胃癌圍手術(shù)期治療新進(jìn)展

1、胃癌圍手術(shù)期治療新進(jìn)展聲 明本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考。內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)?？ㄅ嗨麨I在中國(guó)的適應(yīng)癥為:1胃癌：卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療;2結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。3結(jié)直腸癌：當(dāng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者首選單用氟嘧啶類藥物治療時(shí)，卡培他濱可用作一線化療。4乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。5乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨(dú)用

2、于治療對(duì)紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療。曲妥珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為:1轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2 過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。2轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2 過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過(guò)1 個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。3乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過(guò)度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。貝伐珠單抗在中國(guó)無(wú)胃癌適應(yīng)癥。目錄概述新輔

3、助治療新進(jìn)展術(shù)前術(shù)后同步治療新進(jìn)展正在進(jìn)行的圍手術(shù)期研究胃癌治療總體是以手術(shù)治療為主的綜合治療 近年來(lái)胃癌治療最大的進(jìn)展是通過(guò)胃癌圍手術(shù)期治療和輔助放化療的綜合治療模式明顯改善患者的生存期 “In recent years, the most important advances have been achieved in the adjuvant setting for patients with locally advanced disease, where significant survival benefits have been demonstrated for both peri

4、operative chemotherapy and adjuvant chemo-radiotherapy.” NCCN 2012新輔助輔助根治、延長(zhǎng)DFS手術(shù)INT-0116Post-opChemoradiationMAGICFFCD 9703Pre- & Post-op3-agent chemoLarge-scale randomized controlled trialSurgery alone as controlsACTS-GCCLASSICPost-opSingle/2-agent chemoD1/2D0/120012007200620112012胃癌手術(shù)前后輔助治療亞、歐、美：

5、不同術(shù)式、不同復(fù)發(fā)、不同輔助治療模式D2胃癌患者5年生存率Johan L.Dikken et al. Ann Surg 2012; May 23.Lee HK et al. Br J Surg 2001 ;88:1408-1412.Yoh et al. Gastric Cancer 2011; 14:301-316.Sun YH et al. ASCO2012 e14575.6th AJCC Staging5 years OSMSKCC+DGCT(US+Germany)SNUH(Korea)JGCA(5th AJCC, Japan)SYH(7th AJCC,China) N21966,3141

6、20041594Ia94.6%92.6%91.9%93.8%Ib83.4%84.0%85.1%II55.3%67.4%73.1%72.7%IIIa37.5%50.0%51.0%33.3%IIIb14.0%30.6%33.4%IV14.4%13.1%15.8%12.7%胃癌（新）輔助治療大型臨床試驗(yàn)小結(jié)研究級(jí)別方案治療病人數(shù)參與國(guó)家MAGIC1III期ECF圍手術(shù)期化療503英國(guó)FNCLCC & FFCD2III期FP圍手術(shù)期化療224法國(guó)INT01163III期5-FU/LV術(shù)后同步放化療556美國(guó)ACTS-GC4III期S-1輔助化療1059日本CLASSIC5III期XELOX輔助化療10

7、35韓國(guó)/中國(guó)/臺(tái)灣ARTIST6III期XP術(shù)后放化療458韓國(guó)1. David Cunningham, et al. N Engl J Med 2006;355:11-20.2. Ychou M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1715-1721 3. Stephen R. et al. J Clin Oncol 30:2327-23334. Sasako M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4387-4393.5. Bang YJ, et. Lancet 2012; 379(9813):315-321. 6. Jeeyun Lee.

8、 et al. J Clin Oncol 30:268-273MAGIC研究ECF* 3cs-手術(shù)-ECF 3cs單一手術(shù)N=2505Y 36%N=2535Y 23%ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civDavid Cunningham, et al. N Engl J Med 2006;355:11-20Patients at riskLogrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)CSCS250168111795238272531558050311890.00.10.20.

9、30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomization0122436486072149250170253EventsTotalCSCSSurvival rate 可切除的遠(yuǎn)端食道（15%）和胃腺癌（占85%）FNCLCC和FFCD研究：圍手術(shù)期化療 vs. 單純手術(shù)治療可手術(shù)切除的胃食管腺癌主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：DFS、R0切除率、安全性圍手術(shù)期化療方案：術(shù)前2或3個(gè)周期順鉑100 mg/m2，D1+氟尿嘧啶800 mg/m2/d，D1-5，q28d；術(shù)后3或4個(gè)周期相同方案治療Ychou M, et al. J Clin Oncol 2011; 29

10、:1715-1721.單純手術(shù)組 (n=111)圍手術(shù)期化療+手術(shù)組(n=113)可切除食管下段、胃癌或胃食管結(jié)合部癌(N=224) WHO PS 0-1腎臟和骨髓功能正常RFNCLCC和FFCD研究：OS & DFS研究結(jié)論：對(duì)于可切除的食管下段、胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，圍手術(shù)期氟尿嘧啶+順鉑化療可顯著改善OS和無(wú)病生存Ychou M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1715-1721.化療+手術(shù) vs. 單純手術(shù)5年OS：38% vs. 24%HR：0.69，p=0.020.20.40.60.81.001234567單純手術(shù) (n=111) 化療+手術(shù) (n=

11、113)時(shí)間 (月)化療+手術(shù) vs. 單純手術(shù)5年DFS：34% vs. 19%HR：0.65，p=0.0030.20.40.60.81.001234560.5單純手術(shù) (n=111) 化療+手術(shù) (n=113)時(shí)間 (月)DFSOSNCCN指南中局部晚期胃癌新輔助治療的演變20152003-2005未提及2006未提及等待更多數(shù)據(jù)2007ECF (1類)2008-2012包含胃食管結(jié)合部腺癌ECF (1類)改良ECF (1類)包含胃食管結(jié)合部腺癌ECF (1類)改良ECF (2A類)FP(1類)新輔助治療的選擇: 2015NCCN Guidelines Gastric Cancer Ver

12、sion 3. 2015.ECF氟尿嘧啶 和 順鉑均為 1類證據(jù)和共識(shí)改良ECF為2A類證據(jù)JAMA Surg： 胃癌多學(xué)科綜合治療的專家組意見(jiàn)Savtaj S, et al. JAMA 2013新輔助治療新進(jìn)展NEOX-RT II期研究:局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潛在可切除胃癌（2013 ESMO）一項(xiàng)ECX對(duì)比CF在低位食管及胃食管連接部腺癌的新輔助研究：毒副作用、手術(shù)并發(fā)癥、短期死亡率 （2014 ASCO）進(jìn)展期胃癌接受新輔助化療達(dá)到病理學(xué)完全緩解后的長(zhǎng)期隨訪 （2014 ASCO-GI）一項(xiàng)比較2或4個(gè)周期S1/順鉑（SC）或紫杉醇/順鉑（PC）對(duì)可切除局部晚期胃癌

13、新輔助化療的隨機(jī)22 II期試驗(yàn)（COMPASS)生存期結(jié)果（2015 ASCO-GI）NEOX-RT II期研究局部晚期uT3-4,N0或任何uT,N+M0潛在可切除胃癌誘導(dǎo)化療EOX 3個(gè)周期(每3周)共9周放化療RT 45 Gy+ 奧沙利鉑-卡培他濱共5周手術(shù)2022周手術(shù)+/-IORT放化療后4-6周早期疾病代謝性進(jìn)展患者(CT-PET)需立即手術(shù)有效患者：EOX2個(gè)周期后CT-PET評(píng)估客觀緩解9周后(超聲內(nèi)鏡)再分期：CT-PET胸腹CT評(píng)估客觀緩解放化療后4周(超聲內(nèi)鏡)De Paoli A, et al. 2013 ESMO Abstract LBA43.IORT: Intra

14、operative radiotherapy研究設(shè)計(jì)和治療術(shù)前化療EOX 31 周 - 9術(shù)前放化療OX + 45Gy12 - 16手術(shù) +/- 術(shù)中放射治療D2 10GY22CT-PET CT-PET CT-PET組織庫(kù)營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)和支持生活質(zhì)量表柔比星 50mg/m2 d1 3D CRT/IMRT 45Gy/25fr, 5周奧沙利鉑 130mg/m2 d1 奧沙利鉑 30mg/m2, 每周一次卡培他濱 625 mg/m2 bid d1-21 卡培他濱 625mg/m2, bid, d1-35De Paoli A, et al. 2013 ESMO Abstract LBA43.NEOX-RT：

15、研究方法主要入組標(biāo)準(zhǔn)：18-75歲ECOG 0-1組織學(xué)確認(rèn)，潛在可切胃或胃食管結(jié)合部(Siewert II-III)腺癌uT3-T4 N0 或任何T N+ , M0腹腔鏡和細(xì)胞學(xué)陰性統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定De Paoli A, et al. 2013 ESMO Abstract LBA43.II期多中心研究考慮到15%的pCR率差異介于最低要求率(p0=5%)和目標(biāo)(p1=20%)之間并且固定I類錯(cuò)誤0.05()和II類錯(cuò)誤0.10(),效力0.90(1-)，第一階段的患者數(shù)為21；如果觀察到pCR 1pCR的假設(shè)，研究繼續(xù)能按計(jì)劃手術(shù)，高R0切除率De Paoli A, et al. 2013 ESM

16、O Abstract LBA43.Toxicity, surgical complications, and short-term mortality in a randomized trial of neoadjuvant cisplatin/5FU versus epirubicin/cisplatin and capecitabine prior to resection of lower esophageal/gastroesophageal junction (GOJ) adenocarcinomaDavid CunninghamRoyal Marsden Hospital, Sut

17、ton, United Kingdom 一項(xiàng)ECX對(duì)比CF在低位食管及胃食管連接部腺癌的新輔助研究：毒副作用、手術(shù)并發(fā)癥、短期死亡率 Poster Highlights Session2014 ASCO,Abs 4014.研究背景及試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)研究表明新輔助治療后行食管切除術(shù)增加患者生存，不同的研究中毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)報(bào)道不詳細(xì)本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、III期臨床研究，入組患者為可切除低位食管及SiewertI/II型胃食管連接部腺癌(T1/2 N1 M0 T3/4 N0/1 M0)，隨機(jī)1：1分入CF、ECX兩組所有患者行食管切除術(shù)，二野淋巴結(jié)清掃2014 ASCO,Abs 4014.試驗(yàn)設(shè)計(jì)2

18、011.10 897例患者, 70個(gè)英國(guó)中心主要研究終點(diǎn) OS（計(jì)劃2015年數(shù)據(jù)分析）可切除食管及胃食管連接部腺癌（Siewert I/II型）RCF221day cycle of CF(順鉑 80mg/m2+5FU 1g/m2/day over 4 days)ECX421 day cycles of ECX( 表柔比星 50mg/m2+順鉑60mg/m2+卡培他濱1250mg/m2/day)手術(shù)手術(shù)R2014 ASCO,Abs 4014.基線數(shù)據(jù)及患者特性DataCF(N=451)ECX(N=446)性別Female39(9%)48(11%)Male412(91%)398(89%)年齡 (

19、years)Median6262IQR57-6756-67Min-Max27-8133-80WHO PS0 - Normal activity311(69%)292(65%)1 - Restricted activity140(31%)154(35%)腫瘤分期T1N13(1%)5(1%)T2N149(11%)41(9%)T3N097(22%)99(22%)T3N1287(64%)289(65%)T4N03(1%)1(1%)T4N112(3%)11(2%)2014 ASCO,Abs 4014.治療情況379名CF（84）308 名ECX（69%）患者接收所有周期化療及手術(shù)，4名患者未接受預(yù)定治療

20、。6名患者拒絕手術(shù)，94名患者無(wú)法手術(shù)（疾病進(jìn)展、并發(fā)癥等），47名（兩組各5）openclose術(shù)。897名患者CF(451)ECX(446)1 cycle(14, 3%)2 cycles(435, 96%) 1 cycle(13, 3%)2 cycles(32, 7%)3 cycles(39, 9%)4 cycles (360, 81%)手術(shù)(11, 2%)手術(shù)(400, 89%) 手術(shù)(8, 2%)手術(shù)(22, 5%) 手術(shù)(28, 6%) 手術(shù)(328,74%)2014 ASCO,Abs 4014.3/4級(jí)不良反應(yīng)ECX組3/4級(jí)不良反應(yīng)顯著高于CF組（）：腹瀉，中性粒細(xì)胞減少，手足綜

21、合征，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；CF組口腔炎顯著高于ECX組（）耳鳴，血小板減少，心臟毒性，惡心，嘔吐，味覺(jué)減退，肝臟毒性，周圍感覺(jué)神經(jīng)毒性，腎毒性兩組無(wú)明顯差異2014 ASCO,Abs 4014.患者比例（%）任何腹瀉中性粒細(xì)胞減少手足綜合征感染/發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少口腔炎3/4級(jí)化療相關(guān)毒性255407711134185813205121術(shù)后并發(fā)癥總術(shù)后并發(fā)癥兩組無(wú)顯著差異，ECX膿胸及呼衰高于CF組出血4，呼吸系統(tǒng)感染18，胸腔積液13，乳糜胸3，DVT1%，肺栓塞3，切口感染7，MRSA 4，心臟并發(fā)癥11術(shù)后死亡兩組無(wú)顯著差異（術(shù)后90天死亡率: CF 4% , ECX 5%）2014

22、 ASCO,Abs 4014.術(shù)后并發(fā)癥患者比例（%）任何威脅生命 膿胸呼衰吻合口瘺血栓5459792510111144結(jié)論4個(gè)周期ECX對(duì)比2個(gè)周期CF化療增加毒副反應(yīng)，但對(duì)手術(shù)切除率及術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后90天死亡率無(wú)影響。OS及其他長(zhǎng)期觀察結(jié)果評(píng)估需要進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)收集。2014 ASCO,Abs 4014.Long-term follow-up of advanced gastric cancer patients who achieved a pathologic complete response with neoadjuvant chemotherapyHaruhiko Cho, T

23、akaki Yoshikawa; Department of Gastrointestinal Surgery, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan. #133 進(jìn)展期胃癌接受新輔助化療達(dá)到病理學(xué)完全緩解后的長(zhǎng)期隨訪 General Poster Session研究背景在日本和韓國(guó)，、期胃癌D2切除術(shù)后輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但由于期患者依從性差治療結(jié)果依然不夠理想盡管新輔助化療是一種有前途的治療手段，有較好的依從性和降期效應(yīng)，但長(zhǎng)期生存獲益尚不清楚病理學(xué)緩解情況對(duì)生存的影響尚未被評(píng)估基于病理學(xué)緩解情況與生存相關(guān)這個(gè)假設(shè)，我們搜索了新輔助化療后獲得

24、病理學(xué)完全緩解的病例Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133病人與研究方法用PubMed搜索2002年到2011年Medline數(shù)據(jù)庫(kù)里相應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道；使用日本醫(yī)學(xué)搜索引擎“Ichu-shi”對(duì)在日本期刊中的病例報(bào)道進(jìn)行擴(kuò)展搜索Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133從Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出110條記錄 從日本醫(yī)學(xué)搜索引擎“Ichu-shi”篩選出37條記錄去除重復(fù)病例后一共找到142條記錄篩選出36條完整的病

25、例報(bào)道來(lái)自23個(gè)機(jī)構(gòu)的24篇完整文獻(xiàn)符合要求最后分析了來(lái)自20個(gè)機(jī)構(gòu)的22篇病例12條完整的病例報(bào)道被剔除：手術(shù)干預(yù)（6）未做手術(shù)（1）局部淋巴結(jié)殘余腫瘤（3）放化療（1）失去聯(lián)絡(luò)（1）未回復(fù)（3）新輔助化療前的基線特征（n=22）Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133年齡（歲）（范圍）67.5（54-78）性別（男性）（%）13（59%）肉眼分型/型/型1/79/3/2Lauren分型腸型/彌漫型8/13臨床分期（JGCA 13版）TT1T2（MP/SS）T3（SE）T4（SI）03/1144NN0

26、/N1N2/N31/412/5MM0/M120/2疾病分期BA/B15/79新輔助化療方案Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133不含氟尿嘧啶紫杉醇/順鉑1含氟尿嘧啶S1/順鉑S1/紫杉醇S1/伊立替康S1FLPFP1431111平均周期數(shù)（范圍）2.27（1-4）手術(shù)及術(shù)后治療情況Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133胃切除術(shù)全胃切除遠(yuǎn)端切除175淋巴結(jié)切除D2D3202聯(lián)合切除無(wú)左上腹臟器切除脾脾，膽囊食管

27、下端，脾橫結(jié)腸腎上腺，胰尾，脾腎上腺，脾51661111輔助化療未進(jìn)行S1S1/紫杉醇1291OSRFSHaruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133復(fù)發(fā)類型個(gè)數(shù) 無(wú)19 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)1(OP后7M) 腦 1(OP后17M) 肝臟 1(OP后52M)1.00.80.60.40.20.0010002000300040001.00.80.60.40.20.001000200030004000天數(shù)天數(shù)累積總生存率無(wú)復(fù)發(fā)生存率3年生存率95.5%5年生存率85.1%3年生存率90.9%5年生存率75.1%結(jié)論胃癌

28、患者接受新輔助化療后很難達(dá)到病理學(xué)完全緩解，但一旦達(dá)到則預(yù)后非常好為了達(dá)到更高的pCR率，新輔助化療的方案選擇顯得尤為重要Haruhiko Cho，et al, 2014, ASCO GI, General Poster Session, Abs 133A randomized phase IIrandomized 22 phase II trial comparing two and four courses of S-1/cisplatin (SC) and paclitaxel/cisplatin (PC) as neoadjuvant chemotherapy for locally

29、resectable advanced gastric cancer: Survival results of COMPASS.一項(xiàng)比較2或4個(gè)周期S1/順鉑（SC）或紫杉醇/順鉑（PC）對(duì)可切除局部晚期胃癌新輔助化療的隨機(jī)22 II期試驗(yàn)（COMPASS)生存期結(jié)果Presenting Author: Takaki Yoshikawa, Department of Gastrointestinal Surgery, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, JapanAbstract 111Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，

30、Abstract111研究背景D2根治聯(lián)合化療在亞洲和美國(guó)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中日本主要是D2術(shù)后聯(lián)合S1輔助化療，而在美國(guó)和韓國(guó)則以D2術(shù)后XELOX輔助治療為主即使進(jìn)行了D2根治聯(lián)合輔助化療，對(duì)于III期腫瘤的療效并不樂(lè)觀S1聯(lián)合順鉑(SC)是日本轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而SC化療僅從術(shù)后開(kāi)始并不能很好耐受，在術(shù)前進(jìn)行會(huì)有更好的可行性和安全性。紫杉是轉(zhuǎn)移性腫瘤中使用的另一種重要藥物，進(jìn)行過(guò)輔助治療的III期臨床試驗(yàn)，而且紫杉聯(lián)合順鉑(PC)在轉(zhuǎn)移性腫瘤和可切除腫瘤的新輔助治療中表現(xiàn)出了很高的緩解率和可行性SC和PC都是在新輔助化療中有前景的方案，但最恰當(dāng)?shù)闹委煶掷m(xù)時(shí)間仍然沒(méi)有確立 Tak

31、aki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111研究設(shè)計(jì)胃/胃食管交界處腺癌*可切除腫瘤N=83SC2：S-1 80mg/m2 3w/1w+順鉑 60mg/m2 d8；共2周期 (n=21)SC4：S-1 80mg/m2 3w/1w+順鉑 60mg/m2 d8；共4周期 (n=20)PC2：紫杉醇 80mg/m2+順鉑 25mg/m2 D1,8,15后休1w (n=21)PC4：紫杉醇 80mg/m2+順鉑 25mg/m2 D1,8,15后休1w (n=21) R手術(shù)Arm A Arm BArm CArm DS1輔助治療（推薦6個(gè)月以上）分層因素硬化

32、型癌類型是否為gaint3型腫瘤是否侵入食管臨床分期2-3b/4肌酐清除率（60mg/m2/min）研究機(jī)構(gòu)Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111*硬化型胃/胃食管交界處癌T2-3/N+或者T4aN0；T2-3伴有主要分支動(dòng)脈N+；T4aN+，T4b伴有主動(dòng)脈旁N+；或通過(guò)腹腔鏡確認(rèn)可切除最小腹膜轉(zhuǎn)移入選標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)確認(rèn)胃腺癌硬化型胃/胃食管交界處癌T2-3/N+或者T4aN0;T2-3伴有主要分支動(dòng)脈N+,T4aN+;T4b伴有主動(dòng)脈旁N+;或通過(guò)腹腔鏡確認(rèn)可切除最小腹膜轉(zhuǎn)移沒(méi)有其他遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移年齡范圍20-80歲ECOG評(píng)分0-1既往未

33、接受治療主要臟器功能良好簽署知情同意書(shū)Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重的共患病同時(shí)性癌或異時(shí)性癌（包括胃內(nèi)同時(shí)性重復(fù)癌）急性炎癥接受過(guò)類固醇類系統(tǒng)治療聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL）過(guò)敏已經(jīng)或準(zhǔn)備懷孕的女性，哺乳期女性精神障礙嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史酒精過(guò)敏史周圍神經(jīng)病變其他醫(yī)師判斷不適合入組的患者Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111研究終點(diǎn)&統(tǒng)計(jì)假設(shè)主要研究終點(diǎn)：3年OS率次要研究終點(diǎn)：不良事件發(fā)生率，病理學(xué)緩解率，臨床緩解率，5年OS率，R0切除率，R

34、0，R1切除率及以上參數(shù)在各組的情況樣本量計(jì)算：假定 2個(gè)周期SC組的3年OS率為20-40% ，當(dāng)4個(gè)周期PC組的3年OS率能夠提高10%，樣本量估算為60時(shí)統(tǒng)計(jì)效力（選擇概率）為0.81,0.79,0.78, 樣本量估算為80時(shí)統(tǒng)計(jì)效力（選擇概率）為，故整體樣本量定為60-80之間Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O臨床診斷薄層掃描CT或低劑量多排CT進(jìn)行T,N分期（Habermanns 法） -T3：表現(xiàn)為至少1/3的腫瘤范圍穿壁且間隙模糊，或腫瘤外邊界周圍有廣泛的網(wǎng)狀線條 -短徑大于8mm的區(qū)域淋巴結(jié)被認(rèn)為涉及轉(zhuǎn)移腹腔鏡分期用于診斷腹膜轉(zhuǎn)移T

35、akaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111手術(shù)開(kāi)腹之后對(duì)手術(shù)進(jìn)行評(píng)估腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)檢查行標(biāo)準(zhǔn)D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，目標(biāo)達(dá)到R0切除以根治為目的的D3切除或聯(lián)合切除一小部分的腹膜或鄰近器官是被允許的，但更多地侵入性手術(shù)如胰十二指腸切除或Appleby*手術(shù)則不行根據(jù)原發(fā)腫瘤的部位，外科醫(yī)生可以選擇全胃切除或遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，近端胃癌的全胃切除中脾臟摘除原則上為脾門的淋巴結(jié)切除， 肉眼根治手術(shù)完成后，擬定的治療停止Appleby*：胰體尾腫瘤整塊切除聯(lián)合腹腔干切除Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstr

36、act111評(píng)估腫瘤進(jìn)展：UICC-TNM分期系統(tǒng)第7版臨床緩解：原發(fā)腫瘤的病理學(xué)緩解 -Grade 0 癌組織無(wú)消退和/或無(wú)壞死等變化 -Grade 1a 癌組織消退區(qū)域小于1/3 -Grade 1b大于1/3且小于2/3 -Grade 2a大于2/3但仍然明顯存在 -Grade 2b 僅有極少的腫瘤細(xì)胞殘留 -Grade 3完全沒(méi)有腫瘤殘留通過(guò)Kaplan-Meier進(jìn)行OS估算， log-rank方法進(jìn)行比較Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111基線特征Arm An=21Arm Bn=20Arm Cn=21Arm Dn=21年齡

37、中位66636667范圍32-7947-7655-8043-77性別男/女14/712/817/415/6體力狀況0/121/020/020/120/1肉眼分型非硬癌151515124型/Gaint3型6569組織學(xué)分型分化型89118未分化型13111013T分期T2-31123T420191918N分期-1434+20161817M分期-18171718+3344轉(zhuǎn)移部位P或CY3334主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)0010Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111手術(shù)結(jié)果Arm An=21Arm Bn=20Arm Cn=21Arm Dn=21進(jìn)行手

38、術(shù)20182019完成切除20181819未完成切除繞道手術(shù)0020胃切除方式全胃切除15141613遠(yuǎn)端胃切除5426淋巴結(jié)清掃D12220D218161619腫瘤殘留R017151416R13212R20131聯(lián)合器官切除脾臟971011膽囊1442橫結(jié)腸1022胰腺0002隔膜0110肝臟0100Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111Arm An=21Arm Bn=20Arm Cn=21Arm Dn=21出血情況 (g)中位365470468320范圍60-12800-1300120-156070-1990手術(shù)時(shí)間 (分)中位2

39、56239253254范圍155-395176-422162-380172-381病理學(xué)緩解Arm An=21Arm Bn=20Arm Cn=21Arm Dn=21Grade 01522Grade 1a105109Grade 1b2122Grade 2a5344Grade 2b2200Grade 30202不可切除1232病理學(xué)緩解率（Grade1b-3）43%40%29%38%pCR率0%10%0%10%Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111*病理學(xué)完全緩解要求原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留研究結(jié)果：OS Takaki Yos

40、hikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111abcdLog-rank檢驗(yàn) P=0.9208紫杉醇/CDDPS-1/CDDP 3年OS: S-1/CDDP 60.9%(44.3-73.9%) 紫杉醇/CDDP 64.3%(47.9-76.7%)時(shí)間(年)0.40.00.60.81.0246800.2AB組(SC) vs CD組(PC)研究結(jié)果：OS Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract1112個(gè)周期4個(gè)周期P=0.7004 log-rank 3年OS: 2個(gè)周期 64.3%(47.9-76.7%) 4個(gè)周期

41、 61.0%(44.4-74.0%)0.40.00.60.81.0246800.2acbd時(shí)間(年)AC組(2個(gè)周期) vs BD組(4個(gè)周期)總結(jié)Compass研究的早期結(jié)果已經(jīng)發(fā)表（Ann Surg Oncol 21：213-219，2014） -SC與PC，2個(gè)周期與4個(gè)周期之間病理學(xué)緩解率相當(dāng) -病理學(xué)完全緩解僅在4個(gè)周期組中觀察到本次報(bào)道了主要研究終點(diǎn)-3年OS率無(wú)論是PC與SC，4個(gè)周期與2個(gè)周期3年生存率提高10%的預(yù)期均沒(méi)有達(dá)到Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111結(jié)論2個(gè)周期的S-1/順鉑新輔助化療方案可以推薦作為可

42、切除局部晚期胃癌下一步III期研究的推薦方案Takaki Yoshikawa, et al. 2015 ASCO-GI，Abstract111術(shù)前術(shù)后同步治療新進(jìn)展HER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2+局部進(jìn)展胃食管腺癌：AIO胃癌研究組II期試驗(yàn)（2014 ASCO）NEOHX研究: 曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑(XELOX-T)圍手術(shù)期治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究18個(gè)月DFS結(jié)果分析（2015 ASCO-GI）對(duì)Siewert /型胃食管結(jié)合部腺癌患者行同步新輔助放化療的短期療效（2014 ESMO）Presenting Author: Ralf

43、Hofheinz, University Hospital Mannheim,Mannheim, GermanyHER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT圍手術(shù)期治療HER2+局部進(jìn)展胃食管腺癌：AIO胃癌研究組II期試驗(yàn)General Poster Session2014 ASCO General poster session,Abs 4073.HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperativetreatment for patients with HER2-positive locally advanced esop

44、hagogas-tric adenocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer StudyGroup.研究背景圍手術(shù)化療是局部進(jìn)展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治療方式；曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性EGA HER2+患者的生存期；選擇FLOT化療方案原因：曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類會(huì)增加心臟毒性；相似人群正在一項(xiàng)III期AIO-FLOT4試驗(yàn)中入組（FLOT vs.ECF/ECX; HER2非選擇性人群），可提供HER2+FLOT數(shù)據(jù)作為歷史對(duì)照2014 ASCO General poster session,Abs 4073.試驗(yàn)

45、入組：HER2+局部進(jìn)展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管結(jié)合部癌；HER2+: IHC3+(IHC) 或 HER2 2+(IHC)/ISH擴(kuò)增HER2+ EGAuT2-4和/或N+,M0術(shù)前4周期HER-FLOT化療術(shù)后4周期HER-FLOT化療(6-8w after resection)+9周期曲妥珠單抗研究設(shè)計(jì)手術(shù)（3-4w after last chemo)；中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)的pCR率（主要研究終點(diǎn)）HER-FLOT：曲妥珠單抗： 4(6)mg/kg,d1 (q2w ) 多西他賽：50mg/m2,2h,d1 奧沙利鉑：85mg/m2,2h,d1 亞葉酸鈣：200mg/m2

46、,1h,d1 5-FU: 2600mg/m2,24h,d1曲妥珠單抗單藥：9mg/kg,d1,q3w無(wú)法耐受術(shù)后化療的患者可采用曲妥珠單抗單藥治療，原化療周期累加至曲妥珠單抗單藥療程2014 ASCO General poster session,Abs 4073.統(tǒng)計(jì)方法I類錯(cuò)誤：10%，II類錯(cuò)誤：20%假設(shè)試驗(yàn)可達(dá)到的pCR率為10%，若達(dá)到20%以上則認(rèn)為有希望在III期試驗(yàn)研究獲得陽(yáng)性結(jié)果根據(jù)Fleming-single-stage設(shè)計(jì)，需入組53例可評(píng)價(jià)患者2014 ASCO General poster session,Abs 4073.患者及腫瘤病灶基線特征入組患者（n=58）

47、年齡，中位：年62（32-86）性別，男性：n(%)42（72.4）ECOG, n(%)042(42.4)116(27.6)腫瘤部位，n(%)胃食管結(jié)合部41（70.7）胃17（29.3）腫瘤臨床分期，n(%)24（6.9）343（74.1）49（15.5）未知2（8.6）淋巴結(jié)臨床分期，n(%)陽(yáng)性52（89.6）陰性6（10.4）分級(jí)，n(%)11（1.7）225（43.1）327（46.5）未知5（8.6）Lauren分型，n(%)彌漫型9（15.5）腸型31（53.4）混合型5（8.6）未知13（22.4）HER2, n(%)3+49（84.5）2+,FISH+8（13.8）其他1（1

48、.7）2014 ASCO General poster session,Abs 4073.手術(shù)，死亡率和病理結(jié)果行手術(shù)切除患者 (n=57)N(%)(部分）胃切除10（17.5）胸腹聯(lián)合胃食管切除24（42.1）遠(yuǎn)處食管+近端胃切除23（40.4）發(fā)病率和死亡率胃吻合口漏8（14.0）腹膜炎6（10.5）術(shù)式更改8（14.0）術(shù)后死亡1（1.8）手術(shù)切除狀態(tài)R053（93.0）R11（1.8）RX3（5.3）yPT*013（22.8）16（10.5）29（5.8）324（42.1）45（8.8）ypN陽(yáng)性24（42.1）陰性33（57.9）附注*：ypT0患者中有一例淋巴結(jié)陽(yáng)性（ypT0N0

49、n=12,ypT0N+ n=1）2014 ASCO General poster session,Abs 4073.主要研究終點(diǎn)：病理緩解率（pCR）根據(jù)Becker的緩解率分級(jí)N(%)完全緩解(CR)12(21.1)近完全緩解(SR)13(22.8)部分緩解(PR)7(2.3)少數(shù)緩解(MR)16(28.1)未緩解(NR)4(7.0)未評(píng)價(jià)5(8.8)附注：pCR率根據(jù)Becker等的緩解分級(jí)進(jìn)行中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。5例標(biāo)本未行評(píng)估，在評(píng)估標(biāo)本中的pCR率為23%。2014 ASCO General poster session,Abs 4073.3-4級(jí)不良事件列表不良事件3-4級(jí)，n(%)貧

50、血4（6.9）白細(xì)胞減少癥9（15.5）中性粒細(xì)胞減少癥20（34.5）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1（1.7）腹瀉10（17.2）惡心4（6.9）嘔吐3（5.2）胃炎2（3.4）ALAT升高2（3.4）乏力2（3.4）以上不良事件僅包括在HER-FLOT治療過(guò)程中的記錄，n=582014 ASCO General poster session,Abs 4073.完成治療與結(jié)論57例患者完成4個(gè)周期HER-FLOT治療；共40例患者完成8個(gè)周期的HER-FLOT治療。結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期外或新的不良事件信號(hào)；69%的患者完成了計(jì)劃內(nèi)的術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合治療；該聯(lián)合方案達(dá)到主要

51、研究終點(diǎn)，在52例評(píng)價(jià)標(biāo)本中的pCR率為23%；HER-FLOT+/-pertuzumab 的AIO試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中。2014 ASCO General poster session,Abs 4073.Fernando Rivera, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander, SpainNEOHX study: Perioperative treatment with trastuzumab in combinationwith capecitabine and oxaliplatin (XELOX-T) in patient

52、s with HER-2resectable stomach or esophagogastric junction (EGJ) adenocarcinoma18 m DFS analysisNEOHX研究: 曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑(XELOX-T)圍手術(shù)期治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究18個(gè)月DFS結(jié)果分析General Poster Session (Board #C5) 2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107研究背景對(duì)比單純手術(shù), 圍手術(shù)期化療可明顯改善可切除胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的OS和DFS。MAGIC研究證實(shí)了圍手

53、術(shù)期ECF化療方案可延長(zhǎng)患者OS, 降低了局部和全身的復(fù)發(fā)。FFCD 9703III期研究則顯示: 對(duì)比手術(shù), CF雙藥方案新輔助化療延長(zhǎng)了患者的生存。曲妥珠單抗+化療顯著延長(zhǎng)了HER2+ mGC患者的OS; 同時(shí),探索其在圍手術(shù)期胃癌中的地位是當(dāng)前的熱點(diǎn)。2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107潛在可切除的局部進(jìn)展期GC/EGJ腺癌HER2+*T1-2N+M0或T3-4NxM0N=36XELOX-T 3個(gè)周期卡培他濱：1000mg/m2/12h po, d1-14, , q3w +奧沙利鉑 130mg/m2, d1, q3w +曲妥珠單抗 8mg/k

54、g6mg/kg d1，q3w手術(shù)R0或R1切除患者:XELOX-T 3個(gè)周期曲妥珠單抗 12個(gè)周期西班牙、多中心、開(kāi)放性、II期研究主要終點(diǎn)：18個(gè)月DFS次要終點(diǎn)：pCRR0切除率ORR達(dá)到R0切除患者的DFS安全性手術(shù)的發(fā)病率, 致死率研究設(shè)計(jì)*HER-2+ ( IHC3+ 或 IHC2+/FISH+) 2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107基線特征基線特征 (n=36)Mean（SD）年齡，歲63.44 (1.74)n%性別 男2981% 女719%ECOG 01644.44% 11952.78% 212.78%腫瘤部位 胃2158.33% E

55、GJ1541.66%基線特征 (n=36)n%分期 IB-IIA719.5% IIB-IIIC2980.5% N+3186.1%腺癌類型 腸2363.89% 混合型12.78% 彌散型411.11% 未知822.21%HER2+ IHC+2980.56% IHC+/FISH+719.44%2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107手術(shù)情況30例患者完成術(shù)前新輔助治療;31例患者進(jìn)行了手術(shù);24例患者完成了術(shù)后輔助治療, 其中22例完成了曲妥珠單抗12周期維持治療36例入組新輔助第1周期(n=36)新輔助第2周期(n=36)新輔助第3周期(n=36)手術(shù)(

56、n=31)輔助1-3周期(n=24)維持1-3周期(n=24)維持4-9周期(n=23)維持10-12周期(n=22)1129*R0: n=28 R1: n=1 R2: n=1 其他: n=1(腹膜轉(zhuǎn)移癌)臨床和病理反應(yīng)率XELOX-T新輔助治療療效:PR：14 (39%)SD：18PD：0NE：432例可評(píng)估療效(RECIST)患者中,14例PR(43.75%),18例SD(56.25%)2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107術(shù)后pCR率8%(3/36)DFS和OS結(jié)果中位隨訪個(gè)月， 18個(gè)月DFS率 71%(95% CI: 53-83% )，24

57、個(gè)月DFS 60%;mDFS, mOS未達(dá)到2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107DFSOS600.500.000.751.000.25121824303626 3624221310600.500.000.751.000.251218243036263624221410刪失生存刪失生存時(shí)間(月)時(shí)間(月)DFSOS風(fēng)險(xiǎn)患者風(fēng)險(xiǎn)患者安全性結(jié)果2例患者死于手術(shù)并發(fā)癥；研究期間，所有患者均發(fā)生過(guò)不良事件（AE），83患者至少經(jīng)歷過(guò)1次 3級(jí)AE；7例患者因?yàn)锳E終止治療。2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107AE

58、 （發(fā)生率20）1234合計(jì)n%n%n%n%n%腹瀉1027.78719.4492538.332980.56乏力1541.67719.440025.562466.67惡心1130.5638.3338.33001747.22食欲下降925411.1112.7812.781541.67嘔吐616.67616.6738.33001541.67貧血513.89411.1125.56001130.56發(fā)熱822.2212.7812.7812.781130.56神經(jīng)毒性92512.7800001027.78腹痛719.4425.560000925粘膜炎513.8938.3312.7800925結(jié)論NEOH

59、X研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，18個(gè)月DFS率達(dá)到預(yù)期cutoff值(70%)；圍手術(shù)期XELOX+T方案治療HER2+可切除GC/EGJ腺癌可行，療效確切：39% ORR率和8% pCR率。2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107 Qun Zhao, Yong Li, Jun Wang, etc. Forth Hospital of Hebei Medical University, Third surgery department, Hebei, China CONCURRENT NEOADJUVANT CHEMORADIOTHERAPY FOR SIE

60、WERT II AND III ADENOCARCINOMA OF THE GASTROESOPHAGEAL JUNCTION: SHORT TERM EFFICACY2014 ESMO, Abstract: 630P對(duì)Siewert /型胃食管結(jié)合部腺癌患者行同步新輔助放化療的短期療效Poster 研究背景和目的 在食管癌和直腸癌，同步新輔助放化療相比單純手術(shù)可明顯提高R0切除率并改善患者預(yù)后。但對(duì)于胃食管結(jié)合部腺癌而言，同步新輔助放化療的作用尚有爭(zhēng)論。有研究表明術(shù)前新輔助同步放化療可提高PCR率和R0切除率，同時(shí)副作用可耐受。此研究旨在探討對(duì)中國(guó)胃食管結(jié)合部腺癌患者實(shí)施同步新輔助放化療的療