藥代動(dòng)力學(xué)12藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型

1、藥代動(dòng)力學(xué)12第九章藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型第九草藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型第一節(jié)概述藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics, PK) 和藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)是按時(shí)間同步進(jìn)行著的兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過程，前者著重闡明機(jī)體對藥物的作用，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時(shí)過程；后者描述藥物 對機(jī)體的作用，即效應(yīng)隨著時(shí)間和濃度而變化的動(dòng)力學(xué)過程，后者更具有臨床 實(shí)際意義。傳統(tǒng)的藥效動(dòng)力學(xué)主要在離體的水平進(jìn)行，此時(shí)藥物的濃度和效應(yīng)呈 現(xiàn)出一一對應(yīng)的關(guān)系，根據(jù)藥物的量效關(guān)系可以求得其相應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如親和力和內(nèi)在活性等。但藥物的作用在體內(nèi)

2、受到諸多因素的影響，因而其在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程較為復(fù)雜。以往對于藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的研究是分別進(jìn)行的，但實(shí)際上藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是兩個(gè)密切相關(guān)的動(dòng)力學(xué)過程，兩者之間存在著必然的內(nèi)在 聯(lián)系。早期的臨床藥動(dòng)學(xué)研究通過對7&療藥物的血藥濃度的監(jiān)測(TherapeuticDrug Monitoring, TDM來監(jiān)測藥物效應(yīng)變化情況，其理論基礎(chǔ)是藥物的濃度 和效應(yīng)呈現(xiàn)出一一對應(yīng)的關(guān)系，這一關(guān)系是建立在體外研究的基礎(chǔ)之上的，這里所說的濃度實(shí)際上是作用部位的濃度，但在臨床研究中我們不可能直接測得作 用部位的藥物濃度，因而常常用血藥濃度來代替作用部位的濃度。隨著藥代動(dòng)力 學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究的不斷深入人們逐漸發(fā)現(xiàn)藥物在

3、體內(nèi)的效應(yīng)動(dòng)力學(xué)過程極 為復(fù)雜，其血藥濃度和效應(yīng)之間并非簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，出現(xiàn)了許多按傳統(tǒng)理 論無法解釋白現(xiàn)象,如效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值,藥物效應(yīng)的持續(xù)時(shí)問明顯長于其在血漿中的滯留時(shí)間，有時(shí)血藥濃度和效應(yīng)的曲線并非像在體外藥 效動(dòng)力學(xué)研究中觀察到的S形曲線，而是呈現(xiàn)出一個(gè)逆時(shí)針滯后環(huán)。 進(jìn)一步研究 發(fā)現(xiàn)血藥濃度的變化并不一定平行于作用部位藥物濃度的變化，因而出現(xiàn)了上述的一些現(xiàn)象，所以在體內(nèi)不能用血藥濃度簡單地代替作用部位的濃度來反映藥物 效應(yīng)的變化情況。針對上述問題 Sheiner等人于1979年首次提出了藥動(dòng)學(xué)和 藥效學(xué)結(jié)合模型，并成功地運(yùn)用這一模型解釋了上述的現(xiàn)象。藥動(dòng)學(xué)和藥效

4、力學(xué)結(jié)合模型（簡稱PK-PD模型），借助傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型，通過效應(yīng)室將兩者有-198 -的結(jié)合起來，通過藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型揭示血藥濃度和效應(yīng)之間的內(nèi)在聯(lián)系，即藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)之間必然的內(nèi)在聯(lián)系，這將有助于我們了解藥物在體 內(nèi)作用部位的動(dòng)力學(xué)特征，推論出產(chǎn)生效應(yīng)的作用部位及藥物在作用部位的濃度可定量地反應(yīng)其與效應(yīng)的關(guān)系，給出藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)參數(shù)，通過這些參 數(shù)進(jìn)步了解藥物的效應(yīng)在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律性，這可使我們認(rèn)識到藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)過程的綜合特性。第二節(jié)藥效學(xué)模型.藥效指標(biāo)的選擇給予機(jī)體一定劑量的藥物后，藥物可分布到全身各組織中，并與相應(yīng)的作用部位結(jié)合，日勻終產(chǎn)生藥理效應(yīng)。

5、大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和 可逆的,這種作用類型的主要特點(diǎn)有三：其一，一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相的藥理效應(yīng)；其二，一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨股在消失;其三，藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)結(jié)合研究中所研究的藥物效應(yīng)是直接和可逆的，因此所選擇的 效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)具有上述的三個(gè)特點(diǎn)，此外所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測定、效應(yīng)指標(biāo)變化對濃度相對敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)，如給藥前后的血壓變化、 心率變化、心臟電生理變化和尿量的變化等均可作為測定的效應(yīng)指標(biāo)。這樣便于士H地研究藥物在體內(nèi)的效應(yīng)動(dòng)力學(xué)過程，闡明其效應(yīng)在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性。.血

6、藥濃度-效應(yīng)曲線的類型Paalzow等人在研究體內(nèi)血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)血藥濃度-效應(yīng)曲線大致可分為三種類型：.血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線血藥濃度-效應(yīng)曲線呈S形曲線，其形狀與體外的量-效曲線的形狀基本一 致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)室就在血液室,如圖9-1所示。-199 -80% E20% EConcentration圖9-1血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線.血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線(counterclockwisehysteresis) 某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)，如圖9-2所Concentration圖9-2

7、血藥濃度-效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線示。圖中箭頭表示時(shí)間的走向，從曲線可以看出，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度 和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值,這表 明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后于血藥濃度的現(xiàn)象。.血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)針曲線(clockwisehysteresis)某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)出明顯的順時(shí)針環(huán)，如圖9-3所示。圖中箭頭表示時(shí)間的走向，從曲線可看出給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也Concentration-200 -EffectEffectEffect圖9-3血藥濃度-效應(yīng)的順時(shí)針曲線不是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血

8、藥濃 度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這表明該藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。.藥效學(xué)模型傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型是在離體實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上建立的，主要研究作用部位的藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系，但在體內(nèi)一般無法直接測得作用部位的藥物濃度而傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型無法直接用于體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)研究但可利用作用部位的藥物濃度與血藥濃度的內(nèi)在聯(lián)系，間接地建立血藥濃度與效應(yīng)的關(guān)系，這樣就 可以借助傳統(tǒng)的藥效學(xué)模型進(jìn)行體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)研究。目前常用的藥效學(xué)模型主要有以下幾種：.線性模型(linear model)如藥物的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來描述兩者之間的關(guān)系，具表達(dá)式為：ESC+E (9-1)0上式中E為效應(yīng)強(qiáng)度,C為

9、藥物濃度,S為直線斜率，E為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng) 如0無基礎(chǔ)效應(yīng)，E可以從方程中刪去，此模型的參數(shù)可以通過簡單的線性回歸 求得，0它能預(yù)報(bào)給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)是否為零，但不能預(yù)報(bào)藥物的日勻大效應(yīng)。.對數(shù)線性模型lg-linear model它是線性模型的另一種形式，其特征為藥物效應(yīng)強(qiáng)度與對數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強(qiáng)度與對數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系：ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中I為無生理意義的一種經(jīng)驗(yàn)的常數(shù)，該模型日勻大優(yōu)點(diǎn)在于能夠預(yù)報(bào)的 大效應(yīng)的20%80%d句的藥物效應(yīng)強(qiáng)度，但不能預(yù)報(bào)藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和日勻大效應(yīng)，此上述兩種模型應(yīng)用于藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)存在明顯的局限性，主要適合于藥物

10、的效應(yīng)在其日勻大效應(yīng)的20%80臉間時(shí)的藥效動(dòng)力學(xué)研究。.E 模型 E modelE模型是一種常用的模型，具特點(diǎn)是可預(yù)報(bào)的大效應(yīng)：E CE (9-4)EC + C50-201 -式中E為藥物產(chǎn)生的日勻大效應(yīng)，EC為產(chǎn)生50%日勻大效應(yīng)時(shí)的藥物 濃度。此模50型適用于藥物效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增的情形，如圖9-4所示。Concentration圖9-4 E濃度-效應(yīng)曲線4.S 形 E 模型(sigmoid E model)Hill模型是一種的為常用的模型，具特點(diǎn)是可預(yù)報(bào)的大效應(yīng)： sE CE (9-5)EC + C50式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng)si時(shí),簡化為E模型；當(dāng)s小于 1時(shí)，曲線

11、較為平坦；當(dāng)s大于1時(shí)，曲線變陡，且更趨向S形，同時(shí)日勻大效應(yīng)增 大。藥物效應(yīng)隨濃度呈S形曲線，如圖9-5所示。E50% EECConcentration50圖9-5 S形E濃度-效應(yīng)曲線第三節(jié)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)-202 -EffectEffect一.藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型的理論基礎(chǔ)人們在研究血藥濃度和效應(yīng)的過程中發(fā)現(xiàn)，血藥濃度和效應(yīng)之間并非簡單的一一對應(yīng)關(guān)系，即效應(yīng)峰值明顯滯后于血藥濃度的峰值(如狄高辛的血藥 濃度峰值和效應(yīng)峰值相差可達(dá)幾小時(shí))，若以效應(yīng)對濃度作圖可得到一條逆時(shí)針滯后環(huán)

12、曲線，而非一條拋物線或S形曲線，這一現(xiàn)象在靜注給藥時(shí)尤為明顯，這 就提示我們血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程和藥物效應(yīng)的經(jīng)時(shí)過程不是簡單的一一對應(yīng)的平行關(guān)系。根據(jù)這一現(xiàn)象,Sheiner等人提出血藥濃度與作用部位的藥物濃度之 間存在一個(gè)平衡過程，這是造成效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化的主要原因之Sheiner等人在傳統(tǒng)的房室模型中引入一個(gè)效應(yīng)室，作為藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的 橋梁，把經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)模型和藥效學(xué)模型有機(jī)地結(jié)合起來，建立了藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué) 結(jié)合模型，簡稱PK-PD模型，其圖9-6所示。圖9-6藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型示意圖假設(shè)效應(yīng)室E以一級過程與中央室相聯(lián)接，藥物按一級過程由中央室向效應(yīng)室轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)

13、為k ,X和X分別為中央室和效應(yīng)室的藥量,k為藥 eo1e 1 e物從效應(yīng)室消除的一級速率常數(shù),V和V分別為中央室和效應(yīng)室的分布容 積。因1 e為體外的藥效試驗(yàn)表明僅需很微量的藥物就足以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的藥理效應(yīng)，此外藥物需由血液運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，因此假設(shè)效應(yīng)室與中央室相連也是可以理解的?；谏鲜龅脑騍heiner進(jìn)一步提出與中央室的藥量相比效應(yīng) 室中的藥量甚微，故由效應(yīng)室轉(zhuǎn)運(yùn)回中央室的藥量可以忽略不計(jì)。另外當(dāng)藥物在體 內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)由中央室向效應(yīng)室的清除率應(yīng)等于由效應(yīng)室向外的消除率,可用下-203 -式表小:K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效應(yīng)室的歸屬在PK-PD模型

14、中效應(yīng)室的歸屬是一個(gè)關(guān)鍵問題，因?yàn)樗锹?lián)結(jié)PK模型和PD模型的橋梁,PK與PD的轉(zhuǎn)換是通過效應(yīng)室而實(shí)現(xiàn)的，它的歸屬直接關(guān)系 到PK-PD模型的解析的正確與否。因此在進(jìn)行 PK-PD模型時(shí)首先要確定效應(yīng) 室歸屬。目前判別效應(yīng)室的歸屬大致有以下幾種方法：.Wagner 法Wagner法的理論基礎(chǔ)就是藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)變化與其在作用部位的藥量的變化應(yīng)是平行的關(guān)系。其方法就是分別將各室內(nèi)藥量的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律與效應(yīng) 的經(jīng)時(shí)變化規(guī)律進(jìn)行比較，以兩者的變化情況是否同步來判別效應(yīng)室的歸屬。如 效應(yīng)的經(jīng)時(shí)變化與某一室內(nèi)藥量的變化是平行的，則說明其效應(yīng)室就在該室之.Gibaldi 法Gibaldi法的理論基礎(chǔ)是藥物所

15、產(chǎn)生的效應(yīng)與其在作用部位的藥量應(yīng)是一一對應(yīng)的關(guān)系。該法是通過觀察多劑量給藥后各室中產(chǎn)生同一強(qiáng)度的效應(yīng)所需 的藥量是否相同來判別效應(yīng)室的歸屬。若為效應(yīng)室則產(chǎn)生相同的效應(yīng)所需的藥量 應(yīng)是相同的，與給藥劑量無關(guān)；若產(chǎn)生相同的效應(yīng)所需的藥量是不同的，則說明該 室不是效應(yīng)室。.Paalzow 法Paalzow法是通過作圖的方法來確定效應(yīng)室的歸屬。如血藥濃度與效應(yīng)曲線呈現(xiàn)S形曲線，則說明血藥濃度和效應(yīng)是嚴(yán)格的一一對應(yīng)關(guān)系，這提示效應(yīng) 室就在血7室；如血藥濃度-效應(yīng)曲線呈現(xiàn)出明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)，則說明血藥濃 度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的對應(yīng)關(guān)系，這提示效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后血藥濃度的現(xiàn)象。.Sheiner

16、 法Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)首次提出了一個(gè)全新的概念，即效應(yīng)室,他認(rèn)為有必要在原PK模型中增設(shè)一個(gè)效應(yīng)室，應(yīng)把效應(yīng)室看成一個(gè) 獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一個(gè)房室中，效應(yīng)室與中央室按一級過程相連。三、一房室PK-PD模型-204 - 1.靜注給藥的PK-PD模型按一房室模型處置的藥物靜脈注射給藥 的PK-PD模型如圖9-7所示。K 1e X X E o KK eo圖9-7 一房室靜注給藥的PK-PD模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程： dX ek Xk X(9-7) 1e eo e dt dX?kX (9-8) dt經(jīng)拉氏變換得 sXe k Xk X (9-9) 1e e

17、o esXX ?kX(9-10) 0經(jīng)整理得到X 0X (9-11) s + K kX kX 11ee0X(9-12) e sk+sk sk+ eo eo 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式:kt ?kteo kX ee 10 e C+ (9-12) eVk ?k k ?k eeo eo當(dāng)體內(nèi)的藥物達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，由9-6式可以得到kt ?kt eokXee eo 0 C+ (9-13)Vkk kkeo eo2.血管外給藥的PK-PD模型按一房室模型處置的藥物經(jīng)血管外給藥的PK-PD模型如圖9-8所示K Ka 1eX XE aKKeo- 205 -圖9-8 一房室血管外給藥的PK-P

18、D模型圖 根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程： dXek Xk X(9-14) 1e eo e dtdX (9-15) ? kX kX aa dtdXa?kXa (9-16) a dt經(jīng)拉氏變換得到sXe k Xk X (9-17) 1e eo e (9-18) sX? k X kX aasXFX ?k X(9-19) a 0 a a 經(jīng)整理得到 kX 1eX (9-20) e sk + eo FXkX 0aaX (9-21) sk + FX 0X (9-22) a s + k a 故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換kFXk10eaXe (9-23)sk+sksk+eo a經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化

19、的函數(shù)表達(dá)式:kt kt k taeokFXkee eeo 0 aCe+ +(9-24)Vk?kkkk?kkkk?kk?k1 eo a eo a a a eo eo3.靜脈滴注給藥的PK-PD模型按一房室模型處置的藥物靜脈滴注給藥的PK-PD模型如圖9-9所示K1eX EK0KKeo圖9-9 一房室靜脈滴注給藥的PK-PD真型圖-206 -根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程：dX ?kkX 9-250dtdXe k Xk X9-261e eo edt經(jīng)拉氏變換得到k0 sX?k X9-27s sXe k Xk X9-281e eo e經(jīng)整理得到k0 X 9-29 e ss +k kX1e X 9

20、-30 esk + eo故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換 kk10 e X 9-31 e ss+ ks k eo經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式kk kk kT kt kT k t eo00 eo eo eoCe ? 1 e+ 1?e e (9-32) eVk kk Vkk k 11 eo eo eo四、二房室PK-PD模型1、靜注給藥的PK-PD模型二房室模型靜注給藥的 PK-PD模型的模型如圖 9-10所示。圖9-10二房室靜注給藥的PK-PD模型圖根據(jù)上述模型可以得到下列微分方程： dX ek Xk X(9-33) 1e 1 eo e dtdX1k Xk Xk X (9-34)21

21、2 12 1 10 1 dt-207 -dX2 (9-35) ? kX k X 12 1 21 2dt經(jīng)拉氏變換得到sX k Xk X (9-36)e1e 1 eo esXX k Xk Xk X(9-37)1 0 21 2 12 1 10 1sX k Xk X(9-38)2 12 1 21 2經(jīng)整理得到k X1e 1X (9-39)es + seoX s + k0 21X (9-40)1s + s s + BX k0 12X (9-41)221故效應(yīng)室的藥量的拉氏變換 k X s + k 1e 0 21X (9-42) eS + aS+ 0S + k eo 經(jīng)拉氏逆變換得到效應(yīng)室藥量變化的函數(shù)

22、表達(dá)式：kX kk a B k ?k ?kteo 0 21at 210t 21 eoeo Ce+ e+ e eVk?a B?a aBkB ak0k 1 eo eo eo eo (9-43)2,血管外給藥的PK-PD模型二房室模型藥物血管外給藥的 PK-PD模型如圖9-11所示。圖9-11二房 室血管外給藥的PK-PD模型圖根據(jù)上述模型，效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式為：-208 - kkFX kk kkFXk a ?kteo a 021 a eo a 021 ?atCe+ e eVk a B kk?k V k? a B ? a k? a 11 aaeoa a eo (9-44) kkFX k B

23、 kkFXk k 0 t ?kt eo a 021 eo a 0 21 eo eo +eeVk0 a B k? B Vk?k a ?k B ?k11 a eo a eo eo eo3.靜脈滴注給藥的PK-PD模型二房室模型藥物靜脈滴注給藥的 PK-PD模型如圖9-12所示。圖9-12 房室血管外給藥的PK-PD模型圖根據(jù)上述模型，效應(yīng)室中藥量變化的函數(shù)表達(dá)式為：kk k ?k kkk B?aTt ? a” B*t eo021 a eo021 Ce ? 1 e+ 1?e e eVk a B ?kk V B a ? B k? B11 aeo a eo(9-45) kk k ?k kT k t eo

24、021 eoeo eo +? 1eeVk a B kkeo eo eo五.藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的估算方法及其意義.藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的估算方法藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算方法與傳統(tǒng)的 PK模型相同,首先將C-T數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī),選擇適當(dāng)?shù)腜K模型，經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合即可求得有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)系數(shù)，再將求得的 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)代入Ce,然后將E-T數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，選擇適當(dāng)?shù)腜D模型，經(jīng)計(jì)算 機(jī)擬合后即可求得有關(guān)的藥效學(xué)參數(shù) E、EC S和k。50、eo.藥效學(xué)參數(shù)的估算方法及其意義.E :為藥物的日勻大效應(yīng)。用以反映藥物的內(nèi)在活性。.EC :為產(chǎn)生50%日勻大效應(yīng)時(shí)所需要的濃度，其單位為濃度單位。用50以反映藥物的與作用部位的親

25、和力。.s:為陡度參數(shù)，決定效應(yīng)曲線的斜率或陡度，無單位。當(dāng)s小于1時(shí)，曲線較為平坦；當(dāng)s大于1時(shí)，曲線變陡，且更趨向S形，同時(shí)日勻大效應(yīng)增大。.k :為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以eo-209 -反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng) k a時(shí)，無明顯的滯后現(xiàn)eo象；當(dāng)B k a時(shí),在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與其在血漿中eo的消除相平行；kB時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長于其在血漿eo中的滯留時(shí)間。第四節(jié)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型的應(yīng)用一.藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合研究1.味喃苯胺酸的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型iv 味喃苯胺酸后，血藥濃度呈現(xiàn)雙指數(shù)衰減，其利尿效應(yīng)峰值明顯滯后

26、于血藥濃度峰值(如圖9-13所示)，提示其作用部位不在血液?？刹捎枚渴异o注 給藥的PK-PD模型(見圖9-10)通過效應(yīng)室將血藥濃度與效應(yīng)聯(lián)系起來。血漿與效應(yīng)室中味喃苯胺酸濃度 C和Ce可分別用下列兩式描述：XK a ? XK? B a B t021 021Ce+ e (9-46)VV a B? a BccKX Ka KXK0 a tt 0eo 021 eo 0 21Ce+ eeVK Pa? a VK a ? 0 ? 0ccoooo (9-47)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK a B Kceo eo味喃苯胺酸的利尿作用直接與其在效應(yīng)室中的濃度有關(guān)，可用Hill達(dá)：sEE

27、 C0 e EE (9-48)0S sEC + C50 e iv味喃苯胺酸后，其血藥濃度和效應(yīng)隨時(shí)間變化的情況見圖-210 - 1.0200.8150.6100.45日勻方程表9-13。0.210 20 30 40 50 60時(shí)間min圖9-13靜注味喃苯胺酸后血藥濃度-時(shí)間-效應(yīng)曲線iv給藥后，味喃苯胺酸的血藥濃度與效應(yīng)之間呈現(xiàn)出典型的逆時(shí)針滯后曲線，如圖9-14所示。通過PK-PD真型分析求得iv味喃苯胺酸的藥動(dòng)學(xué)和藥 效學(xué)1.0120.80.60.40.21.0340.80.60.40.22 4 6 8 10 12 142 4 6 8 10 12 14血藥濃度 n g/ml圖9-14靜注

28、味喃苯胺酸后血藥濃度-效應(yīng)曲線參數(shù),見表9-1。表9-1靜注味喃苯胺酸的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)Parameter 1 2 3 4 Mean SD-1a/min 0.1440.1630.2700.1870.191 0.055-1B/min 0.0270 0.0318 0.0256 0.0144 0.0247 0.007-1 K /min 0.0414 0.0642 0.0536 0.0320 0.0478 0.01421V/L/kg 0.1090.1650.0730.1010.112 0.039c -1K /min 0.1000.1100.1590.1510.131 0.029eo TOC o 1-

29、5 h z EC / 仙 g/ml 2.78 2.89 4.28 4.23 3.5 0.850 S 2.48 2.94 1.69 1.74 2.2 0.6E /ml/min 7.0 5.6 6.6 6.7 6.5 0.6該研究采用PK-PD模型綜合分析味喃苯胺酸的濃度-時(shí)間-效應(yīng)三者之間的 關(guān)系，通過對其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)分析，闡明味喃苯胺酸的體內(nèi)命運(yùn)及其 利尿作用的動(dòng)力學(xué)特性。-211 - 日勻大利尿作用百分?jǐn)?shù) 血藥濃度 n g/ml大利尿作用百分?jǐn)?shù)2.乙酰普魯卡因胺的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型分析 家兔靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺（NAPA）后，血藥濃度呈現(xiàn)雙指數(shù)衰 減，其QT延長作用峰值明顯

30、滯后于血藥濃度峰值（見圖9-15和圖9-16）,采用二房室PK-PD模型通過效應(yīng)室將血藥濃度與效應(yīng)聯(lián)系起來，進(jìn)而分析效應(yīng)隨血藥濃度變化的規(guī)律性。20901060530260 120 180 240 300時(shí)間min圖9-15靜注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時(shí)間-效應(yīng)曲線9080207010 60505403020210日勻60 120 180 240 300 360 420時(shí)間min 圖9-16靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時(shí)間-效應(yīng)曲線靜脈注射和靜脈輸注NAP弟，血漿中NAP膿度變化可分別用下列兩式描述XK a ? XK? B021 a 021 B tCe+ e (9-49)VV a B?

31、 a B ccKKa KK B a Tt a B ?T ? 0 t 021 0 21Ce ? 1 e+ 1?e e (9-50)VV a 0 a 0 a 0cc效應(yīng)室中NAPAft度變化可分別用下列兩式描述KX Ka KXK0eo 021 att eo 0 210Ce+ e eVK Pa? a VK a ? 0 ? 0cc00 oo(9-51)KX K ?K?Kt eo 021 eo eo + eVK a B K ceo eo-212 -血藥濃度以g/ml血藥濃度以g/ml大QT間期延長百分?jǐn)?shù)日勻大QT問期延長百分?jǐn)?shù)a B TTKKKea 0 1 K?1?e a tt 00 eo 21 21C

32、e+ e eVK a B a a 0 a ?0 K?0ceo eo(9-52)kT eoKK?1e?kt 21 eoeo+ e Ka B ?K -K eo eo eoNAPA的延長QTc利尿作用直接與其在效應(yīng)室中的濃度有關(guān)，可用下列方程 表達(dá)： sEE ?C0 eE (9-53) ssEC +C50 e靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺(NAPA)后,其血藥濃度-效應(yīng)曲線分別見圖9-17和圖9-18,其血藥濃度與效應(yīng)室濃度關(guān)系見圖 9-19和9-20。90603036 9 1215 18 2124血藥濃度g n /ml圖9-17靜注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時(shí)間-效應(yīng)曲線90807060504030

33、20日勻1023 4 5 6 7 8 9 1011血藥濃度g n /ml圖9-18靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥濃度-時(shí)間-效應(yīng)曲線-213 -日勻大QT間期延長百分?jǐn)?shù)大QT問期延長百分?jǐn)?shù)20105260 120 180 240 300時(shí)間min圖9-19靜注乙酰普魯卡因胺后血藥與效應(yīng)室濃度的關(guān)系105260 120 180 240 300 360 420時(shí)間min圖9-20靜脈輸注乙酰普魯卡因胺后血藥與效應(yīng)室濃度的關(guān)系靜 脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺（NAPA）后，其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)見表9-2。表9-2靜脈推注或輸注乙酰普魯卡因胺的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)Parameter Intravenous

34、infusion Intravenous administration1 *a min 0.178 0.0025 0.135 0.028 -1B min 0.00592 0.00033 0.00601 0.00061 *K min 0.109 0.021 0.0782 0.021 121K min 0.05610.0043 0.04500.0084211K min 0.001890.0024 0.01790.002410V L/kg 0.751 0.070 0.805 0.147 c -1 *K min 0.0182 0.007 0.061 0.017eoEC g/ml 6.31 0.71 6

35、.21 1.7450S 2.26 0.93 2.19 0.39*E ms 120 13.2 53.6 2.5 * *P0.05, P0.01-214 -血漿或效應(yīng)室藥物濃度 a g/ml血漿或效應(yīng)室藥物濃度仙g/ml該研究采用PK-PD模型綜合分析乙酰普魯卡因胺濃度-時(shí)間-效應(yīng) 三者之間的關(guān)系，揭示了 NAPA在血漿及效應(yīng)室中濃度變化的內(nèi)在聯(lián)系，并進(jìn)一步闡 明了NAPA在作用部位的動(dòng)力學(xué)特性。同時(shí)對不同給藥方式對藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參 數(shù)的影響進(jìn)行了比較分析。二.藥物及其活性代謝物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合研究1.普魯卡因胺及其代謝物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結(jié)合模型分析普魯卡因胺在體內(nèi)可以形成活性代謝物乙酰普

36、魯卡因胺，后者也具有抗心律失常活性。采用PK-PD模型同時(shí)研究普魯卡因胺（PA）及其活性代謝物乙酰普魯卡因胺NAPA勺藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。靜脈注射PA后，原藥PA及其形成的活性 代謝物NAPA勺藥動(dòng)學(xué)可按圖9-21所示的模型描述，其中部分PAW原形排出， 其速率常數(shù)為k ;另一部分PA經(jīng)乙?；筠D(zhuǎn)變?yōu)镹APA共轉(zhuǎn)化速率常數(shù)為k ,13然后從其中央室消除，其速率常數(shù)為k o30圖9-21普魯卡因胺及其代謝物乙酰普魯卡因胺的藥動(dòng)學(xué)模型PA的轉(zhuǎn)化速率常數(shù)為k ,可采用統(tǒng)計(jì)矩方法按下式估算：k (9-54) 13MRT +MRTDM iv iv根據(jù)上述模型，給出1室中PA和3室中NAPA&度的函數(shù)表達(dá)式分

37、別為XK aXK B a B t021 021 Ce+ e (9-55) 1VV a B? a B ccKX Ka Ka 0 KXK?K? 0 a tt 013 0 21 43 13 0 21 43Ce+ e3VV 0a?Y?a6?a a?BY?B&?B33(9-56)KX K ? T K ? T KXK6 K6?Ttt 513 0 21 43 13 0 21 43 +eeVV aB?Y? 丫 6? 丫 口606丫633靜注PA后,PA及其代謝物NAPA勺PK-PD模型見圖9-22。根據(jù)-215 -圖9-22普魯卡因胺及其代謝物乙酰普魯卡因胺的PK-PD模型上述模型可以得到PA及NAPAfe其

38、各自效應(yīng)室中濃度的函數(shù)表達(dá)式分別為KX Ka K XK B a tt 0 eo 021 eo 021 Ce+ e eVK Pa? a VK a ? 0 ? 011oooo (9-57)KX K ?K?Kt eo 021 eo eo + eVK a B Keo eoKkX K a a K K KXK? 0 K?B eo,m 13 0 21 43 風(fēng)、tt eo,m 13 0 21 43 Ce+ e em ,VK Ba?Y?a6?a?aVa?BY?6 B?0K ?0eo m 3 eo,mKKX K ?T K ? T KKXK6 K ? 6eo,m 13 0 21 43 eo,m 13 0 21 4

39、3?Tt ? 6t+ e eVK ocB?y?y6?y?yVK 口0?6?6丫？6?6eo m3, eo mKkX KKK K?kteo,1 m 3 0 21 eo,m 43 eo,meo,m+ e 9-58VK a B Kt?K5 ?Keom eom, eom, eom,由于PA及NAPA勻有延長QTc的作用，因此iv PA后,QTc的延長為兩者共同 作用的結(jié)果，假設(shè)其總效應(yīng)為E,則T E E + E9-59T PA NAPA靜注PA后，血漿中PA和NAPA的藥-時(shí)曲線見圖9-23,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表9-3。-216 - 2520105210 60 120 240 280 300時(shí)間min圖9

40、-23靜注PA和NAPA后血漿中PA和NAPA的藥-時(shí)曲線。O 靜注PA后的PA;( )靜注PA后的NAPA;(?)靜注NAPA后的NAPA表9-3 靜注PA和NAPA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)PA NAPAParameters Mean SD Parameters Mean SD-1 -1a min 0.200.04 丫 min 0.135 0.028120t min 3.6 0.9 t min1/2 a 1/2 丫1 -1P min 0.0152 0.0020t min46 5 t min 1171/2 B 1/2 丫1 -1k min 0.02713 341 -1k min 0.01610 431 -

41、1k min 0.1012 301k mi n 0.07121 3V L/kg 1.5 0.55.3 1.1T min 0.0060 0.00115+ 0.014 k min 0.078 +0.0210.006 k min 0.045 0.0080.04 k min 0.0179 0.00240.02 V L/kg 0.800.151靜注PA后,PA及NAPA勺效應(yīng)均明顯滯后于血藥濃度變化逆時(shí)針滯后環(huán)見圖9-24,從其效應(yīng)-時(shí)間曲線（見圖9-25）,呈現(xiàn)出典型的可以看出，給藥min后E和E相當(dāng)，表明給藥120 min后的效應(yīng)主要由其活性代謝物 NAPAT NAPA生。這與其藥動(dòng)學(xué)結(jié)果是相一致的

42、，因?yàn)榇藭r(shí)血漿中的 NAPA濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PA濃度（見圖9-23）。靜注給藥后PA及NAPA勺藥效學(xué)參數(shù)見表9-4。-217 -+ + + +血藥濃度 n g/mlA60402002 4 6 8 10 1240B3020100 23 4 5 6 血藥濃度g n /ml圖9-24靜注PA后血漿中PA和NAPA濃度-效應(yīng)曲線。APA;BNAPA O 實(shí)測值；（f）擬合值 40 30 20 100 60 120 180 240 300時(shí)間min圖9-25靜注PA后PA和NAPA的效應(yīng)-時(shí)間曲線 O實(shí)測總效 應(yīng)；（?）擬合總效應(yīng)；（）擬合的NAPA效應(yīng)表9-4靜注PA和NAPA的藥效學(xué)參數(shù)PA NAPA

43、ParametersMean SD Parameters Mean SD -1 -1 k min 0.023 0.0005 K min 0.0610.017eo eo,m -1 -1C 50min 3.6 0.9C min 6.2 1.7e e,mS 3.91.1 S 2.20.4mE ms 37 10 E ms 53.6 2.5 ,m通過PA及其活性代謝物NAPA的PK-PD研究，分析了兩者對總效應(yīng)的各自貢獻(xiàn)。即靜注PA后，前期的QTc延長作用由PA和NAPA共同產(chǎn)生，后期-218 -日勻大QT問期延長百分?jǐn)?shù)QT問期延長msQTc延長作用主要由活性代謝物 NAPA產(chǎn)生,故其QTc延 長作用的持續(xù)時(shí)間明顯長于原形藥物 PA在血漿中的滯留時(shí)間。同時(shí)對 PA及其活性代謝物 NAPA 的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較分析，分別闡明了兩者藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。三.藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用研究目前聯(lián)合用藥已成為臨床常用的治療手段，以期達(dá)到提高療效或減少不良反應(yīng)的目的。然而，當(dāng)兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合使用時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)藥物間的 相互作用，這種相互作用包括藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互