抗腫瘤藥物藥效學評價中的關注問題

1、發(fā)布日期20061120欄目化藥藥物評價 非臨床安全性和有效性評價標題抗腫瘤藥物藥效學評價中的關注問題作者王海學彭健部門正文內容審評五部王海學彭健抗腫瘤藥物在新藥研發(fā)中占較大比例。一方面是因為腫瘤疾病目前仍是威 脅人類生命的難治性疾病，另一方面也是因為生命科學技術的發(fā)展為新抗腫 瘤藥物的研發(fā)提供了理論基礎，如目前正在熱點開發(fā)中的酪氨酸激酶抑制劑?？鼓[瘤藥物研發(fā)面臨的風險也很大，其主要問題之一是部分臨床試驗的新 藥并沒有給患者帶來明顯獲益。我們可以接受有一定毒性的新藥進入臨床試 驗，但無明顯療效的新藥在臨床研究中會被最終淘汰。因此抗腫瘤創(chuàng)新研究 應關注有效性的問題。就其非臨床藥效學研究而言，應考

2、慮在盡量多的藥效 學試驗中篩選出可能具有潛力的新化合物。藥品審評中心已經對抗腫瘤藥物的非臨床研究的制定了相關指導原則，其 中包括藥效學的研究和評價內容。本人根據(jù)自己對抗腫瘤新藥藥效學審評的 體會，進一步總結了抗腫瘤新藥藥效學評價中需關注的幾個問題，以供研發(fā) 者參考。一、體外試驗一般應從敏感及天然耐藥的人癌細胞系中選用至少12種進行試驗。選擇腫 瘤細胞系時應考慮到細胞的生長和增殖速率，試驗還應同時考察藥物對正常 人源細胞的影響，以考察藥物對腫瘤細胞和正常細胞影響的差異。藥物與細 胞共培養(yǎng)的時間一般為4872小時，貼壁細胞需先貼壁24小時后再給藥。 試驗應設陽性及陰性對照組，陽性對照為標準抗腫瘤藥

3、，陰性對照為溶媒對 照。試驗至少應重復一次。體內試驗體內試驗通常采用動物腫瘤移植模型和人癌移植模型。動物腫瘤移植模型 與臨床療效之間的相關性不強，僅可用于侯選化合物的初步篩選。但為了證 明新藥可能具有明顯的抗腫瘤作用，建議在盡可能多的模型中評價其抑瘤作 用。目前的評價標準是至少在3種以上模型中顯示有明顯的抗腫瘤活性。試驗設計：應在移植腫瘤生長至一定大小后開始給藥，如達到100mm3 以上。受試藥物一般包括高、中、低3個劑量的治療組、陽性對照組和陰性 對照組。治療組受試物劑量的選擇應能夠體現(xiàn)出藥物的量效關系，高劑量不 宜超過受試物的最大耐受劑量。應根據(jù)受試物的藥動學特點和毒性反應等確 定給藥頻率

4、和周期；給藥途徑應盡量與推薦臨床用藥的途徑相同。強調選用 合理的陽性對照藥，用于驗證模型的成功性，并比較新藥與現(xiàn)有標準治療藥 物的藥效學差異。陰性對照組應給予相應的溶劑或輔料。具有抗轉移作用特點的新藥應考慮選擇具有轉移作用的腫瘤疾病模型。檢測指標：推薦使用測量瘤徑的方法，動態(tài)觀察受試物的抗腫瘤效應。腫 瘤直徑的測量次數(shù)根據(jù)移植瘤的生長情況而定，一般為每周23次。在試驗 中還應該觀測與藥物安全性有關的指標，如動物體重增長和死亡率，將治療 組的這些數(shù)據(jù)與標準治療對照組進行比較，對于判斷藥物的安全性和開發(fā)前 景具有重要的意義。試驗中應記錄檢測指標的變化與給藥時間的關系，以便 了解藥物的作用特點，減少

5、單次記錄試驗結果可能引起的誤差。體內抗腫瘤 試驗結果中還應同時附有相應的照片。此外，鼓勵藥效學研究中測定血液和 腫瘤組織中的藥物暴露量，以進行PD/PK分析和上臨床前新藥安全性范圍的 評估。三、聯(lián)合用藥的藥效學研究臨床上抗腫瘤治療多數(shù)采用聯(lián)合用藥方案。新化合物在臨床前藥效學研究 中單藥使用不一定能夠顯示出優(yōu)越的抑瘤作用，但若與其它化療藥物合用具 有增效減毒特點，也會提示新藥的開發(fā)潛力。因此建議在藥效學研究設計合 理的聯(lián)合用藥方案，為新藥的臨床試驗和成功性提供更多依據(jù)。對耐藥株的體內和體外藥效學研究為了顯示和預測新化合物抗腫瘤作用的優(yōu)勢和潛在臨床價值，建議考慮在 耐藥株及其動物模型中進行藥效學研究。加強對新作用機制的研究隨著新的抗腫瘤機理的研究發(fā)現(xiàn)，新藥開發(fā)中開始選擇新的作用靶點。藥 效學研究中應加強對其作用機制的研究或確證，闡明靶點活性與抑瘤作用的 關系，并比較新化合物與同類藥物的作用強度，以從作用機制角度提示新藥 的藥效學開發(fā)