腫瘤臨床.2015; CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227Se277 /guidelines/vte22 VTE預(yù)防：預(yù)防方法Caprini預(yù)防建議臨床實踐藥物預(yù)防還應(yīng)遵循藥物說明書和藥物審批情況23 VTE預(yù)防：住院患者（臥床4天）24 VTE預(yù)防：非住院患者25 VTE預(yù)防機(jī)械：IP

13、CGCS藥物：低分子肝素普通肝素磺達(dá)肝癸鈉華法林26 VTE治療推薦 一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程5-7天）可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺達(dá)肝癸鈉如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少5-7天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR2。DVT腫瘤患者應(yīng)接受3-6個月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應(yīng)接受6-12個月以上的治療推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長期抗凝治療27 抗凝藥物的作用靶點X因子Xa因子II因子IIa

14、因子纖維蛋白原纖維蛋白IX因子VII因子Xa因子抑制劑低分子肝素普通肝素維生素K拮抗劑維生素K拮抗劑28 預(yù)防與治療：抗凝藥物普通肝素需監(jiān)測APTT，血小板計數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近90嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素 K 拮抗劑需常規(guī)監(jiān)測INR值易受許多藥物及富含維生素K食物的影響Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉高度選擇性X因子間接抑制劑安全性優(yōu)良29 預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱VTE預(yù)防VTE治療逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：18IU/kg/hI.V. by drip魚精蛋白低分子肝素依諾肝素40mgQ

15、d；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合成戊糖磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa維生素K拮抗劑華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物30 預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用禁忌活動性出血慢性、顯性出血48小時活動性出血，24小時內(nèi)輸血多于2U(800ml)凝血功能異常血小板減少（50109/L）血小板功能異常（藥物，尿毒癥，造血異常）凝血因子異常（VIII因子缺乏，嚴(yán)重肝?。㏄T/aPTT升高（不含狼瘡抑制劑）器

16、官出血風(fēng)險近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，有出血風(fēng)險的顱內(nèi)/脊髓損傷近期行有高出血風(fēng)險的大手術(shù)脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒風(fēng)險（頭顱外傷）31 概述診斷預(yù)防與治療文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腫瘤合并VTE的診治32 來源：Oncologist. 2017 Sep 26肺癌患者靜脈血栓栓塞癥及早期死亡的預(yù)測研究：一項全球前瞻性研究（CANTARISK）影響因子：4.96233 不吸煙的腺癌患者VTE的發(fā)生顯著低于其他非小細(xì)胞肺癌患者34 VTE風(fēng)險評分（VTE-RS）與VTE的發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)VTE-RS評分與VTE1分：20%2分：24%3分：36%未登記：25%VTE風(fēng)險評分（VTE-RS）與6個月后患者死亡率相關(guān)35 肺腺癌

17、突變狀態(tài)預(yù)測發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險來源：Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017 ,12 (1):1636 基因突變組（EGFR，ALK突變）無VTE時間長于陰性組TKI治療患者無VTE時間長于單獨化療或進(jìn)行TKI以外的聯(lián)合治療肺腺癌突變狀態(tài)預(yù)測發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險無VTE事件時間無VTE事件時間37 來源：Thrombosis & Haemostasis , 2016 , 116 (4) :618癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞臨床實踐指南影響因子：5.62738 癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞國際循證臨床實踐指南（International Consens

18、us Group 2013 ）癌癥外科患者推薦使用LMWH或小劑量常規(guī)肝素；藥物預(yù)防應(yīng)在術(shù)前12-2小時開始，并持續(xù)至少7-10天；無證據(jù)支持哪一種LMWH優(yōu)于另一種LMWH1A沒有證據(jù)支持磺達(dá)肝癸鈉能作為LMWH的替代物2C推薦使用高預(yù)防劑量的LMWH1A癌癥患者經(jīng)重大剖腹手術(shù)后的經(jīng)過延長預(yù)防（4周）顯示VTE風(fēng)險高，出血風(fēng)險低2B對于接受腹腔鏡手術(shù)的癌癥患者與剖腹手術(shù)一樣推薦使用LMWH進(jìn)行VTE預(yù)防指南除非藥物方法禁忌，機(jī)械預(yù)防不推薦作為單一預(yù)防方法2C39 癌癥患者預(yù)防靜脈血栓栓塞國際循證臨床實踐指南（International Consensus Group 2013 ）住院以及行動

19、不便癌癥患者推薦用LMWH，UFH或磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防1B接受化療的患者不建議常規(guī)預(yù)防1B對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌1B或肺癌2B癌癥化療患者，出血風(fēng)險較低的患者可能需要進(jìn)行VTE初步藥物預(yù)防沙利度胺或來那度胺聯(lián)合類固醇和/或化療治療的患者，推薦使用VTE預(yù)防;低或治療劑量的VKA、預(yù)防性劑量的LMWH和低劑量的阿司匹林具有相似的效果，但這些方案的療效尚不清楚2C40 癌癥患者評估LMWH或ULMWH對比安慰劑對預(yù)防血栓形成作用PROTECHT與SAVE-ONCO研究顯示應(yīng)用LMWH可顯著降低VTE風(fēng)險41 癌癥患者評估LMWH或ULMWH對比安慰劑對預(yù)防血栓形成作用FRAGMATIC試驗，標(biāo)準(zhǔn)治療的達(dá)肝素使肺癌患者的VTE風(fēng)險從9.7%降低到5.5%（P = 0.001），但增加了臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血情況。42 低分子肝素依諾肝素治療小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期試驗：RASTEN試驗來源：Annals of Oncology ，02 Nov 2017一項隨機(jī)、多中心的標(biāo)簽開放試驗，旨在調(diào)查新診斷的SCLC患者除標(biāo)準(zhǔn)治療外增加超預(yù)防劑量的依諾肝素（1mg/kg）對患者生存影響。影響因子：11.85543 中位總生存期（O