藥物性肝損傷診治指引

1、藥物性肝損傷診治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組201眸10月一、背景藥物性肝損傷（drug-induced live門njury DILI ）是指由各類處方或非 處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保 健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝 損傷1-4。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和 使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復(fù)方中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一1,5,重者可致急性肝衰 竭（ALF）甚至死亡6。迄今仍缺乏簡便、客觀

2、、特異的診斷指標(biāo)和 特效治療手段。美國于200邪創(chuàng)立了 DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN ） , 200侔啟動(dòng)了 DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS） 2。201邪發(fā)布了 LiverTox網(wǎng)站（ ） 7, 201侔美國胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）基 于有限證據(jù)出臺(tái)了全球首個(gè)針對(duì)特異質(zhì)型 DILI （IDILI）的臨床指南 3。我國于 201侔發(fā)布了中國 HepaTox網(wǎng)立（ ） 8。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分另U記錄了近700f中和40徐種常見藥物的 肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng) 險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。編輯版word近年來國內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各

3、自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué) 會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI （intrinsic DILI, InDILI ）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及 DILI臨床診治 的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更 新。本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與

4、負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施 的公平性與可實(shí)施性等。表1 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦（1級(jí)）明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級(jí)）利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)編輯版word表.2 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)員及其定義證據(jù)級(jí)別定義高質(zhì)量（AJ非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值.進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量（B）對(duì)怙計(jì)的效應(yīng)值確信程.度中等，估計(jì)直有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相 同的可能性,進(jìn)一步研究有用能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度低質(zhì)量（C）時(shí)怙計(jì)的效應(yīng)僮的確信程度有限，估計(jì)值與真實(shí)值可能大不相

5、同,進(jìn)-一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)量對(duì)估計(jì)的效度值幾乎沒有信心;估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同.對(duì)效應(yīng)值的任何怙計(jì)都很不確定二、流行病學(xué)（一）發(fā)病率和流行趨勢(shì)在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 00020/100 00械更低1,91200邪法國報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13.9/100 000, 201舜冰島報(bào)道 DILI年發(fā)病率約為19.1/100 0001,10我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主 要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者6,11,12其中急性DILI約占 急性肝損傷住院比例的20%6;由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模 DILI 流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在

6、人群中的確切發(fā)病率。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍， 應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)6。又由 于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、 ADR報(bào)告制度執(zhí)行力 的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài) 性等9,使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異6,11,12（二）引起DILI的藥物編輯版word 已知全球有110移種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非爸體類 抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心

7、血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、 某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等3,10卜不同藥物可導(dǎo)致相同類型 肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見 LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站。在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS） 是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF 最主要的原因13,141TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全 球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16%1,美國DILIN 數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20% 以上。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)

8、藥物涉及 TCM （23%）、抗感染藥（17.6%）、 抗腫瘤藥（15%）、激素類藥（14%）、心血管藥物（10%）、NSAIDs （8.7%）、免疫抑制劑（4.7%）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6%）等6。國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的 TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七， 以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白瘢風(fēng)、銀屑病、濕疹、瘞瘡等疾病的 某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝 損傷3。我國中成藥被要求按照藥品注冊(cè)管理辦法完成藥學(xué)、藥 理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市。藥典規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中 成藥、中藥飲片均須按

9、照藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）和藥品經(jīng)編輯版word 營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為 處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的 TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很 多屬于非處方藥的 TCM-NM和民間TCM驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且 HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)， 無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證， 也無需通過食品和藥物管理 局（FDA）批準(zhǔn)即可上市7。以上因素均增加了濫用 TCM-NM-HP-DS 或HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求 HDS應(yīng)嚴(yán)格按照歐 盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令注冊(cè)后方可上市。（三）危險(xiǎn)因素.宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)

10、因素。遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系 統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)3。不同種族的患者對(duì)DILI 的易感性可能存在差異15。非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有 DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素16。但冰島前瞻性研究 提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因 素17。（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH ）的特點(diǎn)18。 TCM-NM-HP-DS19引起的肝損傷在女性中也更多見。編輯版word（3）妊娠

11、：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、月井苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧喀咤（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可 致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高20, FDA已給予黑框警示。（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高21。有研究提示， 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或 抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV ）感染是某些 DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要 因素22,231自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì) DILI的易感性，特別是使慢性DILI

12、的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加24。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）和肥 胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)25。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素， 有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性 DILI的可能危險(xiǎn)因素15。.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可 影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥 物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與噪類抗真菌藥、甲 氨蝶吟、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率 將增加26,271中藥材種植和炮制等過程中的污染

13、也是增加 DILI發(fā)生 風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶吟及異煙月井編輯版word 等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)3。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。三、肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn) DILI ,且不能呈現(xiàn)適 應(yīng)性緩解。肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性 的不同反應(yīng)。例如，1968- 1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)28, 201例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性者

14、預(yù)防性服用異煙月井，定期監(jiān) 測(cè)顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清 ALT升高達(dá)1530 ULN,伴TBil 3 mg/dL,但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即 為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中29-31,也發(fā)現(xiàn)存在 這種不同反應(yīng)。四、發(fā)病機(jī)制DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì) 胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝

15、臟產(chǎn)生 的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)，也稱固有型編輯版wordDILI32,33。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他 肝損傷機(jī)制。特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等I相代謝酶系和多種H相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP 結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多 態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常34-37,而HLA的基因多態(tài) 性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答38,這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì) DILI的易感性。藥物及其活性代謝 產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引

16、起肝細(xì)胞損傷和死亡39-47o持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn) DILI進(jìn)展 48-52o藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、 壞死和自噬性死亡的發(fā)生53-56卜適應(yīng)性免疫攻擊可能是 DILI的最 后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞 呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半 抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的 宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將 導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答57-63。止匕外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo) IDILI

17、,還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是 DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性 炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是促使 DILI進(jìn)展的因素64;而編輯版word藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展64-68。最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)(RTR) 69,70卜肝損傷啟動(dòng)后，若 RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若 RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此， RTR是肝損傷進(jìn)展 或消退的內(nèi)在決定性因素70。五、DILI的病理DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)

18、胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系 統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也 會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范 疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定； 而在大多數(shù) DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢 資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng) 估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。DILI病理組織學(xué)類型見附表171。損傷類型有助于判定鑒別診斷方 向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性 72-74o損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微

19、泡 性脂肪變提示線粒體損傷75,肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物 或血管損傷76。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán) 重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表271用寸評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)(一)DILI的臨床分型編輯版word 1.固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型 DILI具有可預(yù) 測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型 DILI已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物， 才能批準(zhǔn)上市。特 異質(zhì)型（IDILI ）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯 著，與藥物劑量常無相關(guān)性

20、，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化32卜 多種藥物可引起IDILI3,77。IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性 DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異 質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后16周）， 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致 肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能 出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC） 和原發(fā)性硬化性膽管炎（PS。等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、 嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征， 起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷3,

21、77卜 2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性 DILI 定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常， 或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)2,3,78在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20%可發(fā)展為慢性15,79-81 有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42%的患者仍存在肝臟生化指 標(biāo)異常，隨訪1年約17%的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常82。膽汁淤積 型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性24。.肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損編輯版word 靶細(xì)胞類型的分類。由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步

22、建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI 的判斷標(biāo)準(zhǔn)為3,77,83 （1）肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN,且RA5;（2）膽汁淤積型：ALP 2 ULN,且 RW 2; （3）混合型：ALT A3 ULN , ALP 2 ULN,且2R 1,5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA） 等指標(biāo)加以判斷。（二）影像檢查急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性 ALF 患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大 和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)， 肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像 學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈 期可見地圖

23、狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、 腹水等85。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管 造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要 價(jià)值。（三）DILI新的生物標(biāo)志物理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床 DILI ,提高臨床DILI的診編輯版word 斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性 DILI ,幫助判斷 DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清 ALT、ALP、TBil以及INR, 盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性 3,84,90近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物

24、標(biāo)志 物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr） 91,可溶性 Fa守HFasL（ sFas/sFasL，可溶性 TNF- % 禾TNF 受體（sTNF-a /sTNFR ） 以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（sTRAIL） 91;與細(xì)胞壞死 相關(guān)的如全長CK-18（CK-18FL）,高遷移率族B1蛋白（HMGB1） 91, miR-12有微小RNA92-97;線粒體特異Ti生物標(biāo)志物91,97;針對(duì) CYP涔藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體84,96;反映膽汁淤積的生物標(biāo)志 物98;反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如 HLA、藥物代謝 酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性92,

25、931但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷 均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)毗咯-蛋白加合物是診斷土三七引起 SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物85,99 APAP有 毒代謝產(chǎn)物N-乙?；?對(duì)-苯酶亞胺（NAPQI ） 3,96網(wǎng)APAP-蛋白力合 物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物93,100（四）病理組織學(xué)檢查經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢 病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。八、診斷和鑒別診斷當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排編輯版word 除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)

26、程 度。（一）診斷要點(diǎn). DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診 斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病 因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。.當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的 DILI易被誤認(rèn)為 原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往 有肝病史者超過6%80;而既往有肝病史的患者約1%可出現(xiàn) DILI101。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸?。ㄅfD）應(yīng)用免疫抑 制劑治療易發(fā)生肝損傷102,往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病 毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo) 致的DILI ,甚或這三種

27、情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)， 仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。 有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病 基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）103,此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于201侔將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任 一情況104： （1）ALTA5 ULN; （2） ALP 2 ULN ,特別是伴有 5- 核甘酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3） ALT 3 ULN 且TBilA2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì) 治療決策更具參

28、考意義。編輯版word 4,下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確 診DILI ,尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生 化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥 物13個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；（4）懷疑慢性 DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化 的藥物，如甲氨蝶吟等。（二）因果關(guān)系評(píng)估方案DILI的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclf果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM） 105。RUCAM由CIOMS在198鮮首次才t出，199拜修改完善（稱為 Danan方案）105。曾有過多種評(píng)估法106,

29、實(shí)踐證明，RUCAM仍是 當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI診斷工具3,1071其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響， 可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診 斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類 型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含 糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整105,108有評(píng)估認(rèn)為Maria & Victorino評(píng)估法106,109和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)110 均遜于RUCAM。200侔日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物 淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST

30、）或稱LTT111,但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可 重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝 膽疾病協(xié)作組于200汴推出一簡要方案112,其主要不足是將肝細(xì)胞 損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)木庉嫲鎤ord 簡化。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP） 113,因程序 繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一 步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異113。 本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn) 行綜合評(píng)估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2） 病程長短和生化

31、異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（3）危險(xiǎn)因素；（4）合并應(yīng)用的 其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化 異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除 了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSG CHB和CHC等疾病外，在 我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診 DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為 5級(jí) 105。極可能（Highly probabl ： 8 分；很可能（Probable： 6 8 分；可能（Possib

32、le： 35分；不太可能（Unlikely）: 12分；可排 除（Excluded）: W0 分。SEOPW估結(jié)果分為鼓。明確（Definite）:量化可能性95%,排除任 何合理的懷疑；極可能（Highly likely）:量化可能性75%95%,證據(jù)清 楚或令人信服，但并不確定；很可能（Probable）量化可能性50%74%, 證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能（Possible）量化可能性25%49%, 證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能 （Unlikely）： 量化可能性 25%,根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足編輯版word(Insufficient inform

33、ation)：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。(三)診斷流程DILI的診斷流程參見圖2。Jf血清ALT、ALP及TBil等指標(biāo)升高 和/或 腹水、靜脈曲張等口靜脈高壓表現(xiàn)詳細(xì)采集 ,性別.年齡?用藥史，種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點(diǎn)、體檢所見實(shí)監(jiān)室檢件，B超、CT及MRI等輔助檢杳結(jié)果,)鑒別診斷VZ、病毒性肝病: HAV、HEW HBV、HCV CMV、EBV 感染等酒精性肝病;飲酒最、頻率、年數(shù).A5T/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝??；BKII,腹部B超、血脂測(cè)定等自身免疫性肝?。篈NA、AMA、SMA、門球蛋白、I

34、姬4等膽汁搬積性疾病* 腹部超聲、CT、MRK MRCP, ERCP 等遺傳代謝性肝痛：血漿銅藍(lán)蛋白、抗胰蛋白酶等 TOC o 1-5 h z kJ廣衛(wèi)感染;肝臟局部感染、全身性感染膿毒癥)等LJI1.血流動(dòng)力學(xué)肄常，心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疾病，各種非藥物性因素引起的血栓或靜腓炎，腫瘤等得脈外 病變的壓迫或侵襲等RUCAM評(píng)分必要時(shí)肝活檢編輯版word圖2藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴鐫-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜詠高壓癥：NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫瘢性肝病; S0S7V0D；肝竇阻塞琮合征，肝小群脈閉塞病。*R= （ALT實(shí)泅值/ULN），ALP突側(cè)位

35、/ULN。（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1軟92。美國DILIN 前瞻性研究2,82對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí) 略作修正：0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil2.5 ULN, 或雖無TBil升高但I(xiàn)NR 15上述癥狀可有加重。3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil A5 ULN （5 mg/dL 或85.5 p mol/L ）,伴或耐R A 1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住 院治療，或住院時(shí)間延長。4級(jí)（ALF）:血清ALT和/或ALP

36、水平升高,TBil 4 10 ULN （10mg/dL 或 171 w mol/L ）或每日上升1 mg/dL （17.1mol/l115, INR2.減PTA 盼為極可能（Highly probable） , 68分為很可能（Probably ,35分為可能（Possible , 12分為不太可能（Unlikely）, 3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)， 若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。美國FDA于201舜制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則122,123出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或 AS

37、T 8 ULN; （2） ALT 或 AST 5 ULN,持續(xù) 2周；（3） ALT 或AST3 ULN,且TBil2 ULN或INR1.5; （4） ALT或AST3 ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（ 5%）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)編輯版word 受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。對(duì)固有型DILI ,在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌 情減少劑量。（二）藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基 124-1271臨床越早應(yīng)用效果越女成人一般用法：50150 mg/（

38、kg d）,總療程不低于3 do治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以 防不良反應(yīng)。NAC是200侔被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP弓1起的固 有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組科24個(gè)中心17涮非 APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移 植患者的生存率128-1311 201侔美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD） ALF指南 推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療132。201侔ACG的 IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者3。因在兒童非 APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議 NAC用 于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療

39、，尤其是02歲的患兒3。 糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適 應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、 且停用肝損傷藥物后生化指 標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的 不良反應(yīng)。由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低 DILI患者的ALT水平，我 國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于 治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型 DILI133。編輯版word 有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI ,炎癥較重者可試 用雙環(huán)醇134,135和甘草酸制劑136,137炎癥較輕者可試用水飛薊素 138。膽汁淤積型D

40、ILI可選用熊去氧膽酸（UDCA） 139,140有報(bào) 道腺甘蛋氨酸（SAMe） 141-143抬療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物 的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果86。妊娠期 DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注 意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。（三）肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的 ALF/SALF ,以及失代償性肝 硬化，可考慮肝移植128。推薦意見：. DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）.為避免貿(mào)然停藥可能

41、導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或 AST8 ULN; （2） ALT或AST5 ULN ,持續(xù)2周；（3） ALT或AST 3 ULN,且TBil2 ULN或INR1.5; （4） ALT或AST3 ULN,伴 疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（ 5%）。（1B）8.對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸編輯版word（NAC）。視病情可按50150 mg/（kg d）給藥，療程做I。（1A）對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF ,暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）9,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的

42、治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證， 充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的Ah樣DILI （AL-DILI ）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng) 答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（ 1A）.輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI ,炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和 甘草酸制劑（甘草酸二鏤腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸甘等）；炎癥較輕者， 可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺 甘蛋氨酸（SAMe）,但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B） 不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用

43、，也不推薦預(yù)防性用藥來減少 DILI的發(fā)生。（2B）.對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移 植治療。（1B）十、DILI的預(yù)后急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類 型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI 一般在停藥3個(gè)月 3年恢復(fù)78;少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽編輯版word汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項(xiàng)回顧性研究提示144, 213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1%,終末期肝病模型 評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而 入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、

44、混合型或膽汁淤積型）與 30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列 研究初步結(jié)果顯示79, 66硼藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病 6個(gè) 月內(nèi)有3晌患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53%與 嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的13涮藥物性ALF患者 中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23%,接受肝移植者生存率為 42%128卜Hy s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是3:若 一種藥物在臨床田期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清 ALT或AST3 ULN和 TBil2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。在臨

45、床試驗(yàn) 數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy s法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈 提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題145。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了 2例符合Hy s法則的案例， 因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝 損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy s案例而被要求上市前 提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研 究顯示84, R或NR5對(duì)預(yù)測(cè)DILI的臨床分型和重型DILI均有較 大幫助。編輯版word 推薦意見：. Hy s法則對(duì)判DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫 中發(fā)現(xiàn)符合 Hy s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。(1B)十一、DILI的預(yù)防、管理與展望(一)預(yù)防和管理我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害