Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

1、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型Hazardmodel方法簡(jiǎn)介1概念界定COX回歸模型，全稱Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(Coxsproportionalhazardsregressionmodel),簡(jiǎn)稱Cox回歸模型。是由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox(1972)年提出的一種半?yún)?shù)回歸模型。該模型以生存結(jié)局和生存時(shí)間為因變量，可同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存期的影響，能分析帶有截尾生存時(shí)間的資料，且不要求估計(jì)資料的生存分布類型。由于上述優(yōu)良性質(zhì)，該模型自問(wèn)世以來(lái)，在醫(yī)學(xué)隨訪研究中得到廣泛的應(yīng)用，是迄今生存分析中應(yīng)用最多的多因素分析方法。(繞紹奇，徐天和，2013)與參數(shù)模型相比，該模型不能給出各時(shí)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率，但對(duì)生存時(shí)間

2、分布無(wú)要求，可估計(jì)出各研究因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率的影響，因而應(yīng)用范圍更廣。2方法創(chuàng)始人：Cox(1972)proportional(成比例的)hazardregressionmodel.詳細(xì)介紹了該方法的具體推演過(guò)程以及相關(guān)的實(shí)例。參考文獻(xiàn)：Cox,D.R.(1992).Regressionmodelsandlife-tables.JournaloftheRoyalStatisticalSociety,34(2),187-220.3基礎(chǔ)知識(shí)Cox回歸模型將風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)表達(dá)為基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與相應(yīng)協(xié)變量函數(shù)的乘積，通過(guò)描述不同人群在不同時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn),來(lái)探索各危險(xiǎn)因素對(duì)生存的影響。其基木形式為：h(/IX)h0(/)

3、exp(lj8)通過(guò)以上公式可以看出，該模型的參數(shù)佔(zhàn)計(jì)不依賴于基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的分布類型，即對(duì)于不同個(gè)體E和X?,其風(fēng)險(xiǎn)比HR_A(zIX2)-仏(譏xp(X&)丸(譏xp(S與基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)無(wú)關(guān)，且不隨時(shí)間/發(fā)生變化。這就是Cox回歸模型最基本的比例風(fēng)險(xiǎn)(proportionalhazards,PH)假定。此外，Cox回歸模型還要求滿足對(duì)數(shù)線性假定，即協(xié)變量與對(duì)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)間呈線性oCox回歸模型雖然使生存數(shù)據(jù)中的多因素分析成為可能，然而，由于它依賴于嚴(yán)格的假定條件，若資料尢法滿足，則會(huì)較大程度地影響結(jié)果的解讀，甚至導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。因此,在統(tǒng)計(jì)分析前，對(duì)PH假定的檢驗(yàn)是重要且必要的。目前Cox回歸模

4、型存在一定濫用七表示生存時(shí)間；幀兀f具有自變量X的個(gè)體在t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)滾表示這些個(gè)體在t時(shí)刻的瞬時(shí)危險(xiǎn)率；久稱為基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)/基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)率，表示所有自變量時(shí)的個(gè)體在七時(shí)刻的基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)情況(相當(dāng)于發(fā)病密度或死亡密度)；參數(shù)4的含義：總體偏回歸系數(shù)，其估計(jì)值為b-可以從樣本中計(jì)算得出。假設(shè)毎險(xiǎn)凰素衲0/牌量：非暴露組取值0,暴露組取值1,那么上面得到的暴露組與非暴露組的危怡率之理走是流行病學(xué)中的RR,吐在0/1變量的含義是RR的自然對(duì)數(shù)；如麻為連續(xù)性變量，假設(shè)其取值墨岀dh(X,t)由兩部分組成：h0t)不要求特定的形式，具有非參數(shù)方法的特點(diǎn)，而exp()部分的自變量效應(yīng)具有參數(shù)模型的形式，所以Co

5、x回歸屬于半?yún)?shù)模型。等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)是最為關(guān)鍵的適用條件，類似于線性回歸模型中的線性相關(guān)假設(shè)。比例風(fēng)險(xiǎn)(PH)假定的檢驗(yàn)方法目前，檢驗(yàn)Cox回歸模型PH假定的方法主要有圖示法和假設(shè)檢驗(yàn)法6兩種。圖示法包括:(1)Cox&K-M比較法，(2)累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)法，(3)Schoenfeld殘差圖法;假設(shè)檢驗(yàn)法包括:(1)時(shí)協(xié)變量法，(2)線性相關(guān)檢驗(yàn)法，(3)加權(quán)殘差Score法;(4)Omnibus檢驗(yàn)法。(了解每種方法的優(yōu)劣詳見(jiàn)嚴(yán)若華,&李衛(wèi).2016)。表|E例城齡檢驗(yàn)方陡的優(yōu)岳F析方準(zhǔn)化點(diǎn)議點(diǎn)匚“*K-M比竝法能Kf立亞斥卜總俑燈JttlJUIffiBSft間的總異來(lái)JE于抽程IS蹩坯是直鑾趨

6、背.分折定伉區(qū)料時(shí)帶少割懦空St舉權(quán)鳳險(xiǎn)函甌法諸陽(yáng)直觀計(jì)尊冊(cè)性馬數(shù)擁車(chē)滿足PH假定時(shí)卜無(wú)肚槌側(cè)愜正樓型的足議，分析定址旌料時(shí)需分割協(xié)變竝SnhiMnfeld毀差圖池館供協(xié)棗的時(shí)懈耘埶性信息+有前于萼正模電無(wú)需甘割悔曼IKW的JL営虛及評(píng)怕時(shí)矗童就注結(jié)壊附確，易丁駅逛可配青-HI1乩洽出城堆上川坨兒II帶敷估it無(wú)需S割時(shí)間依軼卡對(duì)間函救曲選桿曼樣在扯女水的夠響贋性電|耒檢眈社站加田隔，易丁辭飪適JU于吝科與時(shí)問(wèn)變lftK的規(guī)越無(wú)祈甘割時(shí)間空岸由IS丸小的蝕響加權(quán)程遮5e時(shí)法姑舉喟堆箱于斛瀆無(wú)常S割時(shí)間計(jì)卵相對(duì)豆聚fkar-時(shí)間函數(shù)的選禪量樣羸nt大小的世響(rnnibub檢螫法站以昭確，吊丁-

7、解飪r(jià)fi好割時(shí)問(wèn)且結(jié)于丹割點(diǎn)的選匪受樣的的響槍軽效泄略抵于其他三科促建檢驗(yàn)方注參考文獻(xiàn):嚴(yán)若華，&李衛(wèi).(2016).Cox回歸模型比例風(fēng)險(xiǎn)假定的檢驗(yàn)方法研究.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),33(2),345-349.注意：如果CoxPHModel中的變量會(huì)隨時(shí)間變化，那么就成了extendedCoxmodel,此時(shí)HR不再是一個(gè)常量。很簡(jiǎn)單的例子，如果病人的居住地也是一個(gè)變量，病人有可能會(huì)搬家，例如在北京吸霾了5年，再跑去廈門(mén)生活，那么他舊病復(fù)發(fā)的概率肯定會(huì)降低。所以住所這個(gè)變量是和時(shí)間相關(guān)的。一種簡(jiǎn)單的做法是，按照變量改變的時(shí)刻，把時(shí)間切割成區(qū)間，使得每個(gè)區(qū)間內(nèi)的變量沒(méi)有變化。然后再套用CoxPH模型。

8、EshmcitionandrGsulia.ToestimateourmodetweuseaCox(1972)proportionalhazardregressionmodel.Relationshipformationisatime-basedbinaryevent,andtheprobabilityofrelationshipfonnationovertimeisafunctionoftime-varyingindependentvanablesTime-basedphenomenacanbemodeledeffectivelywithahazardfunction,whichcaniden

9、tifycrosssectionalandlongitudinaleffectsaswellashandlesampleselectionbiasessuchascensonngWethereforeestimateahazardmodelusingasemiparametricpartiallikelihoodmethod(MitraandGolder2002：ThompsonandSinha2008).Wesetthehazardrateh(ttoreflecttheprobabilityofrelationshipformationbetweenabuyerandaseller;itre

10、presentstheinstantaneousprobabilityofanevent(relationshipfonnation),giventhatithasnotoccurredyelattimet(KleinbaumandKlein2005).Equation1representsthemain-effectsonlymodel,andEquation2isthefullmodelwiththehypothesisedinteractionsweuseforhypothesistesting:h巧=h()(t)exp(a+COM十p?REPM+眈+P4EXPu+P5RECUt+SCo

11、ntrols.+可.(2)=hQ(i)exp(a+卩|COMij+feREPj.i十OBBlj.i+p.EXP.,+f,RECl+XEXPL|YjREPux.EXPU+7OESLjsIxEXPUTjOBSi!xCOM+胭iREPj,T6OBSiMilxRECj.,竹?REPu址REC,4SCunUnle+-E).Intheresultsreported,iinTableJ.Model2include:theintergKioiiisijnilexhibitabeltertilthanliiemflin-eftects-oilynicxlc(ModelI).Asarobuuicstest,wcM

12、aGaussianfrailttermineachuquErtiofltoKooiwittorunohsenedh巳也貞堆削曲般acrossindhndualbuyere,andtheissulisremai町oonsisient.TheGiiuLuiihulLylenii冷iilHsigQliLiuiilineiEiitrMudels3or4.TheAkaikeinformatinncriterionvaluesundmodelcoeiTiciierits注意：考慮到不可觀測(cè)的個(gè)體異質(zhì)性問(wèn)題，可以在模型中加入高斯弱項(xiàng)。例如stata實(shí)現(xiàn)（參考ONFRAILTYMODELSINSTATA80s

13、ubjects,timet=0correspondstodateofdiagnosis.Analysistimein.yoaxsuntildeatJiorcensoring.Covtuiatesareageatdiagnosisjsmoking就Rtiis(0/1),andweeklyctiloriesfromfatindiet(xlO3).Subjectsobservedovertwo-yearintervalswheredietaryfatremeasuredovetea(rhinterval.Listid_t0_t_dageaaokingdietfatifid=35id_tO-dages

14、mokingdiet_t25.350204804.22726.352404804.334257-354604004.239258.356804004.51429.3581004804.389260.351011.0314804.324DatageneratedsothattimetofailuregiventhecovariatesisWeibull(韋布爾分布，即韋伯分布(Weibulldistribution),又稱韋氏分布或威布爾分布，是可靠性分析和壽命檢驗(yàn)的理論基礎(chǔ)).Omittingacovariatehereandtherecreatesunexplainedheterogenei

15、tywhichwecancaptureviaafrailtymodel.*etreg鷗點(diǎn)smolcingdietfattdiet(uefb)nologWeibullregressionlogrelative-hazardformNo.ofsubjects=80Numberofobs=671No.offailures=saTimeatrisk=1257.07LRchi23)-248,31Loglikelihood=-14.67S006Prcbchi2=0.00001Haz.RatioStd.Err.zP|95KConf.Intervalage11.710954.09062810.140,0001

16、,5422361.898129snioking15.574211.8316685.230.0002.92739310.61416dietfat17.9777461.75189S9.4&0.0005.1&750212.2688/ln.p11.405362.09S&30314.510.0001.21S57B1.S95146P14,077004.39477743,3722444,9290491/p1.2452782.0237S04L2020789l29653B4TheLRtestcomparesWeibullfrailtymodeltothestandardWeibullTABLE3Study1Re

17、s-uIts:OnlineBuyerRelationshipFormationIkidependentVariablesHypothes-isModel1Model2Model3Model4MainEffectsBiatraicommunicaliianSellers；reputationBuyersrelationialobservalionBuyersexperienceBuyeiTsreciprocalrelationshipJntcmetiongBdotraicommunicalianxBuyersexpemnce曹Ell&r呂reputationikBuyersesperienceS

18、u/ersrelationsalobservalion*BuyersexperienceBuiyesrelatonaloteervationwBilateralcomrniunicatioinrplalionalobservationxSeUctereputationBiJaterEicmmuinica1kinixBuyersrecipiocalrolaUonsnipSellsrs：rputatKnxBuyersreciprocalrelationshipBuyersrelaiiorialobservaUionxBuyersreciprocalrelationshipC&mtrclsSQlte

19、rsdurationCommonevenlsBuyefsfollowersSeifersfoJIovversSellaproduclbrsadlhFrailtVHidHeH寶22e-04)7)3)2)3)-D-2.Dq衛(wèi)A.-20(,01)rr.35j.03廠ii(.cer*s03門(mén)列-.09(joir左3阿廣.33201M8-1515:36LH:13免費(fèi)政燎實(shí)涵后丿虛輟學(xué)冋題鑾證硏究一一基于C0毗例鳳險(xiǎn)模型的分析頁(yè)年硏瓷2010-12-151410基于比例風(fēng)險(xiǎn)模型的可靠性綜合評(píng)怙淇東曲引伍J1+序窺工程與電子2010-10-152011成人骨肉瘤空例預(yù)后因素的趣比例侃險(xiǎn)橈型分析祁湯麗|皿20

20、11-0-25-II-.1612哥神經(jīng)兩堵和Cartt例鳳險(xiǎn)模型在生存分析應(yīng)用中的比較M：P曲?干=.=剜丈宇挪:醫(yī)2014-11-19QS;2931:應(yīng)用Cox比例鳳險(xiǎn)模型分析抗病毒治療對(duì)慢性己型重型肝說(shuō)光陰走衛(wèi)東閆凱甌訓(xùn):.炎預(yù)后的翻旬評(píng)i亍也益召三2009-D6-102414農(nóng)也虛登教肓水t的決主因t硏究一一基十亦比例鳳劉玉云中國(guó)人口科宇2007-04-01那刊1215我國(guó)誠(chéng)鎮(zhèn)居民自示件丄作流動(dòng)的帥響因衣分析十:.譏匕例鳳險(xiǎn)模型的硏究匡S5.王民東4?2013-09-1317:381（三）模型估計(jì)方法semiparametricpartiallikelihoodmethod半?yún)?shù)偏似然方

21、法（MitraandGolder2002;ThompsonandSinha2008）.（四）stata實(shí)現(xiàn)如何使用Stata進(jìn)行Cox回歸分析以及比例風(fēng)險(xiǎn)假定（Proportionalhazardassumption,PH假定）的檢驗(yàn)。1.問(wèn)題與數(shù)據(jù)問(wèn)題：在一個(gè)抗癌藥物的臨床試驗(yàn)中，48名患者被隨機(jī)分配到新藥組（28人）和安慰劑組（20人），研究人員想知道新藥是否影響患者的生存情況。進(jìn)行過(guò)了數(shù)據(jù)的初步觀測(cè)、將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)格式。2.Cox回歸Step1：通過(guò)StatisticsSurvivalanalysisRegressionmodelsCoxproportionalhazardsmod

22、el找到操作的對(duì)話框。Step2：選項(xiàng)設(shè)置。由于我們已經(jīng)在一開(kāi)始將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為生存數(shù)據(jù)的時(shí)候指定過(guò)終點(diǎn)事件、時(shí)間變量，我們?cè)谶@里只需要設(shè)置需要在回歸方程中控制的變量即可。例如，我們想看drug對(duì)于生存的影響，便在Independentvariables的下拉菜單中選擇drug,點(diǎn)擊OK。studytimedieddrugage0_酷cmSharedfrailtyIDvariable：ExactmarginallikelihoodExactpartiallikelihoodOffsetvariable；SubmitCancelOKstcox-CoxproportionalhazardsmodelM

23、ddeiTimevaryingby/if/lnSE/RubustReportingMaximization屏幕上出現(xiàn)結(jié)果：*stcoxdruidiedstudytimefailure_d:analysistime亠t:Md.ofsubjectsw4BNd.offailures=31Timeatrisk=744LogtikeliFiofld=-83.00019Numberofobs=48LRchl2(I)=23.B2Probchi2=a.Hai.RatioErr95%Conf.Intervaldrug.1327581.0584062-4,590.000.0560555.3144157Iterat

24、ion&:Iteration1：Iteratiort2:Itersiticm3:loglikelihood=-9211443loglikelihood=-BB*254734loglikelihood=-BB,0O1551loglikelihood=-BB.OQ019Refininqestimates:Iteratiort0:laglikelihood=-fl9.0019Coxregression-Brcslowmethodfarties我們可以看到,Drug變量的HazardRatio(風(fēng)險(xiǎn)比)是0.133,95%置信區(qū)間為0.056至0.314。這說(shuō)明和Drug=0(安慰劑組)相比，Drug

25、=1(新藥)可顯著降低終點(diǎn)事件(died=1)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(p0.001)。然而,在這個(gè)模型中,我們沒(méi)有調(diào)整其他的混雜因素。研究人員思考,有沒(méi)有可能患者的年齡也是終點(diǎn)事件發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素呢?為了解決這個(gè)問(wèn)題,我們可以把a(bǔ)ge也納入cox回歸的模型。ModelTimevaryingbv/if/inSE/RobustReportingMaximizationSurvival勰出購(gòu)Independentvariables：drugageFitmodelwithoutcovariatesOptionsMethodtohandletieafailures得到的結(jié)果如下：tH前.RatioStd.Er

26、r|z195%Conf*Interval.0430057.25576221.0413751.20526.1048772.0477017-4.北0.001.120325,64177113,Q50,002我們可以看到，drug變量的風(fēng)險(xiǎn)比變成了0.105(95%Cl:0.043,0.256),age變量的風(fēng)險(xiǎn)比為1.120(95%CI:1.041,1.205)。我們得出結(jié)論：在控制了患者年齡后,和安慰劑相比,新藥可顯著降低終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(pSurvivalanalysisRegressionmodelsTestproportiona-hazardsassumption找至U操作的對(duì)話框。我們選

27、擇默認(rèn)的SchoenfeldResiduals方法，點(diǎn)擊OK。屏幕上出現(xiàn)結(jié)果如下:*estatphtestTestofproportional-hazardsassumptionTime:Timechi2dfProbchi2globaltest0.4320.8064請(qǐng)注意，PH假定的檢驗(yàn)基于上一步cox回歸納入的變量。如果上一步?jīng)]有進(jìn)行cox回歸分析，屏幕上會(huì)顯示“l(fā)astestimatesnotfound”的錯(cuò)誤代碼。estatphtestlastestimatesnotfoundr(301):在這個(gè)例子中，在stcoxdrugage這個(gè)命令后，我們進(jìn)行了PH假定的檢驗(yàn)。該檢驗(yàn)的零假設(shè)是納入

28、Cox回歸模型的變量滿足PH假定（drug變量和age變量滿足PH假定），因?yàn)閜=0.8064,大于0.05，不能拒絕零假設(shè)。因此，PH假定成立。我們也可以通過(guò)圖像直觀地觀測(cè)某個(gè)變量是否滿足PH假定，更加直觀地在論文中展現(xiàn)結(jié)果。不同于上述的檢驗(yàn)方法，在使用圖像展示時(shí)，我們只能看某一個(gè)變量是否滿足PH假定（我們可以控制其他變量，下文提到）。我們可以通過(guò)StatisticsSurvivalanalysisRegressionmodelsGraphicallyassessproportional-hazardsassumption找到操作的對(duì)話框。我們?cè)贗ndependentvariable這里選擇

29、drug,看一看drug是否滿足PH假定。點(diǎn)擊OK。stphplot-Log-logplotofsurvivalMainCptinnaPlotAddplotsXaxisTitlesLegendOverabQFitseparateCoxmodelsFitstratifiedCoxmodelSurvivalsettings.Independentvariable：drugAdjustestimatesAdjustmentvariables:averagevaluesofadjustmentvariablesvaluesofadjustmentvariablesSubmitCancelOK我們可以看到在下圖中，在任何一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，drug=1幾乎都是平行于drug=2的線，因此PH假定成立。III01234ln(anaEysi$time)drug=0drug=1在這個(gè)例子中，如果我們勾選上對(duì)話框中的“adjustestimates”，便可以控制其他一個(gè)或多個(gè)變量，然后看drug變量是否滿足PH假定。其他注意事項(xiàng)所有對(duì)話框操作均可