多基因遺傳病精選課件

1、第七章 多基因遺傳病Polygenic disease130 cm 165 cm aa AA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高第一節(jié) 多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 質(zhì)量性狀（qualitative trait）第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 05% 4550% 100% aa Aa AAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性質(zhì)量性狀（qualitative trait） 相對(duì)性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，中間沒有過渡類型， 變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀（qualitative character）。 遺傳基礎(chǔ)是一對(duì)等位基因。 第一節(jié) 多基因遺傳

2、 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 質(zhì)量性狀（qualitative trait）數(shù)量性狀（quantitative trait）130 140 150 160 170 180 190 200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀（qualitative trait）第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 數(shù) 量 性 狀 某一性狀的不同變異個(gè)體之間只有量的差別，而無質(zhì)的不同，其變異在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀（quantitative character）。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。 第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 數(shù)量性狀（quantit

3、ative trait）第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 二、多基因假說 二、多基因假說 數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)以上的基因；這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性的；多個(gè)基因中的單個(gè)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉?，稱為微效基因（minor gene），但多個(gè)微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)，這一現(xiàn)象稱為基因的加性效應(yīng)（additive effect），故微效基因也稱加性基因（additive gene）；這些微效基因遵循孟德爾遺傳定律；表型效應(yīng)除受多對(duì)微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用。第一節(jié) 多基因遺傳 一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀 二、多基因假

4、說 三、多基因遺傳的特點(diǎn)親代 極高個(gè)體 極矮個(gè)體 AABB AABB子1代 中等身高 AABB子2代ABABABABABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABB多基因遺傳的特點(diǎn) AABBAABBAABBAABBAABBAABBAABBAABBAABB多基因遺傳的特點(diǎn) P AABBCC AABBCCF1 AABBCCTotal 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1F2ABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCABCAABBCC

5、AABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC

6、AABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCCAABBCC2015156611 0 1 2 3 4 5 6高矮多基因遺傳的特點(diǎn) 兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交子一代隨機(jī)雜交的群體2015156611 0 1 2 3 4 5 6高矮多基因遺傳的特點(diǎn) 第二節(jié) 多基因遺傳病 易感性(susceptibility) ：多基因遺傳病中由遺傳基礎(chǔ)決定的一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。易患性(liability) ：多基因遺傳病中一個(gè)個(gè)體在遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用下患某種多基因遺

7、傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 易患性與閾值假說閾值(threshold) 低 高易患性605040302010變異數(shù)平均值使） 閾值（threshold）：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱閾值。 第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 患者正常人68.28 %95.46 %99.74 %第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 二、遺傳率多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)，又稱為遺傳度。一般用百分率(%)來表示。疾病名稱群體發(fā)病率（%）先證者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳率（%）哮喘4.0208

8、0精神分裂癥1.01680原發(fā)性高血壓48203062消化性潰瘍4.0837強(qiáng)直性脊椎炎0.27（男性先證者）702（女性先證者）型糖尿病0.22575型糖尿病23101535冠心病2.5765先天性幽門狹窄0.32（男性先證者）7510（女性先證者）先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸0.022（男性先證者）808（女性先證者）無腦畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂腭裂0.17476腭裂0.04276第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn) 發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。疾病名稱 群體發(fā)病率患者

9、親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 單卵雙生 一級(jí)親屬 二級(jí)親屬 三級(jí)親屬 唇裂腭裂 0.001400 40 73足內(nèi)翻 0.001300 25 52先天性髖關(guān)節(jié)脫位 0.002 200 25 3 2先天性幽門狹窄 0.005 80 10 5 1.5表72某些多基因遺傳?。ɑ危┗颊卟煌?jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 第二節(jié) 多基因遺傳病一、易患性和閾值 二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn) 發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。疾病名稱 發(fā)病率 中國(guó) 美國(guó)先天性髖關(guān)節(jié)脫位 0.015 0.007 先天性畸形足 0.008 0.015無腦兒 0.005 0.002 脊柱裂

10、0.003 0.0025唇裂腭裂 0.0017 0.001表73某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異第二節(jié) 多基因遺傳病一、易患性和閾值 二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn) 發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別（親緣系數(shù)）有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族（民族）差異。近親婚配對(duì)發(fā)病率的影響不如單基因病大。第二節(jié) 多基因遺傳病 一、易患性和閾值 二、遺傳率三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn) 四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì) 當(dāng)多基因病的群體發(fā)病率為0.1%1%，遺傳率為7080時(shí)。可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f P ，f 為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P 為群體發(fā)病率。（一）遺傳率

11、和群體發(fā)病率 多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）遺傳率和群體發(fā)病率 若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 10一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù) （一）遺傳率和群體發(fā)病率 一般來說，一個(gè)家庭中已患病人數(shù)越多，該病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就越大。雙親患病數(shù)012群 體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率()01201201210017141124346365671.0801614

12、818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4根據(jù)家庭中患病人數(shù)估計(jì)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(%)多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù) （一）遺傳率和群體發(fā)病率 （三）病情嚴(yán)重程度 多基因遺傳病的基因累加效應(yīng)還表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度上。所生患兒的病情越重，其同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。病情嚴(yán)重程度病情嚴(yán)重程度多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（二）家庭中已患病人數(shù) （一）遺傳率和群體發(fā)病率 （三）病情嚴(yán)重程度 （四）群體發(fā)病率的性別差異 Carter效應(yīng) 當(dāng)某種多基因遺傳病的群

13、體發(fā)病率存在性別差異時(shí)，說明不同性別的閾值是不同的。群體發(fā)病率低的性別閾值高，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也高；與此相反，群體發(fā)病率高的性別閾值低，該性別患者子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也就低，這稱為Carter效應(yīng) 。Carter 效應(yīng)閾值先天性幽門狹窄0.29%0.81%1.28%6.67%11.48%22.95%n=1492/6946/7451/784/607/6214/61Female0.29%0.57%0.47%2.16%2.55%6.42%n=2813/10436/10611/2135/2317/27419/296MaleFemalecousinMalecousinDaughtersSonsNephew

14、Niece先天性幽門狹窄先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性髖關(guān)節(jié)脫位閾值先天性髖關(guān)節(jié)脫位Carter 效應(yīng)一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來證實(shí)主基因的存在另一方面，用候選基因檢測(cè)法或用遺傳標(biāo)記來定位易感主基因并用定位克隆法來鑒定這些易感主基因。 第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略 易感主基因 （一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）Lod法是根據(jù)遺傳標(biāo)記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重組體，計(jì)算二者距離。一般說來，Lod分值1，支持連鎖；Lod分值3，肯定連鎖；Lod分值2，否定連鎖。優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法在多基因病易感主基因定位研究中

15、的作用非常有限。 第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法 受累同胞對(duì)分析法是通過受累同胞標(biāo)記座位的基因分布來檢驗(yàn)標(biāo)記等位基因與疾病易感基因的分離是否獨(dú)立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種統(tǒng)計(jì)方法。 特點(diǎn)：無需知道遺傳病的遺傳方式，即可對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。這一特點(diǎn)使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分析，是目前多基因病的理想分析法。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 基因座位 定位 最高lod值 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 易感性（%） IDDM1 6q21 7.3 3.1

16、42 IDDM2 11p15 2.1 1.3 40 IDDM3 15q26 ? ? ? IDDM4 11q13 3.4 1.3 ? IDDM5 6q24-q27 2.0 ? ? 表75受累同胞對(duì)分析提示的型糖尿病易感基因 （一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（Lod法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析 關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時(shí)排除連鎖。 疾病和遺傳標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是通過比較特定的標(biāo)記等位基因頻率在一系列患者和無病對(duì)照者之間的差異而發(fā)現(xiàn)的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用很廣泛。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法（L

17、od法）（二）受累同胞對(duì)分析法（三）關(guān)聯(lián)分析（四）動(dòng)物模型 通過動(dòng)物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳基礎(chǔ)。 目前常用的動(dòng)物模型主要有小鼠。 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 （一）候選基因策略（二）全基因組掃描策略第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 二、多基因遺傳病易感基因定位策略 候選基因策略1、確定待研究的候選基因。 候選基因的選擇可以采用關(guān)聯(lián)分析、動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)的有關(guān)基因等。 2、將候選基因座位的DNA遺傳標(biāo)記與疾病進(jìn)行連鎖分析，確定該候選基因座位是否與疾病連鎖。3、篩查該候選基因的各種突變體。 4、基因

18、多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。 比較突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。若頻率分布差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因。候選基因策略優(yōu)點(diǎn)：候選基因法針對(duì)性強(qiáng)、方法較簡(jiǎn)單。缺點(diǎn)： 假若某一相關(guān)基因的功能尚未被認(rèn)識(shí)，它就不可能被選為候選基因； 即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的結(jié)果，不能排除其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性； 候選基因法帶有盲目性。 全基因組掃描策略全基因組掃描策略認(rèn)為：有表型就可以肯定在基因組中有它的基因；有基因則在基因組中必有其位置(位點(diǎn))；該位點(diǎn)與基因組中的另一位點(diǎn)(如多態(tài)性的遺傳標(biāo)志)之間必有某種聯(lián)系，相距遠(yuǎn)則重組率高，

19、近則重組率低或不重組，進(jìn)而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并將其定位。 方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已分離到的遺傳標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析、基因定位。全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費(fèi)用昂貴等問題。 第三節(jié) 多基因遺傳病的研究方法和策略 一、研究多基因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法 二、多基因遺傳病易感基因定位策略 三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所 中國(guó)人高血壓遺傳資源庫(kù) 原發(fā)性高血壓 首次在中國(guó)漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2p14-2p23區(qū)域內(nèi) 1、血管緊張素原（AGT）基因 2、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因3、2-腎上腺能受體基

20、因5、-內(nèi)收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白3-亞單位（GN3）原發(fā)性高血壓相關(guān)基因 支氣管哮喘，簡(jiǎn)稱哮喘。是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。 支氣管哮喘 1、細(xì)胞因子基因簇 2、人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性3、膜受體基因多態(tài)性哮喘發(fā)生的易感主基因： 精神疾病現(xiàn)有研究提示，6號(hào)、8號(hào)和22號(hào)染色體區(qū)域可能蘊(yùn)藏精神分裂癥的易感基因位點(diǎn)，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；6號(hào)、16號(hào)、18號(hào)、21號(hào)、22號(hào)和 X染色體可能蘊(yùn)藏雙向情感障礙的易感基因位點(diǎn)，而 SERT基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；1號(hào)、10號(hào)和19號(hào)染色體可能蘊(yùn)藏遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點(diǎn)，而A2M、ACE和APOE基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。 M