肝臟炎癥管理與美能

1、肝臟炎癥管理與美能 肝臟炎癥存在于各種原因引起的肝臟疾病中，在治療過程中，除了對(duì)因治療之外，需要關(guān)注長期炎癥管理，合理抗炎保肝，即有利于提高對(duì)因治療效果，又可以阻止和延緩疾病進(jìn)程。肝臟炎癥管理共識(shí)肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)2014年2月發(fā)表中華肝臟病雜志中華傳染病雜志中華臨床傳染病雜志中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì)推薦意見 1：肝臟炎癥見于幾乎所有原因所致的肝病（I）病毒性肝炎：約2000萬CHB/1000萬CHC；藥物性肝病DILI：占住院肝病患者0.46%-1.08%；酒精性肝病ALD：成人群體發(fā)病率4.3%-6.5%；非酒精性脂肪性肝病NAFLD：成人群體發(fā)病率2

2、0%-33%；自身免疫性肝病AILD：發(fā)病率高于1/5000；推薦意見 2：當(dāng)前我國各種原因引起的肝臟炎癥患者數(shù)量龐大，以病毒性肝炎為主，但藥物性肝病，酒精性和非酒精性脂肪性肝病自身免疫性肝病等的發(fā)病率(發(fā)現(xiàn)率)呈上升趨勢(shì)（I）臨床發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥原因病毒性肝炎DILI、ALD、NAFLD、 AILD推薦意見 3：肝臟炎癥及其所致的肝纖維化、肝硬化及肝衰竭等是肝臟疾病進(jìn)展的主要病理生理學(xué)和病理組織學(xué)基礎(chǔ)（I）肝臟炎癥肝纖維化肝硬化肝衰竭/肝癌誘導(dǎo)物病毒、細(xì)菌、各種有害刺激物質(zhì)以及各種內(nèi)源性損傷物炎癥細(xì)胞及免疫細(xì)胞腫瘤壞死因子(TNF)-及IL-1等數(shù)十種；磷脂酶A2為細(xì)胞內(nèi)信息；肝細(xì)胞、肝膽

3、組織炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路感受細(xì)胞炎癥介質(zhì)靶組織肝臟炎癥進(jìn)程推薦意見 4：應(yīng)當(dāng)通過全面的輔助檢查對(duì)肝臟炎性損害的程度進(jìn)行評(píng)估。血清 ALT 升高是反映肝臟炎性損害的常用指標(biāo)，但目前對(duì)血清 ALT 的正常上限值（ULN）仍存在爭議。建議臨床醫(yī)生針對(duì)不同病情及年齡加以區(qū)別對(duì)待（I）生化檢查凝血酶原時(shí)間(PT)凝血酶原活動(dòng)度(PTA)病毒學(xué)指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物影像學(xué)檢查Fibroscan肝活檢ALT1. 正常參考值受年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、飲食習(xí)慣等多種因素影響2. 不同個(gè)體ALT基線值差異較大，故同一個(gè)體前后比較更有意義；3. 目前國內(nèi)各地區(qū)各單位所采用的ALT正常上限值(ULN)存在差異

4、，多為4050 IUL4. 2002年意大利米蘭一項(xiàng)涉及6835例健康獻(xiàn)血員的大樣本回顧性研究提出，新的ALT正常值范圍可定為男性30 IUL，女性19 IUL，從而將ALT正常上限值下移1；這對(duì)檢測(cè)青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，對(duì)臨床實(shí)踐具有一定的指導(dǎo)意義”“，但同時(shí)也可能降低肝病診斷的特異性；5. 部分肝病時(shí)即使ALT在正常參考范圍內(nèi)，肝臟也可能存在炎癥，據(jù)報(bào)道在ALT水平正常的慢性HBV感染者中G2占13.244.4;6. 急性、亞急性或慢加急性肝衰竭時(shí)，ALT明顯下降甚至正常，而TBil進(jìn)行性上升，呈“酶膽分離”現(xiàn)象，是肝細(xì)胞大量壞死的重要表現(xiàn)；7. 心、腦、腎等其他組織器官損傷

5、或炎癥時(shí)，亦可見ALT水平升高。推薦意見5：抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒等病因治療；反之，抗病毒治療等病因治療也不能完全取代抗炎保肝治療（I）對(duì)因治療干擾素/核苷類似物停用可疑藥物戒酒/營養(yǎng)支持調(diào)整飲食/運(yùn)動(dòng)單用腎上腺皮質(zhì)激素或聯(lián)用硫唑嘌呤聯(lián)合治療保肝治療抗炎降酶解毒修復(fù)保肝利膽推薦意見6：對(duì)于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均有必要實(shí)施抗炎保肝治療（III）。對(duì)于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療（I）病毒性肝炎：抗病毒治療不適用人群不耐受人群禁忌癥人群應(yīng)答不良患者藥物性肝病轉(zhuǎn)氨酶升高特定疾病預(yù)防肝損酒精性/脂肪性肝病自身免

6、疫性肝病無原因肝功能異常保肝治療美能52周治療慢性丙型肝炎的臨床研究歐洲多中心/隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照試驗(yàn)；IFN或PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療無效的CHC患者；M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537546導(dǎo)入期美能100ml（200mg）5次/周美能100ml（200mg） 3次/周+安慰劑2次/周安慰劑, 5次/周隨 機(jī) 分 配 # 1隨 機(jī) 分 配 # 2美能100ml（200mg）5次/周美能100ml（200mg）3次/周-12周 0周0周 12周12周 52周12周12周40周導(dǎo)入期隨機(jī)雙盲階段隨機(jī)

7、開放階段379例入組患者基線數(shù)據(jù) ：73%的入組患者為基因1型ALT = 77 49 IU/L 炎癥壞死指數(shù)7.6 2.5 纖維化指數(shù)3.1 1.8 美能治療期間患者ALT的變化M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537546使用安慰劑患者在轉(zhuǎn)換美能后ALT迅速下降，與原治療組達(dá)到同一水平。美能52周治療慢性丙型肝炎的臨床研究美能12周治療后ALT的下降值比例美能 12周治療后ALT下降50%的患者比例P0.001P0.001*M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis

8、, 2012, 19, 537546美能52周治療有效阻止肝臟組織炎癥壞死Knodell炎癥積分改善2分的患者比例Knodell炎癥積分改善及沒有惡化的患者比例美能注射劑治療1年后患者肝臟組織學(xué)上炎癥壞死的改變M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537546美能52周治療有效阻止肝臟的纖維化進(jìn)展纖維化積分改善的患者比例纖維化積分改善及沒有惡化的患者比例美能注射劑治療1年后患者肝臟組織學(xué)上纖維化的改變M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537

9、54612周隨機(jī)雙盲階段，可能與甘草酸苷相關(guān)的常見不良事件患者對(duì)復(fù)方甘草酸苷治療有著良好的耐受性所有治療組在雙盲階段和開放階段都觀察到輕微的生活質(zhì)量改善安全性和生活質(zhì)量改善M.P. Manns et al., Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537546推薦意見7：雖然抗病毒治療對(duì)于慢性乙型肝炎（CHB）及慢性丙型肝炎（CHC）等具有極為重要的作用，但并不能充分和直接控制肝臟炎癥反應(yīng)，包括 ALT 增高的問題，故應(yīng)同時(shí)適當(dāng)予以抗炎保肝治療（I）HBeAg陽性1ALT正常比例HBeAg陰性1ALT正常比例 1. EASL Clinical Practi

10、ce Guidelines: Management of chronic hepatitis B 2009 2. 慢性乙型肝炎防治指南2010更新版 現(xiàn)有單純抗病毒治療不能解決所有問題，抗炎護(hù)肝藥物治療依然必要！2與會(huì)專家推薦意見（定稿）推薦意見8：抗炎保肝藥物的藥理作用各有特點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合各種肝臟炎癥的特點(diǎn)和不同藥物的藥理作用特性進(jìn)行適當(dāng)選擇（II）推薦意見9：不同抗炎保肝藥物的功能特性存在差異，值得進(jìn)一步研究。不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，包括抗炎類保肝藥（甘草酸類制劑等）和非抗炎類保肝藥，如:肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑（多烯磷脂酰膽堿等）的聯(lián)合應(yīng)用（III）種類有效成分解毒保

11、肝類還原型谷胱甘肽降酶保肝類雙環(huán)醇，聯(lián)苯雙酯，五味子，促進(jìn)能量代謝類維生素類，輔酶類促進(jìn)蛋白質(zhì)合成類氨基酸制劑抗炎保肝類復(fù)方甘草酸苷（美能）利膽保肝類腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸修復(fù)肝細(xì)胞類多烯磷脂酰膽堿推薦意見 10：對(duì)于各類急慢性肝臟炎癥，血清 ALT 水平顯著升高或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死者，在及時(shí)進(jìn)行病因治療的同時(shí)，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟↖）；以慢性乙型肝炎（CHB）為例，若血清ALT2倍ULN，或病理組織學(xué)檢查證實(shí)存在明顯炎癥（分級(jí)G2），應(yīng)給予抗炎保肝治療（I） Chen YK, Wang YM et al. Poster on 1st DICID. 2006美能聯(lián)合抗病毒藥物治療慢性

12、乙型肝炎美能針劑100ml/日拉米夫定100mg/日美能片劑 75mg Tid + 拉米夫定100mg/日拉米夫定100mg/日3周21周24周聯(lián)合用藥組n=30對(duì)照組n=3060例CHB患者隨機(jī)開放平行對(duì)照試驗(yàn)：HBV DNA106 copies/ml 入組時(shí)2ULNALT10XULN抗病毒治療聯(lián)用美能 ：炎癥控制更理想 治療24周肝功能復(fù)常率P0.05P0.05治療期間血清學(xué)轉(zhuǎn)換變化率對(duì)比 Chen YK, Wang YM et al. Poster on 1st DICID. 2006推薦意見 12：對(duì)于慢性HBV 感染者，當(dāng)首次出現(xiàn)血清 ALT 升高時(shí)，為了準(zhǔn)確判斷其是否進(jìn)入免疫清除期

13、及進(jìn)行抗病毒治療，不建議過早進(jìn)行抗炎保肝治療（III）推薦意見13：對(duì)于慢性HCV感染者，只要血清HCVRNA陽性，且無抗病毒治療的禁忌證，均應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒治療。其中，對(duì)于血清 ALT 升高或肝組織學(xué)顯示有明顯炎癥的患者，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煟↖II）抗炎保肝解毒保肝利膽修復(fù)肝細(xì)胞推薦意見11：同時(shí)使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用12種抗炎保肝藥物，最多一般不超過 3 種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)；且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。用藥期間注意定期隨訪監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整治療方案（III）推薦意見 14：在易于引起藥物性損傷（DILI）的各種治療處理包括抗結(jié)核藥物及抗腫瘤

14、藥物等時(shí)，通常建議預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物（I）2008年日本厚生勞動(dòng)省藥物性肝病治療指導(dǎo)文件美能王華軍等, 臨床肺科雜志2010年4月第15卷第4期，P496-497總有效率：97.1% 77.4%P0.05P0.05P0.05治療4周治療組：復(fù)方甘草酸苷美能對(duì)照組：還原型谷胱甘肽美能治療抗結(jié)核藥物性肝炎的臨床療效分析美能預(yù)防化療藥物引起肝損的療效觀察急性單核細(xì)胞白血病急性粒細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，ALT、AST 均有明顯差異（P ）結(jié)論:美能在急性白血病化療中具有明顯預(yù)防肝損的護(hù)肝作用馬曉苗，中國處方藥 與會(huì)專家推薦意見（定稿）推薦意見 15：用藥療程應(yīng)根

15、據(jù)不同病因及病情而定，并注意逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)（III）Ikeda K et al, Dig Dis Sci. 2006;51(3): 603-609研究證明長期使用美能（13年）可以降低肝癌發(fā)生率且安全可靠；有記錄最長使用時(shí)間長達(dá)20年；國內(nèi)建議保肝治療維持3-6個(gè)月；推薦意見 16：適當(dāng)休息，合理飲食，養(yǎng)成良好生活方式，控制或避免各類肝損害因素的刺激，定期體檢和發(fā)現(xiàn)肝臟病情變化，上述措施對(duì)于防治各類肝臟炎癥具有重要意義（III）長期使用序貫治療序貫治療轉(zhuǎn)換治療同一種藥物（有效成分）的不同劑型轉(zhuǎn)換；胃腸外（靜脈）用藥轉(zhuǎn)換胃腸內(nèi)（口服）用藥；口服藥物具有較高生物有效性，能夠保證靜脈用藥的療效延續(xù)；目的：更好的臨床依從、更好的臨床獲益、更低的藥物費(fèi)用及相關(guān)醫(yī)療支出；作用相近的不同藥物間，并且不同劑型的轉(zhuǎn)換；胃腸外（靜脈）用藥轉(zhuǎn)換胃腸內(nèi)（口服）用藥；A藥品的針劑轉(zhuǎn)換B藥品的膠囊，但A和B的主要有效成分不完全一致；=美能 真正序貫治療針劑成份（每20ml）：18-甘草酸苷 40mg甘氨酸 400mg鹽酸半胱氨酸 20mg片劑成份（每片）：18-甘草酸苷 25mg甘氨酸 25mgDL-蛋氨酸 25mgInitiation 2-4 周Maintain 12-24 周注冊(cè)臨床Zha