新型隱球菌腦膜炎課件

1、南寧市第四人民醫(yī)院宋曉玲新型隱球菌腦膜炎 一、概述： 新型隱球菌性腦膜炎是因新型隱球菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起腦膜和腦實(shí)質(zhì)亞急性或慢性深部真菌病，該病的發(fā)病率占真菌性腦膜炎的首位。常好發(fā)于免疫低下的人群，如：艾滋病.糖尿病.淋巴瘤.SLE.器官移植等，但臨床發(fā)現(xiàn)約有半數(shù)病人并無以上基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷的情況，因此，發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究和探討。 近年來發(fā)病有明顯上升趨勢(shì)。國外文獻(xiàn)報(bào)到艾滋病合并本病者可達(dá)成35%以上。及時(shí)治療者痊愈率可達(dá)70%80%。隱腦死亡率為25%30%，有艾滋病等基礎(chǔ)疾病者病死率50%以上。存活者的復(fù)發(fā)率為20%30%，40%留有后遺癥。二、病原學(xué)及流行病學(xué) 新型隱球菌為圓形或

2、卵圓形單芽酵母樣細(xì)菌，有一層粘多糖莢膜包裹，為主要毒力因子，并因此而具有較強(qiáng)的致病力和耐藥力。該菌廣泛存在于自然界，在干燥陳舊的鴿糞、鳥糞、土壤、腐爛的水果、植物、牛奶、動(dòng)物（馬牛羊狗等）、健康人的皮膚和胃腸道等均可分離出本菌。鴿糞被認(rèn)為是人類感染新型隱球菌的主要傳染源。墨汁染色的隱球菌 本病的傳播途徑主要是吸入空氣中的孢子，引起肺部感染，可為一過性，或自愈，或亞臨床感染，也可經(jīng)皮膚、黏膜破損處或腰穿、手術(shù)侵入。在肺、皮膚等入侵處形成病灶，通過血液播散引起腦膜炎、腦膜腦炎等。三、發(fā)病機(jī)制及病理: 新型隱球菌的莢膜多糖為其主要毒力因子,此外還有磷脂酶、黑素、漆酶等。毒力因子通過抑制機(jī)體細(xì)胞吞噬作

3、用、增加新型隱球菌膜通透性、誘導(dǎo)免疫耐受、削弱免疫應(yīng)答等方式使隱球菌在體內(nèi)能生長繁殖達(dá)到致病作用，新型隱球菌有粘液樣和光滑2種克隆株，粘液樣克隆株莢膜較厚，能抵抗宿主的吞噬作用，在吞噬細(xì)胞內(nèi)較容易存活,而光滑株由于莢膜薄，較易透過血腦屏障。在體內(nèi)新型隱球菌慢性感染時(shí)，2種克隆株間能進(jìn)行可逆的基因表型轉(zhuǎn)換。病理: 病變可侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，大腦、腦膜、中腦、小腦及延髓等；腦膜廣泛濁腫、增厚、充血及水腫，滿布小灰白色肉芽腫結(jié)節(jié)。蛛網(wǎng)膜下腔廣泛滲出物聚集，內(nèi)含單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及病原體等。血管炎癥可致腦組織缺血、缺氧和軟化?？捎芯窒扌匀庋磕[和囊腫病理改變。四、臨床表現(xiàn) 可發(fā)生于任何年齡，青壯年

4、多見，男多于女，3:1;發(fā)病隱匿， 50%慢性起病， 40%亞急性起病，10%急性起病，以頭痛為主，進(jìn)行性加重；80%伴發(fā)熱.惡心嘔吐。95%頸項(xiàng)強(qiáng)直，頑固性的顱內(nèi)高壓，腦神經(jīng)損害：視神經(jīng).聽神經(jīng).面神經(jīng)多見。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分四型：1、腦膜炎型 本型最常見，初為輕度間歇性頭痛，繼之持久性頭痛，逐漸加重伴惡心、嘔吐?？捎邪l(fā)熱。神經(jīng)癥狀有譫妄、昏睡或昏迷等。體征有頸強(qiáng)直、視乳頭水腫，視物模糊、復(fù)視、視力減退或失明。還可有動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽神經(jīng)損害。2、腦膜腦炎型 本型除腦膜受損外，腦實(shí)質(zhì)如大腦、小腦、橋腦及延髓也有明顯損害。因受損部位而出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)，如偏癱、失語或局限性癲癇發(fā)作等。3、

5、肉芽腫型 本型較少見，好發(fā)于大腦、小腦、腦干和脊髓，其表現(xiàn)隨肉芽腫部位及范圍而異。腦實(shí)質(zhì)肉芽腫者表現(xiàn)與腦腫瘤相似，腦脊液及肉芽腫切片可查見新型隱球菌。4、囊腫型 本型可有頭痛、頭暈、耳鳴、聽力下降及偏癱等表現(xiàn)。CT或MRI可顯示顱內(nèi)占位性病變部位，開顱術(shù)可見蛛網(wǎng)膜增厚及蛛網(wǎng)膜腔單個(gè)或多個(gè)囊腫。 五、實(shí)驗(yàn)室檢查 1.腦脊液檢查：70%以上腦脊液壓力明顯增高（平均為350mmH2O以上），90%細(xì)胞數(shù)輕至中度增高(20500，單核為主)蛋白含量明顯增高，蛋白、細(xì)胞數(shù)不成比例；糖、氯化物早期正常，中晚期降低，糖下降更顯著。腦脊液涂片墨汁染色發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診?；蛘婢囵B(yǎng)陽性 。2、免疫學(xué)檢查 本病早期

6、或感染局限時(shí)，90%的病例血清或腦脊液可檢出該菌特異性抗體。血清或腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)檢測該菌多糖抗原陽性率90%。因莢膜抗原從腦脊液中清除緩慢，或死亡細(xì)胞仍可釋放抗原，即使腦脊液中分離不出該菌而抗原檢測仍可陽性。因此，抗原抗體檢測的意義應(yīng)結(jié)合臨床及病原學(xué)檢查。3.神經(jīng)影象學(xué)檢查：CT.MRI.檢查可見腦水腫，腦積水和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)隱球菌性膿腫，可表現(xiàn)為多發(fā)小低密度病灶。4.胸片檢查：肺中.下野為主的浸潤性病變，可形成結(jié)節(jié).隱球菌球.空洞或胸腔積液。六、診斷 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀，起病亞急性或慢性，伴頭痛、低熱、惡心、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直，視乳頭水腫，腦脊液壓力高，CSF常規(guī)和生化檢查提示感染性，伴視神

7、經(jīng)損害為主的其他腦神經(jīng)（外展N、面N、聽N）病損表現(xiàn)，或患者有免疫低下、長期使用免疫抑制劑、廣譜抗生素、激素等，最后確診依靠CSF涂片墨汁染色檢出新型隱球菌，或培養(yǎng)出該菌，以及特異性抗原抗體檢測等。七、鑒別診斷 1、結(jié)核性腦膜炎：由于結(jié)腦和隱腦的臨床表現(xiàn)和病程以及腦脊液常規(guī)生化檢查所見相似，故臨床上誤診率極高，有統(tǒng)計(jì)高達(dá)68%100%。腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)，涂片墨汁染色找到新型隱球菌可鑒別。隱腦與結(jié)腦相比有如下特點(diǎn)： 本病發(fā)病年齡較結(jié)腦偏大；起病及病情進(jìn)展比結(jié)腦緩慢；早期多無發(fā)熱，視乳頭水腫更常見；正規(guī)抗結(jié)核治療無效。腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)不成比例；糖下降更顯著。2、腦膿腫：多有化膿感染灶，如中耳炎、

8、乳突炎、膿胸等，發(fā)熱、血白細(xì)胞增多，有神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，腦膜刺激征，顱內(nèi)高壓等，腦脊液白細(xì)胞增多，中性粒為主，CT可見大片狀低密度病灶，可見液平面。3、腦囊蟲?。褐饕憩F(xiàn)癲癇樣發(fā)作，腦膜刺激征，顱內(nèi)高壓，精神癥狀，頭顱CT和免疫學(xué)檢查可鑒別。其他可與：病毒性腦炎，化膿性腦膜炎，頸椎病等鑒別 八、治療1、抗真菌治療：二性霉素B，二性霉素B脂質(zhì)體，5氟胞嘧啶，氟康唑，伊曲康唑等。（1）、二性霉素B：作用機(jī)制為選擇性的與真菌細(xì)胞膜的麥角固甾醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜的正常代謝，抑制該菌生長。不易透過血腦屏障，主張靜脈和鞘內(nèi)注藥同時(shí)應(yīng)用。用法用量：從小劑量1毫克開始逐漸加至2530毫克/天，避光緩慢靜滴，總劑

9、量達(dá)34克；鞘內(nèi)0.050.1毫克，加地塞米松2毫克，緩慢鞘內(nèi)注射，總量達(dá)20毫克。療程3個(gè)月以上，停藥標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液涂片或培養(yǎng)連續(xù)四次陰性。毒副作用：a、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐；b、肝、腎、心肌損害；c、低鉀血癥；d、靜脈炎；e、鞘內(nèi)注射引起下肢疼痛、麻木、一過性癱瘓、尿潴留。（2）、二性霉素B脂質(zhì)體：較二性霉素B增加了對(duì)真菌細(xì)胞膜的親和力，提高抗真菌的活性，由于器官分布濃度不同，降低副作用，但價(jià)格昂貴。3）、5氟胞嘧啶：作用機(jī)制為通過抑制真菌細(xì)胞內(nèi)嘧啶的生物合成而達(dá)到殺菌的目的。單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥，故多與二性霉素B或氟康唑聯(lián)合應(yīng)用。本藥吸收良好，腦脊液濃度可達(dá)64-68。成人劑量510克每日

10、，三個(gè)月為一療程，可有肝、腎功能損害、聽神經(jīng)損害副作用。（4）、氟康唑：作用機(jī)制為選擇性的抑制真菌的麥角固甾醇合成酶，真菌細(xì)胞膜完整性難以維持致使真菌不能生長繁殖。腦脊液中可達(dá)血清濃度80，副作用少，偶有肝、腎損害。每日400毫克靜滴，連用6周以上，與5氟胞嘧啶或二性霉素B聯(lián)用。（5）、伊曲康唑：作用機(jī)制同氟康唑，在腦膜和腦組織中藥物濃度高，故治療隱腦療效較好。2、對(duì)癥治療：甘露醇、速尿、甘油果糖、人血白蛋白等脫水治療。3、外科治療：頑固性顱內(nèi)高壓藥物治療效果不佳可考慮側(cè)腦室引流術(shù)。病例一：陳XX，男，33歲，農(nóng)民。有養(yǎng)鴿史。2004年11月21日因反復(fù)上腹脹痛2個(gè)月入院，入院時(shí)診斷：1、慢性

11、膽囊炎急性發(fā)作；2、病毒性肝炎.乙型.慢性。住院半月后出現(xiàn)頭痛、低熱、視朦，進(jìn)行性加劇，頸抵抗，腰穿2次，查腦脊液有炎癥性改變，腦壓高，第2次找到隱球菌而確診，CT提示腦室擴(kuò)大，眼底示視神經(jīng)乳頭水腫。經(jīng)兩性霉素B加5氟胞嘧啶治療85天好轉(zhuǎn)出院。病例二：李XX，女，20歲，農(nóng)民，2005年9月30日因頭痛2個(gè)月入院，伴惡心嘔吐發(fā)熱21天，后期出現(xiàn)視物模糊。頸抵抗，伴頸部疼痛，腦脊液壓力大于400mmH2O,糖、氯低，蛋白高，涂片找到隱球菌。經(jīng)兩性霉素B加5氟胞嘧啶治療115天治愈出院，追蹤一年無復(fù)發(fā)。病例三：吳XX，男，68歲，退休工人，2007年1月11日因頭痛、低熱一月余入院。外院診斷為：“

12、結(jié)核性腦膜炎”、“肺結(jié)核”，經(jīng)抗癆治療無效，轉(zhuǎn)區(qū)人民醫(yī)院就診，經(jīng)腰穿檢查腦脊液找到新型隱球菌后轉(zhuǎn)入我院。入院查體：體溫38，痛苦面容，頸強(qiáng)直，心肺聽診無異常，克氏征、布氏征陽性。復(fù)查腦脊液：壓力760 mmH2O，蛋白1200mg/L，葡萄糖0.09mmol/L,氯化物90mmol/L，涂片找到隱球菌3+。經(jīng)兩性霉素B加5氟胞嘧啶加氟康唑三聯(lián)抗真菌治療半月后頭痛明顯緩解，體溫正常，病情好轉(zhuǎn)。病例四:周,男,16歲,學(xué)生.因頭痛10天,發(fā)熱、嘔吐4天入院。查體：38，神清，頸抵抗，余無異常。腰穿腦脊液壓力高，細(xì)胞數(shù)和蛋白稍高，糖和氯化物正常，墨汁染色涂片找隱球菌陰性。診斷“病毒性腦膜腦炎”，予激

13、素和抗病毒治療，病情一度好轉(zhuǎn)，住院10天后突然惡化，頭痛劇烈，神志模糊，頭顱CT未見異常，再次腰穿腦脊液壓力高，細(xì)胞數(shù)和蛋白稍高，糖和氯化物偏低，墨汁染色涂片找隱球菌陰性。兩天后因“腦疝”死亡。后腦脊液培養(yǎng)隱球菌陽性。病例五：陳，女，28歲，農(nóng)民。頭痛、發(fā)熱5月余入院，后期出現(xiàn)行走不穩(wěn)、視物模糊。外院診斷“結(jié)腦、型肺結(jié)核”，予抗癆治療一度好轉(zhuǎn)，后加重，轉(zhuǎn)龍?zhí)夺t(yī)院經(jīng)腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌，轉(zhuǎn)入我院時(shí)查體：，神清，復(fù)視，頸抵抗，克氏征陽性。胸片示左中上肺浸潤病灶。腰穿腦脊液壓力高，細(xì)胞數(shù)和蛋白稍高，糖和氯化物降低，墨汁染色涂片找隱球菌陽性。診斷“隱腦、隱球菌肺炎”。經(jīng)兩性霉素B+氟康唑治療118天治愈出院。病例六：黃，男，歲，無業(yè)。有1年糖尿病史，因頭痛、嘔吐4月余在醫(yī)科大一附院住院，診斷“隱球菌腦膜炎” “DM”，治療月好轉(zhuǎn)出院。出院天復(fù)發(fā)入住我院，經(jīng)兩性霉素B