藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

1、.wd.wd.wd.術(shù)語長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)long term stability testing在控制的環(huán)境條件下接近實(shí)際條件留樣，并定期進(jìn)展檢驗(yàn)。其目的為了確認(rèn)適當(dāng)?shù)馁A存條件及制定產(chǎn)品有效期或復(fù)驗(yàn)期提供依據(jù)。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)Accelerated stability testing通過使用超常的貯存條件來加速產(chǎn)品化學(xué)降解或物理變化。評(píng)估在運(yùn)輸期間短期的貯存條件與標(biāo)簽上規(guī)定的條件不符時(shí)，可能會(huì)造成對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；是對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。影響因素試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)展。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和

2、建設(shè)降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性年度方案QC經(jīng)理根據(jù)生產(chǎn)品和QA的要求，種制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，包括：品名、規(guī)格、批次、批號(hào)、試驗(yàn)方式、穩(wěn)定性試驗(yàn)工程及方法、責(zé)任人等。穩(wěn)定性方案經(jīng)QC經(jīng)理審核，交質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)方可生效。原料藥影響因素試驗(yàn)原料藥進(jìn)展該試驗(yàn)。用一批代表性的原料藥進(jìn)展，將樣品除去包裝后，平放在稱量瓶或培養(yǎng)皿中攤成5 mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10 mm厚薄層，進(jìn)展以下實(shí)驗(yàn)，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。高溫試驗(yàn)溫度分別選擇40、60兩個(gè)溫度水平。將樣品在60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)。假設(shè)樣品無明顯變化，那么不進(jìn)展40條件下的試驗(yàn)

3、；假設(shè)樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大等)，那么須在40條件下同法進(jìn)展試驗(yàn)。高濕試驗(yàn)選擇相對(duì)濕度為75%5%、90%5%兩個(gè)濕度水平T=25。將樣品置于相對(duì)濕度90%5%條件下裝KNO3飽和溶液的枯燥器中，用封口膠密封放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后樣品的重量，假設(shè)樣品無明顯變化，那么不進(jìn)展75%5%條件下的試驗(yàn)；假設(shè)樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等)，那么須在相對(duì)濕度75%5%條件下裝有NaCl飽和溶液的枯燥器中，用凡士林密封同法進(jìn)展試驗(yàn)。強(qiáng)光照射試驗(yàn)將樣品開口放在裝

4、有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 lx500 lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程進(jìn)展檢測(cè)，特別要注意樣品的外觀變化。取樣數(shù)量以上試驗(yàn)取樣量為全檢用量的10倍。原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批數(shù)規(guī)定 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)1正常生產(chǎn)的產(chǎn)品每年至少留1批；2新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)；3生產(chǎn)工藝有重大改變、返工等明顯影響質(zhì)量的情況，至少留1批進(jìn)展試驗(yàn)。4工藝驗(yàn)證至少留3個(gè)連續(xù)批號(hào)。 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)新產(chǎn)品或注冊(cè)產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)。穩(wěn)定性留樣數(shù)量除有特殊規(guī)定，穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣量為檢驗(yàn)次數(shù)2倍全檢用量，每次至少保證有2倍的化驗(yàn)量。如按照常

5、規(guī)試驗(yàn)頻次，進(jìn)展36個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)需要14倍的全檢用量，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)需要8倍的全檢用量。0月數(shù)據(jù)采用產(chǎn)品初次檢驗(yàn)或放行檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)。貯存條件原料藥的應(yīng)當(dāng)在貯存條件下進(jìn)展，評(píng)價(jià)其熱穩(wěn)定性和對(duì)濕度的敏感性。貯存條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)度應(yīng)足以包括貯存、運(yùn)輸和以后的使用。貯存條件根據(jù)原料藥穩(wěn)定性、日常貯存條件選擇。 一般條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試驗(yàn)252/60%5%RH12個(gè)月中間試驗(yàn)302/65%5%RH6個(gè)月加速試驗(yàn)402/75%5%RH6個(gè)月 對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中48保存，此種藥物的長(zhǎng)期、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的貯存條件：試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試

6、驗(yàn)5312個(gè)月加速試驗(yàn)252/60%5%RH6個(gè)月 擬定在冰柜保存的原料藥試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長(zhǎng)期試驗(yàn)-20 512個(gè)月 樣品模擬市場(chǎng)包裝，分別放入長(zhǎng)期和加速條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中?；蜻m宜的冰箱或冰柜中。 試驗(yàn)所持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短和放置條件應(yīng)充分考慮今后的貯存、運(yùn)輸和隨后使用的整個(gè)過程。 穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫度和相對(duì)濕度均采用自動(dòng)記錄的方式，至少每10分鐘記錄一次。冰箱或冰柜的溫度每天至少記錄2次。 每天有專人巡回檢查試驗(yàn)箱是否正常，檢查溫度與相對(duì)濕度是否在規(guī)定的范圍之內(nèi)，并填寫設(shè)備使用記錄。穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的 基本原那么: 穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)符合產(chǎn)品的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)選擇藥典標(biāo)準(zhǔn)或注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

7、進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)。 分析方法在穩(wěn)定性試驗(yàn)的過程中，為保持檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性及數(shù)據(jù)的可比性，分析方法中途不得改變。要采用藥典的或已驗(yàn)證的，具有穩(wěn)定性指示性的分析方法進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)。 藥典或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)，應(yīng)安排新的批號(hào)，按照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)。 檢驗(yàn)工程的選擇原那么貯存時(shí)易變化，可能影響質(zhì)量、安全和有效性的工程，包括物理、化學(xué)和微生物試驗(yàn)的工程。至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察工程和品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)選定的工程，如選擇外觀、熔點(diǎn)、溶液外觀、pH、枯燥失重或水分、含量、有關(guān)物質(zhì)等；貯存期間不會(huì)發(fā)生變化的工程：如重金屬、殘?jiān)?、硫酸鹽等工程，在首次和末次測(cè)定。鑒別工程和殘留溶劑首次檢查。首次0月數(shù)據(jù)可依據(jù)放行時(shí)該

8、批的全檢數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)頻次長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)按第一年每3個(gè)月，第二年每6個(gè)月，以后每年1次的檢驗(yàn)頻次，即0，3，6，9，12，18，24，36個(gè)月等，檢驗(yàn)至復(fù)驗(yàn)期或有效期后一年。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)按0，1，2，3，6個(gè)月的頻次進(jìn)展檢驗(yàn)，不穩(wěn)定產(chǎn)品增加檢驗(yàn)的頻次。檢驗(yàn)周期檢驗(yàn)周期內(nèi)的時(shí)間規(guī)定，以首次檢驗(yàn)的日期為準(zhǔn)，長(zhǎng)期試驗(yàn) 1年內(nèi)最多延后5天檢測(cè)，1年后最多延后10天檢測(cè)；加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)最多延后3天，不得提前檢驗(yàn)。原輔料根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和使用經(jīng)歷，制定符合實(shí)際貯存條件、合理的、短期容易承受的復(fù)驗(yàn)期。除非特殊品種需要，不必通過穩(wěn)定性試驗(yàn)確定復(fù)驗(yàn)期。粗品、中間體可在實(shí)際貯存的條件下，制定合理的復(fù)驗(yàn)期。在規(guī)定的復(fù)驗(yàn)

9、期內(nèi)，對(duì)外觀、含量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有穩(wěn)定性指示性的工程進(jìn)展穩(wěn)定性試驗(yàn)。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未知的新產(chǎn)品、不穩(wěn)定品種，除增加按照以上要求進(jìn)展重點(diǎn)考察工程的試驗(yàn)外，定期從批批留樣中抽查1-2批樣品，考察外觀和含量等工程有無明顯變化。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)穩(wěn)定性合格的標(biāo)準(zhǔn)是：產(chǎn)品在貯存期間符合穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在加速條件下的6個(gè)月的試驗(yàn)里出現(xiàn)“明顯改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。中間儲(chǔ)存條件下的試驗(yàn)應(yīng)包括所有測(cè)試工程?！懊黠@變化情況如下： 超過起始含量或效價(jià)測(cè)試值的5%； 任何降解超過可承受的范圍； 外觀和物理特性不滿足可承受的標(biāo)準(zhǔn)如顏色等； pH值超出可承受標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)周期完畢后，對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等可量化工程，尤其質(zhì)量有

10、較大變化的產(chǎn)品要做趨勢(shì)分析。采用趨勢(shì)分析和統(tǒng)計(jì)的方法，確定產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期。有時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解和變異非常小，這時(shí)通常不必進(jìn)展正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需提供正當(dāng)?shù)睦碛?。有效期或?fù)驗(yàn)期的統(tǒng)計(jì)分析按長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量(%)對(duì)時(shí)間進(jìn)展直線回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值(y)，然后計(jì)算標(biāo)示量(y)95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間，yz式中：N數(shù)組tN-2為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值 S= Q=Lyy-bLxy；b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。 Lyyy2-(y)2/N Lxyxy-(x)(y)/NX0給定自變量；X自變量x的平均值取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限與置信區(qū)間下界限相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間，即為原料藥的有效期或復(fù)驗(yàn)期。如果3批分析結(jié)果差異較小，那么取平均值為有效期或復(fù)驗(yàn)期；如果差異比較大，那么取最短的為有效期或復(fù)驗(yàn)期。檢驗(yàn)記錄、臺(tái)帳的要求檢驗(yàn)臺(tái)帳包括：檢驗(yàn)工程、指標(biāo)、檢驗(yàn)頻次、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等，數(shù)據(jù)來源于原始記錄，臺(tái)帳的內(nèi)容真實(shí)無涂改。無內(nèi)容的工程填寫“N/A。檢驗(yàn)偏差要求化驗(yàn)員按照周期檢驗(yàn)后，檢測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)與前面的