2021中國Castleman病診斷與治療專家共識

2021中國Castleman病診斷與治療專家共識(完整版)

Castleman病(Castlemandisease,CD)又稱巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡

性淋巴結(jié)增生癥。近年來國內(nèi)外對CD的發(fā)病機制、診斷和治療的研究均

取得了較大進展。2018年CD入選國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目

錄》。2021年中國Castleman病協(xié)作組成立。為了規(guī)范該病的診斷和治

療，國內(nèi)相關(guān)專家制定了本共識。

一、CD的病理特征

淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管

型CD(hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD)、漿細胞型CD(plasma

及混合型

cellsubtypeofCD,PC-CD)CD(mixedtypeofCD)0

1.HV-CD:

淋巴結(jié)體積通常較大(數(shù)厘米至十余厘米)，有完整包膜和豐富血供。鏡

下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細胞區(qū)增寬及濾泡

間區(qū)血管增生。萎縮的生發(fā)中心淋巴細胞削減，僅剩余顯著的濾泡樹突細

胞成分，增生的套細胞可呈同心圓狀排列或出現(xiàn)“洋蔥皮"樣外觀，部分濾

泡內(nèi)可有多個萎縮的生發(fā)中心。濾泡間區(qū)淋巴竇消失，多有顯著性厚壁小

血管增生，且血管壁可出現(xiàn)程度不等的玻璃樣變性。部分玻璃樣變性的小

血管還垂直長入生發(fā)中心而形成“棒棒糖"樣外觀。淋巴結(jié)包膜和小梁也多

有增厚、增寬伴玻璃樣變性。

2.PC-CD:

腫大淋巴結(jié)的體積通常較小。鏡下可見HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例

或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至會出現(xiàn)生發(fā)中心增生和擴

大，伴有數(shù)量顯著增多的漿細胞浸潤，部分病例可表現(xiàn)為濾泡間區(qū)彌漫性、

致密的漿細胞增生并完全取代濾泡間區(qū)正常結(jié)構(gòu)。多數(shù)病例漿細胞形態(tài)成

熟，無免疫球蛋白輕鏈限制性表達。

3.混合型CD:

形態(tài)特點兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過渡形態(tài)或組

合形式。

CD的病理診斷推薦病變淋巴結(jié)完整或部分切除活檢，深部或難以切除的

病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測抗體組合（I級推薦）應包括

CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1,kappa,lambda,IgGx

IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷

抗體組合（II級推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1.

TdT等,可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測等。

二、CD的臨床分型

根據(jù)淋巴結(jié)受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentric

CD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）0UCD的病理類型

以HV-CD多見，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD;MCD則

以PC-CD和混合型CD多見，HV-CD約占20%。

1.UCD:

僅有同一淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)一個或多個淋巴結(jié)受累的CD被定義為UCD。大多

數(shù)UCD患者無伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結(jié)壓迫癥狀、全身癥狀（如

發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管

炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等。

2.MCD:

有多個（＞2個）淋巴結(jié)區(qū)域受累（淋巴結(jié)短徑需21cm）的CD為MCD0

與UCD不同，除淋巴結(jié)腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、

體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、

胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)。依據(jù)是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8）,

可才等MCD進一步分為HHV-8陽，性MCD及HHV-8陰，性MCD0HHV-8

陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）

和特發(fā)性MCD（idiopathicMCDJMCD）,前者除淋巴結(jié)腫大外，無全

身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)。iMCD

還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。

CD的臨床分型見圖1。

HIV:人類免疫缺陷病毒；EBV:EB病毒；FDCS:濾泡樹突細胞肉瘤；

SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA:類風濕關(guān)節(jié)炎;ALPS:自身免疫性淋巴細胞

增生綜合征；LN:淋巴結(jié)；UCD:單中心型Castleman病;MCD:多中

心型Castleman病；HHV-8:人類皰疹病毒-8;aMCD:無癥狀性多中

心型Castleman病;iMCD特發(fā)性多中心型Castleman病;iMCD-NOS:

特發(fā)性多中心型Castleman病-非特指型;iMCD-TAFRO:特發(fā)性多中心

型Castleman病-TAFRO綜合征

▲圖1Castleman病的臨床分型

三、CD的診斷流程

有多種疾病（包括惡性腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)

淋巴結(jié)的"Castleman樣"病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能

會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的相關(guān)疾病，包括（但不限于）感染性疾

病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結(jié)核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS

綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾病（如

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。

診斷CD的第二步是根據(jù)全身杳體及影像學檢杳明確淋巴結(jié)受累范圍，將

患者分型為UCD和MCD0

對于MCD患者，可根據(jù)淋巴結(jié)組織病理的LANA-1（latency-associated

nuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測

結(jié)果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為

HHV-8陽性MCD若無HHV-8感染證據(jù)，則診斷為HHV-8陰性MCDO

對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD0診斷iMCD

需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室

標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的疾病。

主要標準：①淋巴結(jié)病理符合CD;②腫大淋巴結(jié)（短軸21cm）>2個淋

巴結(jié)區(qū)域。

次要標準：分為實驗室標準和臨床標準。實驗室標準包括：①C反應蛋

白>10mg/L或紅細胞沉降率>20mm/1h（女性）或15mm/1h（男

性）;②貧血（HGB<100g/L）;③血小板減少（PLT<100X109/L）或

增多（PLT>350x107L）；④血清白蛋白<35g/L;⑤估算腎小球濾過率

（eGFR）<60.73m2或蛋白尿（尿總蛋白>150mg/24h或

100mg/L）;⑥血清IgG>17g/L。臨床標準包括：①全身癥狀：盜汗、

發(fā)熱（>38℃）、體重下降（6個月下降210%）或乏力（影響工具性日

常生活活動）；②肝大和（或）脾大；③水腫或漿膜腔積液；④皮膚櫻桃

血管瘤或紫羅蘭樣丘疹；⑤淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。

診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO

亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和21個次要

標準。主要標準：①23個TAFRO相關(guān)癥狀（TAFRO相關(guān)癥狀包括：血

小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、肝脾腫大）；②無明顯外周血

免疫球蛋白升高；③淋巴結(jié)腫大不明顯。次要標準：①骨髓中巨核細胞不

低；②血清堿性磷酸酶升高但轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯。

四、CD的預后及危險度分層

UCD的預后良好，5年生存率超過90%,幾乎不影響遠期生存。但合并

副腫瘤天皰瘡和閉塞性細支氣管炎的UCD患者預后差。

iMCD預后較差，文獻報道的5年生存率僅51%~77%0對于iMCD,可

借鑒國際Castleman病協(xié)作網(wǎng)絡（CastlemanDiseaseCollaborative

Network,CDCN）的危險度分層體系，符合下述5條標準中2條及以上

則考慮重型iMCD,否則為非重型iMCD:①美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）

評分22分；②eGFR<30ml/min;③重度水腫和（或）腹水、胸水、心

包積液；④HGBW80g/L;⑤肺部受累或伴氣促的間質(zhì)的市炎。

五、CD的治療

1.治療前評估：

啟動治療前需對患者進行全面評估，相關(guān)檢查至少應包括：①癥狀評估：

評價有無發(fā)熱、疲乏、厭食、體重下降、呼吸困難、皮疹、漿膜腔積液相

關(guān)癥狀；評價有無腫瘤壓迫相關(guān)癥狀；②影像學檢查：頸部、胸部、腹部、

盆腔（增強）CT檢查或全身PET-CT檢杳，胸部高分辨CT;③鑒別診斷

相關(guān)檢杳病原學檢測（HIV抗體及抗原,EB病毒DNA梅毒抗體,HHV-8

DNA）、免疫相關(guān)檢測（抗核抗體譜、類風濕因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、

M蛋白相關(guān)檢測（血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳）；④炎癥狀態(tài)及器

官損傷評估：血常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、血清白蛋

白、乳酸脫氫酶、IL-6、肺功能（通氣+彌散）。

2.UCD的治療:

無論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能完整切除病

灶的患者，首選外科手術(shù)完整切除病灶。絕大多數(shù)UCD患者在病灶完整

切除后可達到治愈，極少數(shù)病例可能復發(fā)。對于復發(fā)的病例，可以再次評

估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術(shù)切除（圖2）。

手術(shù)不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天

皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關(guān)癥狀和膜性腎病。但應注意，手術(shù)切

除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些

患者可能需要肺移植。

T喉整切除I—>1不論是杳有癥狀I(lǐng)手邛除I--------------wl,函

可切除

H無癥狀I(lǐng)~~

H不可完整切除H評估癥狀乖麗|~?放療或動脈栓塞|

T利妥昔單抗土滋展

‘"兼’""?I維埃前述治療或觀完|

炎癥癥狀卜

HTCP^H江生|借gilMMCD所行|

TCP方案：沙利度胺+環(huán)磷酰胺+潑尼松；iMCD:特發(fā)性多中心型

Castleman?。患に兀禾瞧べ|(zhì)激素

▲圖2單中心型Castleman?。║CD）的推薦治療路徑

對于無法完整手術(shù)切除的病例，首先需要評估有無CD相關(guān)癥狀（如壓迫

相關(guān)癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）對于無癥狀患者，可采用等

0

待觀察的策略。對于存在腫塊壓迫相關(guān)癥狀的患者，可首選利妥昔單抗士

糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗士化療，對于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可

行完整手術(shù)切除，則建議手術(shù)切除，對于用藥后仍難以完整手術(shù)切除病灶

的患者，可考慮放療或動脈栓塞治療。對于伴高炎癥狀態(tài)且病灶難以完整

手術(shù)切除的UCD患者，可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗

(siltuximab)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松(TCP方案)

等。治療后應再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可

切除性，仍應考慮手術(shù)切除。對于藥物干預后病灶仍難以切除的患者，若

高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改

善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案(圖2)。

3.MCD的治療：

(1)HHV-8陽性MCD:可以采用以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療(如利妥

昔單抗士脂質(zhì)體阿霉素/阿霉素土糖皮質(zhì)激素)o對于同時合并HIV感染的

患者，可請相關(guān)科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。

(2)aMCD:觀察隨診。

(3)iMCD:依據(jù)CDCN危險度分層定義的"非重型"和"重型"采取不同的

治療策略。由于iMCD的治療暫無標準方案，無論是對于初治患者還是難

治/復發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究。

①非重型iMCD:基于包括目前iMCD治療領(lǐng)域唯—項隨機雙盲對照研

究在內(nèi)的循證醫(yī)學證據(jù)，推薦司妥昔單抗(IL-6單抗)作為非重型iMCD

患者的一線治療方案。該項研究中，司妥昔單抗11mg/kg每3周1次靜

脈給藥，34%的患者獲得了持續(xù)腫瘤及癥狀緩解。其他一線治療方案包括

TCP方案和以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療。一項前瞻性n期臨床研究顯示，

采用TCP方案的患者，48%獲得了持續(xù)腫瘤及癥狀緩解。利妥昔單抗雖暫

無前瞻性循證證據(jù)，但根據(jù)病例報告和回顧性研究的數(shù)據(jù)，亦推薦其作為

非重型iMCD的一線治療方案。對前述某種一線治療方案療效不佳或疾病

進展的患者可以考慮包括硼替佐米、西羅莫司、來那度胺等藥物的單藥或

聯(lián)合治療。單純糖皮質(zhì)激素能夠改善患者高炎癥相關(guān)癥狀，可與前述治療

聯(lián)合應用（如在司妥昔單抗的基礎(chǔ)上,潑尼松1mg-kg-1-d-i起始,4~8

周后逐漸減量并停用，有效的患者長期使用司妥昔單抗治療），但不推薦

單用糖皮質(zhì)激素治療iMCD。

推薦的一線方案：

a.司妥昔單抗土潑尼松：司妥昔單抗11mg/kg每3周1次靜脈給藥，治

療有效患者長期用藥，直至疾病進展或不耐受；潑尼松1mg-kg-1-d-i起

始，4~8周后逐漸減量并停用。

b.TCP方案：沙利度胺100mg每日1次口服，環(huán)磷酰胺300mg/m2

每周1次口服，潑尼松1mg/kg每周2次口服，治療有效患者用藥滿1

年后改為沙利度胺單藥維持治療1年。

c.R-CVP方案：每3~4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2,第1

天，靜脈輸注；環(huán)磷酰胺750mg/m2，第1天，靜脈輸注；長春新堿1.4

mg/m2（總劑量不超過2mg），第1天，靜脈輸注；潑尼松100mg/d,

第1~5天，口服，4~6個療程。

d利妥昔單抗士潑尼松：每4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2,第

1天靜脈輸注潑尼松1mg-kg-1-d1第1~7天,0.5mg-kg-i-d1第8~14

天，口服。

推薦的二線方案：

a.未應用過的上述一線治療方案。

b.BCD方案：每4周為1個療程，硼替佐米1.3mg/m2，每周1次，皮

下注射；環(huán)磷酰胺300mg/m2，每周1次，口服；地塞米松40mg,每

周1次，口服。治療9個療程后調(diào)整為BD方案（硼替佐米1.3mg/m2,

每2周1次，皮下注射；地塞米松20mg,每2周1次，口服）維持治

療一年或直至疾病進展、不耐受。

c.西羅莫司（mTOR抑制劑）:單藥口服,1mg/d起始（范圍1~7mg/d）,

目標谷濃度5~15ng/ml。

d.R2方案：每4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈

輸注；來那度胺25mg/d，第1~21天，口服（根據(jù)肌酊清除率調(diào)整劑量）。

②重型iMCD:此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至會出現(xiàn)絲田胞

因子風暴"，患者死亡率高，需要更加積極的干預。推薦一線聯(lián)合應用司妥

昔單抗和大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍500mg/d，靜脈用藥,3~5d）,

為了迅速起效，有時還需將起始司妥昔單抗調(diào)整為每周用藥1次，若治療

有效，1個月后調(diào)整為每3周用藥1次。由于部分患者疾病進展迅速，前

述治療不一定及時起效（或治療無效），建議密切評估病情變化，若發(fā)現(xiàn)

初始治療效果不佳，則及時（如1周）調(diào)整為其他二線治療，如R±CHOP

（利妥昔單抗士環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松）、BCD（硼替佐

米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、VDT-ACE-R（硼替佐米+地塞米松+沙利度胺

+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊昔+利妥昔單抗）等。值得指出的是，對于無

條件使用IL-6靶向治療的患者，亦可采用上述化療方案作為一線治療。

③iMCD-TAFRO:盡管目前有初步數(shù)據(jù)提示iMCD-TAFRO的發(fā)病機制可

能與iMCD-非特指型有一定差異，但基于現(xiàn)有證據(jù)，仍推薦對此類患者進

行上述危險分層后,參考前述"非重型"和"重型"iMCD的治療策略進行治

療。此外，環(huán)抱素對于iMCD-TAFRO有效，尤其是對于改善腹水和血小

板降低。日本TAFRO研究組推薦環(huán)抱素聯(lián)合托珠單抗和糖皮質(zhì)激素治療

TAFRO綜合征。

MCD的推薦治療路徑見圖3。

HHV-8:人類皰疹病毒-8;aMCD:無癥狀性MCD;iMCD:特發(fā)性MCD;

TCP:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+潑尼松；R-CVP:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長

春新堿+潑尼松；R：利妥昔單抗；激素：糖皮質(zhì)激素

▲圖3多中心型Castleman?。∕CD）的推薦治療路徑

|~|l【HV-8陽性MCD卜|利妥首單抗為甚礎(chǔ)的治療|

T司妥計單抗土激素h

T繼續(xù)治療或觀察

疾

病

緩

療

TCP方案h-

效

|MCD治療路徑卜T解

評

T非南邪卜療

價

TR<VP/R土激素I-效

不

佳更換前述未使用過的一級方案

T臨床試驗1或應用二線治療（硼替佐米.

西羅莫同、來那度胺等）

THHV-8陰性MCDHiMC51-

出T司要/單抗十大劑盤激素沖擊?

現(xiàn)

癥T幣:型|-一1聯(lián)合化療（含或不含利妥昔單抗、硼為佐米）1

狀

-II

|aMCD|觀察|

六、CD的療效評估

1.UCD的療效評價：

根據(jù)術(shù)后1~3個月時的影像學評估手術(shù)切除后局部病灶殘留情況之后每

年復查影像學，評估有無術(shù)后復發(fā)。對于存在高炎癥狀態(tài)的UCD患者，

可以在治療后參考iMCD的療效評估標準評價癥狀及生化緩解情況。

2.iMCD的療效評價：

iMCD的核心治療目標是控制高炎癥狀態(tài)，而非淋巴結(jié)大小。療效評價標

準推薦采用CDCN2017年版療效評估標準（表1）。

表1特發(fā)性多中心型Castleman病的療效評估標準

整體療效生化療效淋巴結(jié)（根據(jù)Cheso癥狀改善f

n標準）

CRaCRP、血紅蛋白、白蛋白、CR恢復至基線（發(fā)病前）

GFR恢復正常e

P