抗腫瘤藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)中的關(guān)注問(wèn)題

1、發(fā)布日期20061120欄目化藥藥物評(píng)價(jià) 非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題抗腫瘤藥物藥效學(xué)評(píng)價(jià)中的關(guān)注問(wèn)題作者王海學(xué)彭健部門正文內(nèi)容審評(píng)五部王海學(xué)彭健抗腫瘤藥物在新藥研發(fā)中占較大比例。一方面是因?yàn)槟[瘤疾病目前仍是威 脅人類生命的難治性疾病，另一方面也是因?yàn)樯茖W(xué)技術(shù)的發(fā)展為新抗腫 瘤藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)，如目前正在熱點(diǎn)開(kāi)發(fā)中的酪氨酸激酶抑制劑?？鼓[瘤藥物研發(fā)面臨的風(fēng)險(xiǎn)也很大，其主要問(wèn)題之一是部分臨床試驗(yàn)的新 藥并沒(méi)有給患者帶來(lái)明顯獲益。我們可以接受有一定毒性的新藥進(jìn)入臨床試 驗(yàn)，但無(wú)明顯療效的新藥在臨床研究中會(huì)被最終淘汰。因此抗腫瘤創(chuàng)新研究 應(yīng)關(guān)注有效性的問(wèn)題。就其非臨床藥效學(xué)研究而言，應(yīng)考

2、慮在盡量多的藥效 學(xué)試驗(yàn)中篩選出可能具有潛力的新化合物。藥品審評(píng)中心已經(jīng)對(duì)抗腫瘤藥物的非臨床研究的制定了相關(guān)指導(dǎo)原則，其 中包括藥效學(xué)的研究和評(píng)價(jià)內(nèi)容。本人根據(jù)自己對(duì)抗腫瘤新藥藥效學(xué)審評(píng)的 體會(huì)，進(jìn)一步總結(jié)了抗腫瘤新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)中需關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題，以供研發(fā) 者參考。一、體外試驗(yàn)一般應(yīng)從敏感及天然耐藥的人癌細(xì)胞系中選用至少12種進(jìn)行試驗(yàn)。選擇腫 瘤細(xì)胞系時(shí)應(yīng)考慮到細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖速率，試驗(yàn)還應(yīng)同時(shí)考察藥物對(duì)正常 人源細(xì)胞的影響，以考察藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞影響的差異。藥物與細(xì) 胞共培養(yǎng)的時(shí)間一般為4872小時(shí)，貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時(shí)后再給藥。 試驗(yàn)應(yīng)設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照組，陽(yáng)性對(duì)照為標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥

3、，陰性對(duì)照為溶媒對(duì) 照。試驗(yàn)至少應(yīng)重復(fù)一次。體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)通常采用動(dòng)物腫瘤移植模型和人癌移植模型。動(dòng)物腫瘤移植模型 與臨床療效之間的相關(guān)性不強(qiáng)，僅可用于侯選化合物的初步篩選。但為了證 明新藥可能具有明顯的抗腫瘤作用，建議在盡可能多的模型中評(píng)價(jià)其抑瘤作 用。目前的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是至少在3種以上模型中顯示有明顯的抗腫瘤活性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：應(yīng)在移植腫瘤生長(zhǎng)至一定大小后開(kāi)始給藥，如達(dá)到100mm3 以上。受試藥物一般包括高、中、低3個(gè)劑量的治療組、陽(yáng)性對(duì)照組和陰性 對(duì)照組。治療組受試物劑量的選擇應(yīng)能夠體現(xiàn)出藥物的量效關(guān)系，高劑量不 宜超過(guò)受試物的最大耐受劑量。應(yīng)根據(jù)受試物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等確 定給藥頻率

4、和周期；給藥途徑應(yīng)盡量與推薦臨床用藥的途徑相同。強(qiáng)調(diào)選用 合理的陽(yáng)性對(duì)照藥，用于驗(yàn)證模型的成功性，并比較新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療藥 物的藥效學(xué)差異。陰性對(duì)照組應(yīng)給予相應(yīng)的溶劑或輔料。具有抗轉(zhuǎn)移作用特點(diǎn)的新藥應(yīng)考慮選擇具有轉(zhuǎn)移作用的腫瘤疾病模型。檢測(cè)指標(biāo)：推薦使用測(cè)量瘤徑的方法，動(dòng)態(tài)觀察受試物的抗腫瘤效應(yīng)。腫 瘤直徑的測(cè)量次數(shù)根據(jù)移植瘤的生長(zhǎng)情況而定，一般為每周23次。在試驗(yàn) 中還應(yīng)該觀測(cè)與藥物安全性有關(guān)的指標(biāo)，如動(dòng)物體重增長(zhǎng)和死亡率，將治療 組的這些數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組進(jìn)行比較，對(duì)于判斷藥物的安全性和開(kāi)發(fā)前 景具有重要的意義。試驗(yàn)中應(yīng)記錄檢測(cè)指標(biāo)的變化與給藥時(shí)間的關(guān)系，以便 了解藥物的作用特點(diǎn)，減少

5、單次記錄試驗(yàn)結(jié)果可能引起的誤差。體內(nèi)抗腫瘤 試驗(yàn)結(jié)果中還應(yīng)同時(shí)附有相應(yīng)的照片。此外，鼓勵(lì)藥效學(xué)研究中測(cè)定血液和 腫瘤組織中的藥物暴露量，以進(jìn)行PD/PK分析和上臨床前新藥安全性范圍的 評(píng)估。三、聯(lián)合用藥的藥效學(xué)研究臨床上抗腫瘤治療多數(shù)采用聯(lián)合用藥方案。新化合物在臨床前藥效學(xué)研究 中單藥使用不一定能夠顯示出優(yōu)越的抑瘤作用，但若與其它化療藥物合用具 有增效減毒特點(diǎn)，也會(huì)提示新藥的開(kāi)發(fā)潛力。因此建議在藥效學(xué)研究設(shè)計(jì)合 理的聯(lián)合用藥方案，為新藥的臨床試驗(yàn)和成功性提供更多依據(jù)。對(duì)耐藥株的體內(nèi)和體外藥效學(xué)研究為了顯示和預(yù)測(cè)新化合物抗腫瘤作用的優(yōu)勢(shì)和潛在臨床價(jià)值，建議考慮在 耐藥株及其動(dòng)物模型中進(jìn)行藥效學(xué)研究。加強(qiáng)對(duì)新作用機(jī)制的研究隨著新的抗腫瘤機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，新藥開(kāi)發(fā)中開(kāi)始選擇新的作用靶點(diǎn)。藥 效學(xué)研究中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其作用機(jī)制的研究或確證，闡明靶點(diǎn)活性與抑瘤作用的 關(guān)系，并比較新化合物與同類藥物的作用強(qiáng)度，以從作用機(jī)制角度提示新藥 的藥效學(xué)開(kāi)發(fā)