羅蓋全治療CKDMBD首選用藥

1、羅蓋全治療CKDMBD首選用藥CKD-MBD的定義 2005年KDIGO礦物質(zhì)代謝及其骨病國際研討會明確提出：Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.CKD時的礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD）是全身性（系統(tǒng)性）疾病，常具有下列一個或一個以上表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素或Vit D代謝異常；骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常；血管或其他軟組織鈣化。全球提高腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO)KDIGO：CKD-MBD分類（2006）LLBLC

2、LBC+-+-+-+分類生化異常 (L)骨病 (B)血管軟組織鈣化 (C). Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Copyright 2006. CKD-MBD預后National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.Kestenbaum B, et al. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-622.Goodman WG, et al. Am J Ki

3、dney Dis. 2004;43:572-579.Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常生化異常鈣化血管或其它軟組織鈣化腎性骨營養(yǎng)不良骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨線性生長或骨強度異常骨痛骨折甲狀旁腺增生甲狀旁腺切除心血管事件增加住院率增加死亡率增加預后CKD-MBD與腎性骨病腎性骨病指CKD患者的骨形態(tài)發(fā)生改變，是CKD-MBD全身疾病中骨骼疾病的一部分2。CKD-MBD不僅僅表現(xiàn)為骨病，而且常累及全身多個系統(tǒng)1。大量證據(jù)表明：高磷血癥、鈣磷乘積增高和甲狀旁腺功能亢進可導致血管鈣化和發(fā)生心血管事件的危險性增加，與透

4、析患者患病率及死亡率增加相關(guān)1。陳香美, et al., 臨床診療指南腎臟病學分冊 2009.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.CKD-MBD的治療原則降低血磷限制磷的攝入(6001000mg/d)使用磷結(jié)合劑充分透析,改善血液凈化方式糾正低血鈣合理使用活性維生素D控制SHPT經(jīng)規(guī)范的藥物治療仍不能控制的嚴重的SHPT(iPTH持續(xù)800 pg/ml)，并且有頑固的高鈣血癥和(或)高磷血癥，對治療抵抗者，以及經(jīng)同位素或超聲檢查證實存在甲狀旁腺腺瘤或結(jié)節(jié)者，建議實施甲狀旁腺次全切除術(shù)或甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)。CKD-MBD的藥物

5、選擇William G. TSIARAS, et al., Acta Derm Venereol 2011; 91: 115-124.Brandi L., Dan Med Bull. 2008 Nov; 55(4):186-210.骨化三醇（羅蓋全）在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用. 中國醫(yī)學論壇報2005-12-16.1,25(OH)2D3（羅蓋全）1,25(OH)2D325羥化酶1羥化酶1(OH) D32普通VitD3125-(OH)D3目前最常用的活性Vit D為羅蓋全和1(OH)D3，后者需在肝臟中轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D32。在正常受試者和尿毒癥患者中，1(OH)D3經(jīng)靜脈和口服途徑

6、給藥后，其1,25(OH)2D3的生物利用度均明顯低于羅蓋全口服給藥2。羅蓋全是生物活性最強的維生素D3制劑，無需經(jīng)過肝腎羥化激活，可直接發(fā)揮作用，因此血藥濃度不受肝功能影響，不增加肝臟負擔3。血藥濃度達峰迅速，所獲得的藥物濃度顯著高于1(OH) D31L Brandi et al., Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1 (OH)D3 in normal and uraemic men. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 829-842.CKD-MBD的藥物選擇050100150200250300350400450612

7、1,25(OH)2D3 pg/ml羅蓋全1a(OH)D34g口服n=64g口服n=602412名尿毒癥患者先后口服羅蓋全和1a(OH)D3后藥代動力學模式比較(小時)4872羅蓋全生物利用度幾乎是同等劑量1a(OH)D3的倍，因而低劑量即可達到顯著療效 12名尿毒癥患者分別口服羅蓋全和la(OH)D3 后生物利用度比較(n=6)(n=6)01020304050607080生物利用度%羅蓋全1(OH)D372.229.9CKD-MBD的藥物選擇L Brandi et al., Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1 (OH)D3 in normal and u

8、raemic men. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 829-842.Arenas MD, et al. Nefrologia. 2006;26(2):226-33羅蓋全治療期間PTH保持相對平穩(wěn)，換用阿法骨化醇后，PTH 波動幅度大幅增加，且藥物劑量和療效無法預期。如需要與羅蓋全同療效，阿法骨化醇需要更高劑量CKD-MBD的藥物選擇羅蓋全的作用機制 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.骨化三醇（羅蓋全）在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用. Availa

9、ble at:.促進小腸對鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌1。直接作用于甲狀旁腺，降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，減少甲狀旁腺細胞增殖，抑制PTH的合成與分泌1。調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換，促進骨形成與骨礦化2。提高神經(jīng)-肌肉協(xié)調(diào)性，增強肌力2。中國專家共識對羅蓋全 治療SHPT的建議適應(yīng)證 國內(nèi)CKD患者可根據(jù)“活性Vit D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識”制定活性Vit D治療方案1。LV Yi-lun, et al., Chin J Nephrol, Sep 2009, Vol. 25, No.9.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol,

10、Nov. 2005, Vol 21, No. 11.中國專家共識對羅蓋全治療SHPT的建議治療監(jiān)測活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD分期監(jiān)測頻率*iPTHCaP3、4期6月內(nèi) 至少1次/3月6月后 1次/3月3月內(nèi) 1次/月3月后 1次/3月同Ca5期3月內(nèi) 至少1次/月3月后 1次/3月1月內(nèi) 1次/2周1月后 1次/月同Ca*在用低鈣透析液、含鈣的磷結(jié)合劑、大劑量活性Vit D沖擊治療或體內(nèi)血鈣、磷、iPTH變化大時，應(yīng)根據(jù)病情相應(yīng)增加監(jiān)測頻率，及時調(diào)整治療。CKD不同時期對

11、血iPTH、鈣、磷的監(jiān)測頻率中國專家共識對羅蓋全治療SHPT的建議目標范圍活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD分期PTH目標范圍鈣磷維持水平Ca*P3期35-70 pg/ml(3.85-7.7 pmol/L)8.4-9.5 mg/dL(2.10-2.37 mmol/L)2.7-4.6 mg/dL(0.87-1.49 mmol/L)4期70-110 pg/ml(7.7-12.1 pmol/L)5期150-300 pg/ml(16.5-33 pmol/L)8.4-10.2 mg/dL*

12、(2.10-2.54 mmol/L)3.5-5.5 mg/dL(1.13-1.78 mmol/L)*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標準，矯正鈣=血清總鈣+0.8（4-血清白蛋白濃度 g/dL）。*5期患者血鈣、磷濃度應(yīng)盡量接近目標值的低限為佳。CKD不同時期血iPTH、鈣、磷的目標范圍方案適用情況劑量方案小劑量持續(xù)療法主要適用于輕度SHPT患者或中重度SHPT患者維持治療階段。0.25 g，qd，口服。大劑量間歇療法（沖擊療法）主要適用于中重度SHPT患者。 iPTH 300-500pg/ml： 1-2g，Biw，p.o iPTH 500-1000pg/ml： 2-4g，Biw，p.o iPTH 100

13、0 pg/ml： 4-6g，Biw，p.o活性維生素D治療SHPT的劑量方案活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.中國專家共識對羅蓋全治療SHPT的建議劑量方案Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292ug/d）20g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平 羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無顯著差異羅蓋全臨床療效小劑量持

14、續(xù)療法 結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學表現(xiàn) 交織骨（纖維化骨）形成Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669 16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學指標。羅蓋全臨床療效小劑量持續(xù)療法 Nephron 1994, 68:221-228羅蓋全沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小羅蓋全臨床療效沖擊療法 羅蓋全安全可靠合理使用不導致明顯的高血鈣和高血磷一項在520例3-5期非透析CKD男性患者中進行的單中心研究數(shù)據(jù)顯示：隨訪期內(nèi)，羅蓋全并未顯著增高患者的血鈣水平。羅蓋全組患者的血磷水平僅有輕微增高。兩組患者的血清鈣、磷水平均基本在目標范圍內(nèi)。Csaba P. Kovesdy, et al.