膿毒癥和多器官功能障礙綜合征的發(fā)病基本機(jī)制和治療

1、膿毒癥和多器官功能障礙綜合征的發(fā)病基本機(jī)制和治療 膿毒癥由于微生物侵入人體而誘發(fā)的激烈全身炎癥反應(yīng)，并對(duì)組織具有損傷性的病理生理過(guò)程及一組臨床表現(xiàn)。嚴(yán)重膿毒癥 膿毒性休克 MODS MSOF美國(guó)統(tǒng)計(jì) 每年計(jì)有約750,000例膿毒癥（每1000 人有3例）;死亡率為28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治療費(fèi)用為21000，年治療費(fèi)為167億美元。 每年估計(jì)200,000人死于膿毒癥。 歐洲 每年估計(jì)150,000死于膿毒癥。嚴(yán)重膿毒癥、MODS是人類(lèi)健康和經(jīng)濟(jì)的重大挑戰(zhàn)已成為非心臟病死亡的主要原因2002年巴塞羅那會(huì)議呼吁 全社會(huì)要象當(dāng)年重視急性心肌梗死和中風(fēng)那樣，重視對(duì)膿毒癥

2、的研究和治療，爭(zhēng)取把膿毒癥的發(fā)生率和死亡率降低到可接受的水平。 由于1991年所商訂的診斷指標(biāo)過(guò)于“敏感”，特異性太差。2001年在華盛頓召開(kāi)一次會(huì)議重訂膿毒癥的定義，共有代表歐美各學(xué)會(huì)29名代表參加。目標(biāo)為： 1、商討當(dāng)時(shí)膿毒癥及有關(guān)病情定義 的不足之處 2、商討如何改進(jìn)膿毒癥的診斷指標(biāo) 3、尋討促進(jìn)膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性、可靠性以及臨床實(shí)用性膿毒癥的臨床表現(xiàn) 一般指標(biāo)：體溫升高或低體溫、心率增快、 呼吸增快、 白細(xì)胞數(shù)異常炎癥指標(biāo)：血清C反應(yīng)蛋白或前降鈣素升高正常值2SD 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：高心排量、低末梢阻力、 氧攝取率低下 代謝指標(biāo)：胰島素需要量提高 組織灌流變化：皮膚灌流差；尿量降低 器官

3、功能障礙：例如尿素氮和肌酐升高、血 小板數(shù)減少或其他凝血異常， 高膽紅素血癥 革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的 脂多糖(內(nèi)毒素)被認(rèn)為是 導(dǎo)致膿毒癥的主要媒介。 金黃色葡萄球菌感染發(fā)生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。 革蘭陽(yáng)性球菌的毒性 產(chǎn)物也能導(dǎo)致膿毒癥金黃色葡萄球菌產(chǎn)的致病組分中毒性休克綜合征毒素（TSST1）腸毒素B（SEB）超抗原細(xì)胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白胞外酶血漿凝固酶、透明質(zhì)酸酶、溶脂酶脂多糖結(jié)合蛋白 (LBP)CD14脂多糖(LPS)Toll樣受體(TLR2/4)細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄激活JAK激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)細(xì)胞

4、因子信號(hào)轉(zhuǎn)錄抑制因子(SOCS)酪氨酸激酶三磷酸肌醇、二?；视停↖P3+DAG）蛋白激酶CP65P50IB?反饋調(diào)節(jié)NF-B復(fù)合物磷脂酶絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) LPS TNF IL-1 IL-6IL-8IL-18SEB IFN-、 TNF-、NO等炎癥反應(yīng)失控 休克、 MODS 死亡T細(xì)胞Mon/MIFN-SEB單抗SEB單抗肽聚糖磷壁酸細(xì)菌內(nèi)毒素與外毒素有很強(qiáng)的協(xié)同作用可使各自的致死量降低100倍動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：嚴(yán)重燙傷、腹腔感染后6-24小時(shí) 肝、肺小腸組織HMGB-1表達(dá) 持續(xù)至傷后72小時(shí)局部組織HMGB-1誘生與LPS介導(dǎo)器 官功能損害關(guān)系密切小鼠腹腔注射重組 HMGB-1膿毒癥

5、表現(xiàn)大劑量攻擊死亡嚴(yán)重腹腔感染后給予正丁酸鈉 （HMGB-1抑制劑）降低動(dòng)物膿毒癥1-6天的死亡率上世紀(jì)90年代初后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗炎癥細(xì)胞因子IL，IL10，IL13，TGF可溶性受體 由于發(fā)現(xiàn)眾多促炎細(xì)胞因子，興起尋覓和合成中和或消除細(xì)胞因子拮抗劑的研究。 但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床試用均告失敗。 雖然已投入了巨量的基礎(chǔ)和臨床研究，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明治療仍感棘手。臨床試用失敗可能原因* 單個(gè)拮抗劑不足以消除級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成的更多的因子* 治療同時(shí)消除了炎癥反應(yīng)的有益效應(yīng)* 動(dòng)物模型與人膿毒癥真實(shí)情況不符* 疾病不統(tǒng)一性；病人背景不一* 治療是在癥狀出現(xiàn)之后，膿毒癥已形成* 治療結(jié)果終點(diǎn)不統(tǒng)一；治療

6、時(shí)間參差不一* 人體反應(yīng)不可能劃一*不能糾正免疫功能紊亂及凝血紊亂* 發(fā)現(xiàn)晚期因子，如HMGB-1在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中值得重視的三個(gè)問(wèn)題一、低容量性休克時(shí)腸壁缺血導(dǎo)致的病理生理變化二、免疫功能失“和諧”三、凝血機(jī)制的變化微循環(huán)的廣泛血栓形成腸系膜循環(huán)供應(yīng)的器官僅占全身總重的5%但供應(yīng)的血量約占心排出量的20%30%在低容量性休克（大出血、 嚴(yán)重創(chuàng)、燒傷）時(shí)，為保證腦、心、肌肉的血供應(yīng)， 調(diào)動(dòng)腸系膜循環(huán)系統(tǒng)的血供應(yīng) 造成腸嚴(yán)重缺血。Tadros(2000)40%TBSA燒傷可使腸系膜血流減少58%家兔失血性休克時(shí)平均動(dòng)脈壓與腸系膜上動(dòng)脈血流變化 失血量(mlkg) 傷前 1525 25 40 4

7、0 50 50 60 MAP SMA 血流量 SMA血流量 減少比例(%) 32.032.91 39.28 2.22 49.79 3.03 78.44 2.65 注：MAP：平均動(dòng)脈壓，單位mmHg: SMA血流量：腸系膜上動(dòng)脈血流量，單位PU(灌注單位)8例燒傷病人的一般資料 年齡：2746歲(中位34.67.9) 燒傷面積：5090%TBSA (中位65.317.4%) 0燒傷面積：2575%TBSA (中位3.518.9%)隱匿性代償性休克血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常胃腸道血低灌流持續(xù) 腸缺血 蛋白酶重灌流（氧自由基） 腸粘膜損傷（壞死、凋亡） 腸粘膜屏障功能破壞心肌功能血管擴(kuò)張 移位血管內(nèi)凝

8、血 介質(zhì)釋放高代謝 毒素細(xì)菌血管通透性 免疫功能 紊亂 膿毒癥與傷前值比較：P，P腸缺血再灌注后門(mén)、體循環(huán)D-乳酸水平的動(dòng)態(tài)變化 腸缺血再灌注后門(mén)、體循環(huán)D-乳酸水平的動(dòng)態(tài)變化門(mén)靜脈 D-乳酸水平與腸粘膜損傷評(píng)分值相關(guān)分析與傷前值比較：P，P腸缺血再灌注后門(mén)靜脈內(nèi)毒素含量的動(dòng)態(tài)變化腸缺血再灌注后門(mén)靜脈內(nèi)毒素含量的動(dòng)態(tài)變化燒傷病人血漿二胺氧化酶活性的動(dòng)態(tài)變化與健康人比較：P20%) 16重度燒傷組 31%50%(11%III20%) 13中度燒傷組 11%30%( III10%) 10輕度燒傷組 10% (III=0) 15正常對(duì)照組 0 10燒傷分度按1970年全國(guó)燒傷會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)觀察病例分組燒傷

9、后外周血單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)率 3 7 14 28 49特重?zé)齻笸庵苎狪L-6、IL-10水平變化重度燒傷后外周血IL-6、IL-10水平變化燒傷膿毒癥病人IL-6、IL-10、HLA-DR的變化淋巴細(xì)胞凋亡 近年的研究證明，導(dǎo)致免疫麻痹的根本原因是由于 行使特異性免疫功能的免疫細(xì)胞，如B淋巴細(xì)胞、 CD4細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞加速凋亡所致。因此，免疫 麻痹是特異性免疫功能抑制。 目前認(rèn)為，導(dǎo)致免疫細(xì)胞加速凋亡的重要物質(zhì)有： TNF、FasL、顆粒酶和糖皮質(zhì)激素。 高水平的促炎細(xì)胞因子是導(dǎo)致免疫麻痹的主要原因， 所謂 “促炎 / 抗炎介質(zhì)平衡” 假說(shuō)迄今并沒(méi)有充分的 證據(jù)支持。淋巴細(xì)胞凋亡的發(fā)

10、生機(jī)制淋巴細(xì)胞廣泛凋亡 免疫功能低下 燒傷MOF病例脾臟淋巴細(xì)胞脾小體消失白髓萎縮MOF病例脾臟巨噬細(xì)胞增生淋巴細(xì)胞減少胸 腺 光鏡：皮質(zhì)淋巴細(xì)胞明顯減少，巨噬細(xì)胞明顯 增多，而髓質(zhì)淋巴細(xì)胞無(wú)明顯減少，形成髓質(zhì) 淋巴細(xì)胞比皮質(zhì)淋巴細(xì)胞數(shù)量多的現(xiàn)象，即所 謂“皮髓倒置”； 電鏡：皮質(zhì)淋巴細(xì)胞大量凋亡，形成較多的凋 亡小體。 TUNEL標(biāo)記：顯示凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯增多。大鼠酵母多糖模型胸腺皮質(zhì)淋巴細(xì)胞凋亡，數(shù)減少。小鼠酵母多糖模型胸腺淋巴細(xì)胞凋亡，數(shù)大鼠MOF早期胸腺TUNEL脾 臟 光鏡：脾竇充血、巨噬細(xì)胞增生、中性白細(xì) 胞浸潤(rùn)；白髓淋巴細(xì)胞減少，脾小體萎縮； 電鏡：見(jiàn)白髓淋巴細(xì)胞變性凋亡，多見(jiàn)凋

11、亡 小體，同時(shí)見(jiàn)增生的巨噬細(xì)胞吞噬大量凋亡 的淋巴細(xì)胞。 TUNEL：示白髓及脾竇內(nèi)有較多著棕黃色的 凋亡細(xì)胞。大鼠酵母多糖脾臟TUNEL兔腸部分缺血再灌注損傷 外周血淋巴細(xì)胞凋亡因此可以設(shè)想在燒傷休克階段可能發(fā)生末梢循環(huán)淋巴細(xì)胞凋亡 干擾素可以提高CD+ 單核細(xì)胞HLADR胸腺28肽也具有同樣治療作用Th1IFN-LT巨噬細(xì)胞(增強(qiáng)殺菌能力)+嗜中性細(xì)胞(增強(qiáng)殺菌能力)IL-2+調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比例(增強(qiáng)機(jī)體免疫水平)胸腺肽胸腺肽具有直接抑制 caspase的作用 遏制淋巴細(xì)胞凋亡TNF-，IFNr,GM-CSF,IL-2G-CSF中性白細(xì)胞凋亡率顯著降低DNA裂解率對(duì)照創(chuàng)傷膿毒癥W.

12、 Ertel et al. 1998DNA裂解率對(duì)照創(chuàng)傷膿毒癥 10% 10% 50% 小牛血清 血清 血清 不同血清對(duì)中性白細(xì)胞凋亡的效果 W. Ertel et al. 1998DNA裂解率膿毒癥(Sepsis)細(xì)胞因子細(xì)胞凋亡 促炎細(xì)胞因子抗炎細(xì)胞因子 淋巴細(xì)胞、胸腺、 中性白細(xì)胞 IL-1，IL-6，TNF IL-10，TNR-R1 脾、骨髓、腸壁 實(shí)質(zhì)細(xì)胞、腸 SIRS MARS CARS 氧自由基 實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死 休克 免疫抑制 肺、肝凋亡 細(xì)菌移位 繼發(fā)感染 易感性 MODS痊愈 MOF與膿毒癥打擊痊愈 程度有關(guān) 死亡病原體侵入組織時(shí),血管內(nèi)皮細(xì)胞 釋放炎性介質(zhì) 動(dòng)員白細(xì)胞，促進(jìn)粘

13、附 促進(jìn)凝血以局限感染 提高滲透性 改變血管舒縮緊張度人 . 腹部外傷-腹腔膿腫-MODS 肺泡隔血管微血栓(纖維蛋白染色)大鼠 . 酵母多糖腹腔注射致MODS 肺泡隔小血管微血栓家兔 . 失血休克+飼菌致MODS 肺泡隔小血管微血栓造成器官功能障礙的可能原因 炎性介質(zhì)直接對(duì)組織細(xì)胞的損傷 微循環(huán)障礙，影響組織細(xì)胞獲得營(yíng)養(yǎng)活化蛋白（APC）抑制凝血因子Va和a的功能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a，IL-1，IL-6減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性用藥后 D二聚體降低 IL-6降低PROWESS研究規(guī)劃 11個(gè)國(guó)家 1690例臨床試用 活化蛋白C (Activated protein

14、 C) (Drotrecogin alfa activated) 28天死亡率從30.8% 降至24.7%(P0.005)如已有中毒性休克表現(xiàn)：、液體復(fù)蘇。指標(biāo)：中心靜脈壓：812Hg 平均動(dòng)脈壓65 Hg 尿量0.5mlkg1hr1 中心靜脈或混合靜脈氧飽和度70%、如6小時(shí)未能達(dá)到以上指標(biāo)輸紅細(xì)胞使血球壓積30% 和或輸去甲腎上腺素 以癥狀或臨床表現(xiàn)作為根據(jù)來(lái)治療疾病，充其量也是固息的，非特異的治療。 (Stehbens)嚴(yán)重膿毒癥一旦形成，治療仍甚棘手，因此預(yù)防重于治療。 要強(qiáng)調(diào)治好創(chuàng)傷MODS發(fā)病機(jī)制中二次打擊現(xiàn)象 第一次打擊 SIRS或 膿毒癥 燒傷 組織缺血 重灌流 炎性細(xì)胞 內(nèi)毒

15、素移位 激活MODS發(fā)病機(jī)制中二次打擊現(xiàn)象第二次打擊感染 MODS內(nèi)毒素血癥壞死組織存留 全身炎癥反應(yīng)預(yù)激的炎性細(xì)胞 加劇、失控 進(jìn)一步激活 免疫失協(xié)調(diào)首先是妥善防治休克 及時(shí)、快速、充分糾正 低血容量 盡快恢復(fù)腸道血供應(yīng) 減輕氧自由基損傷腸道是膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，既是易損器官，又是始動(dòng)器官 腸道屏障功能紊亂內(nèi)毒素血癥 腸道缺血末梢循環(huán)淋巴細(xì)胞凋亡 動(dòng)力障礙、慢性炎癥內(nèi)毒素移位、 胃內(nèi)容物誤吸膿毒癥、肺損傷恢復(fù)腸血供應(yīng) 目前應(yīng)用山莨菪堿 可用氯化氨甲酰膽堿（卡巴膽堿 carbachol） 血管緊張素肽拮抗劑代謝支持總熱量計(jì)算公式 KJ/ d =4184體表面積()104.6燒傷面積()

16、 Kcald1000體表面積()25 燒傷面積()（體表面積身高(m) ） （第三軍醫(yī)大學(xué)全軍燒傷研究所）代謝支持及早開(kāi)始經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)有助于恢復(fù)腸道血供（sNOS活性）減輕腸粘膜再灌流損傷降低血內(nèi)毒素水平促進(jìn)腸粘膜生長(zhǎng)、更新、分泌降低高代謝率削弱、阻滯內(nèi)毒素炎性介質(zhì)腸粘膜損傷代謝支持補(bǔ)充谷氨酰胺是腸粘膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的能源物質(zhì)維護(hù)分泌sIgA的功能增加肝臟和其他組織的谷胱甘肽含 量，減輕氧自由基損傷代謝支持補(bǔ)充精氨酸防止燒傷后hs比值下降使CD4細(xì)胞增加，提高CD4 CD8比值提高淋巴細(xì)胞對(duì)PHA和ConA的反應(yīng)性及早切除三度傷面 消除燒傷毒素的有害作用 去除感染發(fā)源地 降低粘附分子上調(diào)保護(hù)支持內(nèi)臟功能心臟 西地蘭0.4mg(第一24小時(shí)內(nèi)給 達(dá)到飽和量后每日0.4mg ) 低血壓可給予多巴胺25g/kg min 肺 既是靶器官又是始動(dòng)器官 及時(shí)氣管切開(kāi)、及時(shí)機(jī)械通氣 保護(hù)性通氣策略： 潮氣量：67ml/kg PEEP：1015cmH2O 氣道峰壓：35cmH2O PaCO2：70mmHg 盡早撤機(jī) 機(jī)械通氣的肺損傷壓力傷：正壓通氣導(dǎo)致肺組織承受超過(guò)生理呼 吸的壓力而造成肺組織損傷容量傷：過(guò)高的容量通氣導(dǎo)致肺過(guò)度膨脹造成 肺組織損傷壓力傷與容量傷的損傷病理學(xué)：肺間隔破裂、 肺泡融合、縱隔及皮下氣腫、肺破裂生物傷：壓力傷和容量傷均可導(dǎo)致肺組織釋放 炎性介質(zhì)，加重局部和全身炎癥性損害 撤