肝硬化患者合并曲霉菌感染患者

1、肝硬化患者合并曲霉菌感染患者患者男，56歲，身高176cm，體質(zhì)量100kg，因HBsAg陽性6年，乏力、尿黃1月余，發(fā)熱伴咯血3天入院。檢查提示：ALT218UL，AST167UL，總膽紅素409mol/L。雙肺CT平掃：雙肺多發(fā)大小不等類圓形高密度影，其內(nèi)可見空洞。臨床診斷：1、乙型病毒性肝炎、肝炎肝硬化；2、急性肝功能衰竭；3肺部感染；4慢性腎功能不全。給予護肝、降酶、退黃、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療、免疫等對癥治療。住院期間2次痰培養(yǎng)均為煙曲霉菌，給予卡泊芬凈治療1周后患者咳痰增多，發(fā)熱，最高達392。外院專家會診建議加用伏立康唑治療。 能不能用？劑量是否需要調(diào)整？肝功能損害者用藥急性

2、肝損害者（ALT、AST增高）：無需調(diào)整劑量，但監(jiān)測肝功能。輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和B）：建議伏立康唑的負(fù) 荷劑量（6mg/kg）不變，但維持劑量減半。 重度肝硬化者（Child-Pugh C）：目前尚無研究。 ABX指南肝功能受損時劑量：輕中度肝功能不全：6mg/kg q12h(負(fù)荷量)，其后2mg/kg iv q12h，監(jiān)測血藥濃度?？刮⑸镏委熤改希岵?1版）IV:6mg/kg q12h治療侵襲性曲霉菌病和嚴(yán)重霉菌感染：4mg/kg q12h,有中度肝臟損傷者，維持劑量減半。伏立康唑說明書伏立康唑相關(guān)指南檢索文獻檢索工具： 數(shù)據(jù)庫：CNKI、Pubmed 檢索

3、途徑：高級檢索 關(guān)鍵檢索詞：伏立康唑、肝功能異常 （Voriconazolen、 Liver Cirrhosis、severe liver dysfunction ） 檢索時間：2005-2017年檢索結(jié)果：中文文獻（38篇）、英文文獻（24篇）文獻篩選原則：研究內(nèi)容的有效性、文獻類型（系統(tǒng)評 價或meta分析、RCT、綜述等）、新穎度、質(zhì)量等文獻篩選結(jié)果：4篇Altered Pharmacokinetics of Voriconazolen a Patient with Liver CirrhosisA 45-year-old male (body weight, 100 kg) Fatty

4、-liver cirrhosis (Child-Pugh class C; model of end-stage liver disease score, 20) who was listed for liver transplantation and showed signs of portal hypertension (esophageal varices and ascites) and cholestasis (plasma bilirubin level, 20.26 mg/dl, or 346 mol/liter) Received 2 mg of VRC/kg of body

5、weight orally twice a day because of suspected pulmonary aspergillosis. At day 30 of clinical treatment with VRC, he was transferred to the ICU because of unconsciousness (Glasgow Coma Scale score, 5 of 15) and hyperventilation.文獻1：肝硬化患者使用伏立康唑的藥代動力學(xué)變化半衰期：4.7h 文獻1：肝硬化患者使用伏立康唑的藥代動力學(xué)變化伏立康唑80%經(jīng)腎臟排泄，20%經(jīng)

6、膽汁消除。高濃度的伏立康唑呈現(xiàn)非線性動力學(xué)，半衰期延長。conclusions：In patients with moderate liver cirrhosis (Child-Pugh class B),a reduction of the maintenance dose by 50% is recommended for patients with mild to moderate hepatic insufficiency.For patients with severely impaired liver function, a dose reduction of more than

7、50% appears to be required, and therapeutic drug monitoring will greatly improve therapeutic safety. 對于重度肝功能損傷的患者，伏立康唑維持劑量減少超過50%是必須的，應(yīng)該進行治療藥物檢測。文獻1：肝硬化患者使用伏立康唑的藥代動力學(xué)變化Between 1999 and 2009, we screened all adult patients admitted to the Liver Intensive Therapy Unit (LITU) at Kings College Hospital

8、in London and identified patients who had a Model for End Stage Liver Disease (MELD) greater than 9 and had received at least 4 doses of voriconazole.文獻2：伏立康唑在嚴(yán)重肝功能障礙患者的肝毒性文獻2：伏立康唑在嚴(yán)重肝功能障礙患者的肝毒性給予負(fù)荷劑量的患者有13人（44.8%），其余16人直接給予治療劑量。平均負(fù)荷劑量：30245.9mg/day or 4.60.7mg/kg/day (200-400mg/day; 3.3-5.5mg/kg/da

9、y)治療劑量：218.641.4mg/day or 3.630.7mg/kg/day (160-300mg/day; 2.58-4.33mg/kg/day)給藥次數(shù)：25人為Qd，4人為Bid平均治療天數(shù)：（5-180days）文獻2：伏立康唑在嚴(yán)重肝功能障礙患者的肝毒性文獻2：伏立康唑在嚴(yán)重肝功能障礙患者的肝毒性69% of patients treated with voriconazole showed changes in liver functiontests (LFTs) during therapy. The control group developed alterations

10、 in the LFTs in only 10.3% of patients.They showed elevated transaminases in 35%, cholestasis in 15% or a combination of both in 45%. According to the CTC classification, all patients with hepatotoxicity had a severe reaction. There was a correlation between initial loading dose greater than 300 mg

11、(4.5 mg/kg) and the risk of hepatotoxicity (p 0.001). Voriconazole hepatotoxicity in severe liver Dysfunction. Journal of Infection (2013) 66, 80-86文獻2：伏立康唑在嚴(yán)重肝功能障礙患者的肝毒性文獻3 伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈成功治療2例肝功能衰竭 合并侵襲性肺曲霉菌病說明卡泊芬凈與伏立康唑聯(lián)用有一定的協(xié)同作用Li D，Chert L，Ding X，et a1Hospitalacquired invasive pulmonary aspergillosi

12、s in patients with hepatic failureJBMC Gastroenterol，2008，31：32本研究中2例患者均采用了伏立康唑+卡泊芬凈靜脈應(yīng)用和兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入的三聯(lián)抗曲霉菌治療，未出現(xiàn)因藥物因素導(dǎo)致的肝功能和(或)腎功能進一步加重的表現(xiàn)，耐受性較好，并于聯(lián)合用藥后感染得到控制并逐漸好轉(zhuǎn)。2007年病例，酒精性肝硬化患者（child c）給予劑量為負(fù)荷劑量400mg bid 后維持劑量200mg bid，轉(zhuǎn)歸是死亡；2009年病例，慢性丙肝患者，后經(jīng)過肝移植，給予6mg/kg/d,bid 之后4mg/kg/d。聯(lián)合卡鉑分凈50mg治療，轉(zhuǎn)歸是好轉(zhuǎn)。文獻

13、4、末期肝病或急性肝衰竭患者曲霉菌感染 Treatment of IA is challenging in patients with severe liver disease. The drug of choice is voriconazole, but this drug is potentially hepatotoxic and is metabolized by cytochrome P-450 isoenzymes causing important drug interactions . Thus, it should be used with caution in patie

14、nts with severe hepatic failure. The alternative options are represented by lipid-formulations of AMB, which are less nephrotoxic than AMB deoxycholate.Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol 2008; 48 (Suppl. 1):S93 103文獻三文獻4、末期肝病

15、或急性肝衰竭患者曲霉菌感染對于嚴(yán)重肝功能不全患者的侵襲性真菌感染，伏立康唑是可以的，但應(yīng)用伏立康唑具有潛在肝臟性，且經(jīng)過肝臟P450的代謝，具有較多的藥物相互作用，因此在重度肝衰竭患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，或者換用兩性霉素脂質(zhì)體代替。1、關(guān)于重度肝功能異?；颊呤褂梅⒖颠蜓芯磕壳吧跎伲揖唧w給藥劑量調(diào)整無法統(tǒng)一，今后仍需更多研究以評估和指導(dǎo)臨床應(yīng)用。2、目前研究的文獻量數(shù)量少，局限性大，缺乏大規(guī)模的藥動學(xué)、安全性等方面的研究。3、目前研究無法明確種族、基因型的差別對伏立康唑藥動學(xué)及藥效學(xué)的影響，有待臨床進一步研究，明確并指導(dǎo)臨床合理用藥。體會與建議對于重度肝功能異?；颊呖捎梅⒖颠?，應(yīng)監(jiān)測肝功 能變化和

16、血藥濃度，提高治療的安全性和有效性。對于重度肝功能異常患者使用伏立康唑負(fù)荷劑量應(yīng)小于300mg(4.5 mg/kg) ，維持劑量應(yīng)減少高于50% 。棘白菌素類與唑類聯(lián)合使用有一定的協(xié)同作用，對于侵襲性肺曲霉菌患者，也可以選擇兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代藥物。體會與建議Altered Pharmacokinetics of Voriconazole in a Patient with Liver CirrhosisJ. Antimicrobial agents and chemotheray，Sept. 2007, 3459-3460Paniagua Martin MJ，Marzoa Rivas R，Barge Caballero E，eta1Efficacy and tolerance of different types of prophylaxis for prevention of early aspergillosis after heart transplantationJTransplant Proc，2010，42：3014-3016Invasive aspergillosis in patients with liver diseaseJ. Med Mycol2011 May