內(nèi)科學(xué)第六篇血液系統(tǒng)疾病概述第8章骨髓增生異常綜合征

1、Myelodysplastic syndrome, MDS骨髓增生異常綜合征內(nèi)科學(xué)第六篇血液系統(tǒng)疾病概述第8章MDS難治性貧血骨髓增生異常病態(tài)造血全血細(xì)胞減少轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽∫?、概述MDS是一組造血干細(xì)胞克隆性疾病，血細(xì)胞生成發(fā)生質(zhì)與量的異常。特點(diǎn) 外周血常有全血細(xì)胞減少 骨髓可見病態(tài)造血 部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≡煅杉?xì)胞克隆性疾病無效造血和外周血全血細(xì)胞減少白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和發(fā)病機(jī)制- 病毒作用和/或細(xì)胞原癌基因發(fā)生突變- 經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等Known molecular abnormalities in MDSGene Type

2、of anomalyIncidence (%)RASPoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%P53Point mutation or deletion of other allele5FMS(encodes M-CSF receptor)Point mutation (codon 969 or rarely 301)5-10病理生理學(xué)干細(xì)胞首先受損:克隆生長優(yōu)勢增加伴有p53, FLT3(fam樣酪氨酸激酶3), RAS突變促進(jìn)繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理學(xué)干細(xì)胞改變干細(xì)胞中抗原的改變直接針對(duì)骨髓的自身免疫反應(yīng):

3、最終結(jié)局:無效造血病理生理學(xué)異常的細(xì)胞因子生成:干細(xì)胞粘附至基質(zhì)/內(nèi)皮發(fā)生改變: 導(dǎo)致凋亡增加骨髓微環(huán)境異常病程早期:無效造血和骨髓衰竭急性白血病轉(zhuǎn)變:凋亡減少3.流行病學(xué)主要為成人發(fā)病 輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢4. 分類原發(fā)性 繼發(fā)性 原發(fā)性MDS幼兒粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）嬰兒 7 號(hào)染色體單體綜合征先天性 MDS成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)RAEB in Transformation (

4、RAEB-t)CMML繼發(fā)性MDS家族性 MDS可見于先天性骨髓衰竭綜合征治療后MDS可發(fā)生于細(xì)胞毒性藥物化療后或輻射可繼發(fā)于AA 烷化劑相關(guān)病例 85% 環(huán)磷酰胺,馬利蘭,苯丁酸氮芥（瘤可寧）, MOPP, 亞硝基脲 間隔時(shí)間通常為 5-7 年表鬼臼毒素相關(guān)病例 15% VP-16,依托泊甙,替尼泊甙 間隔時(shí)間短于 2 年Both rapidly progressive to AML - poor prognosis5. 臨床表現(xiàn)可無癥狀貧血癥狀二、實(shí)驗(yàn)室檢查1. 外周血2. 骨髓象 3. 骨髓活檢：ALIP現(xiàn)象4. 祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色體檢查：染色體易

5、位、缺失等6. 免疫異常7. 其他 8. 血型改變或血型抗原減弱 全血細(xì)胞減少或紅細(xì)胞減少合并白細(xì)胞減少或合并血小板減少，很少見有白細(xì)胞合并血小板減少者。一系血細(xì)胞減少則更少見紅細(xì)胞形態(tài)體積偏大，MCV常95fl。紅細(xì)胞可見大小不等，異形紅細(xì)胞增多，色素減低、嗜堿性點(diǎn)彩和淚滴狀細(xì)胞等。偶見巨大紅細(xì)胞（直徑正常紅細(xì)胞的2倍）網(wǎng)織紅細(xì)胞減低或增高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2109/L,可見單核細(xì)胞粒細(xì)胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、分葉減少（假性Pelger-Hut異常）。這二種異常見于90以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鑒別白細(xì)胞減少者多有淋巴細(xì)胞增高血涂片中有時(shí)可見幼稚粒細(xì)胞缺少顆粒的中性粒細(xì)胞：

6、血小板減少見于1/2-2/3病例，伴有血小板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆粒形成超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見到血小板由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)表現(xiàn)第二波異常以及由腎上腺素誘導(dǎo)的第一、第二波異常有助于和其他疾患鑒別個(gè)別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或單圓核小巨核細(xì)胞骨髓增生程度多為明顯活躍紅細(xì)胞系多增生亢進(jìn)，骨髓表現(xiàn)各系的細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。以紅細(xì)胞系的形態(tài)異常顯著中性粒細(xì)胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏 50的患者有幼稚前體細(xì)胞異常定位（ALIP），表現(xiàn)原始及幼稚粒細(xì)胞不是沿骨內(nèi)膜分布而呈簇狀（58個(gè)以上）聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有時(shí)亦可見三個(gè)或三個(gè)以上的原始細(xì)胞簇，此與ALIP有同等意義 多向

7、祖細(xì)胞（CFU-mix）多表現(xiàn)為生長不良，證明MDS病變從多能干細(xì)胞開始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS 正常/減少 正常/減少RAEB 減少 減少RAEBt 減少 減少CMMOL 增加 減少 MDS骨髓細(xì)胞染色體異常檢出率為4070常見染色體異常為+8,20q-, -5/5q-, -7/7q- MDS病人的染色體異常還可能累及多條染色體。 RAEB表現(xiàn)出復(fù)雜的染色體畸變，預(yù)示白血病即將發(fā)生 返回幼紅細(xì)胞異常：MDS - Dysplastic Erythroblasts 紅細(xì)胞生成障礙 (dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHo

8、well-Jolly小體：多核巨幼紅樣細(xì)胞和雙核粒細(xì)胞：巨晚幼粒細(xì)胞：巨核細(xì)胞異常：巨核細(xì)胞異常：MDS-RARS(鐵染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核細(xì)胞)： 紅細(xì)胞方面：有PNH樣紅細(xì)胞缺陷； HbF升高中性粒細(xì)胞：粒細(xì)胞功能減低血小板：功能減低 三、分型及診斷分型診斷臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主,可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大血象：全血細(xì)胞減少或任何一、二系血細(xì)胞減少，可有巨大紅細(xì)胞、巨大血小板，有核紅細(xì)胞等病態(tài)造血現(xiàn)象骨髓增生旺盛有系血細(xì)胞或任何兩系血細(xì)胞的病態(tài)造血除外其他

9、引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板減少性紫癜除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細(xì)胞減少性疾病如再障 FAB Classification% Ringed SideroblastsPB BlastsBM BlastsPB MonocytesRA 1% 15% 1% 5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109 /LFAB分型 血象 骨髓象 （1982年） （原始細(xì)胞） （原始細(xì)胞）難治性貧血（RA） 1% 5% Refractory anemiaRA伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（RAS） 1% 5%RA with ring sideroblasts 環(huán)

10、狀鐵粒幼15%RA伴原始細(xì)胞過多（RAEB） 5% 520%RA with excess blasts轉(zhuǎn)化型RAEB（RAEB-T） 5% 2030%RAEB in transformation 可有Auer小體慢性粒單細(xì)胞白血?。–MML） 1.0109/LleukemiaMDS 的FAB分型及各型特點(diǎn)WHO Classification SystemMyelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts (RARS)Without ringed siderblastsRefractory

11、Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD)Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leuk

12、emia (幼年型粒單核細(xì)胞白血病JMML)類型血象骨髓象RA原始細(xì)胞1%原始細(xì)胞5%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%RARS原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%RCMD原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，無Auer小體原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)同上，另有粒系和/或巨核細(xì)胞病態(tài)造血RAEB-原始細(xì)胞5%，無Auer小體原始細(xì)胞5-9RAEB-原始細(xì)胞5%-19%,可有Auer小體原始細(xì)胞10-19MDS-U原始細(xì)胞無或極少，無Auer小體單系病態(tài)造血：髓系之一，原始細(xì)胞5，無Auer小體5q-綜合征原始細(xì)胞5原始細(xì)胞5，無Auer小體，單獨(dú)del(5q)染色體異常WHO MDS分型標(biāo)準(zhǔn)四、與其他疾病關(guān)系A(chǔ)A AML M

13、DS AL ALLPNH 混合型 MPD 鑒別診斷巨幼細(xì)胞性貧血其血象、骨髓象和RA頗為相似。血清維生素B12或葉酸水平明顯降低及試驗(yàn)性治療有效為鑒別要點(diǎn)（見巨幼細(xì)胞性貧血）。 不典型再生障礙性貧血(AA)部分AA骨髓增生活躍，但無病態(tài)造血，而非造血細(xì)胞常增多，藉此可和RA區(qū)別。且周圍血中不應(yīng)出現(xiàn)幼稚細(xì)胞。 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)不發(fā)作組PNH呈全血細(xì)胞減少，血片中可見核紅細(xì)胞，骨髓紅系增生明顯，易與RA混淆。根據(jù)無病態(tài)造血，酸化血清試驗(yàn)（哈姆斯氏試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)、蛇毒溶血試驗(yàn)及尿潛血、含鐵血黃素試驗(yàn)陽性可資鑒別。紅白血?。∕6）當(dāng)骨髓紅系50時(shí)，難與RAEB或RAEB-T鑒別，應(yīng)單

14、獨(dú)進(jìn)行非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)分類，如原始細(xì)胞30則為M6，30為MDS。低原始細(xì)胞性急性白血病骨髓原始細(xì)胞較典型急性白血病(AL)明顯降低，僅占30左右，和RAEB-T不易區(qū)分。RAEB-T絕大多數(shù)在短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為AL，因此，有人認(rèn)為RAEB-T基本上已處于AL的邊緣，不應(yīng)歸屬于MDS。預(yù)后（Prognosis）longest median survival for RARS and RA(生存期常5年)worst for RAEB and RAEB-T(常1年)increased risk of developing AML, especially for RAEB-T50%患者在轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≈八烙诟腥净虺鲅腥?、出血及向AML轉(zhuǎn)化為主要死亡原因 治 療支持療法 輸全血或成分輸血。RAS大劑量維生素治療?？刂聘腥竞统鲅?。 -VitB6誘導(dǎo)分化 全反式維甲酸（用于RAEB、RAEB-T）維生素D類 造血生長因子 EPO、G