第十四抗癲癇藥和抗驚厥藥

1、第十四抗癲癇藥和抗驚厥藥 臨床特征：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致暫時(shí)性腦功能失調(diào)。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴(kuò)散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。 癲癇分型 ：見表14-1 精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作： 病變多在大腦的顳葉，除有部分發(fā)作的表現(xiàn)外，還有意識(shí)障礙和自動(dòng)癥； 癲癇大發(fā)作： 異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識(shí)喪失。先出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，約20秒鐘后轉(zhuǎn)人陣攣，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲痛持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。 癲癇小發(fā)作： 又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，伴有腦電圖特征性3Hz棘波-慢性發(fā)放，持續(xù)

2、520秒，無運(yùn)動(dòng)紊亂。 癲癇動(dòng)物模型 常用兩個(gè)經(jīng)典的動(dòng)物模型篩選 藥物 最大電刺激休克模型（MES） 戊四唑陣發(fā)性驚厥模型（Met） 抗癲癇藥物的作用機(jī)制： 制病灶神經(jīng)元過度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散； 可能與干擾Na+、Ca2+ 、K+等陽離子通道有關(guān)。 常用藥物 發(fā)展過程： 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英鈉 1964年丙戊酸鈉 到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)比上述藥物更好的藥物。 根據(jù)臨床用途藥物分為： 治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物； 治療失神性發(fā)作的藥物； 廣譜抗癲癇藥物； 發(fā)展階段中的藥物。 一 乙內(nèi)酰尿類苯 妥 英 鈉苯妥英鈉為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。 【藥理作

3、用機(jī)制】 細(xì)胞膜穩(wěn)定作用： 阻斷電壓依賴性鈉通道 阻斷電壓依賴性鈣通道 具有使用-依賴性，對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯； 較大濃度時(shí)，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期。 選擇性阻斷強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP） 的形成； 高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，而抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散?！倔w內(nèi)過程】 口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時(shí)間可早于3小時(shí)，也可遲于12小時(shí)。 不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個(gè)體差異。 本品呈強(qiáng)堿性（Ph=1

4、0.4），刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。 血漿蛋白結(jié)合率約90%。 肝臟代謝，具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)；原形或代謝物由腎臟排出?！咀饔锰攸c(diǎn)】 對(duì)最大電刺激休克模型有效，而表現(xiàn)明顯的抗強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，而對(duì)戊四唑陣發(fā)性驚厥模型無效，因此，對(duì)小發(fā)作無效。 無鎮(zhèn)靜催眠作用，中毒量反而引起中樞興奮，甚至去大腦強(qiáng)直。【臨床應(yīng)用】 抗癲癇 大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。 治療中樞疼痛綜合征 包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。 抗心律失常 見第二十二章。【不良反應(yīng)】 1 胃腸道有刺激； 2 牙齦增生； 3 隨血藥濃度增高，可出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫；精神錯(cuò)亂；嚴(yán)重昏睡以至昏迷； 4 巨幼細(xì)胞性貧血； 5

5、過敏反應(yīng)； 6 妊娠用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜注過快，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降?！舅幬锵嗷プ饔谩?苯妥英鈉為肝藥海誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。 三、亞芪胺類卡 馬 西 平卡馬西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪【作用及應(yīng)用】 對(duì)多種癲癇模型有效，如對(duì)MES和點(diǎn)燃大鼠杏仁核引起的放電； 抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)原的擴(kuò)散，但對(duì)病灶內(nèi)高頻放電的形成抑制作用較弱； 作用機(jī)制同苯妥英鈉； 臨床用于精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對(duì)癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效； 用于中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）。 【體內(nèi)過程】 口服吸收良好； 血

6、漿蛋白結(jié)合率為80%； 在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥34周后，半衰期可縮短50?！静涣挤磻?yīng)】 頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫。 二、巴比妥類 苯巴比妥和撲米酮【藥理作用】 苯巴比妥： 鎮(zhèn)靜催眠作用； 抑制Na+內(nèi)流和K+外流，但需較高濃度； 對(duì)異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動(dòng)擴(kuò)散； 可能與增強(qiáng)GABA作用有關(guān)，增加Cl-通道開放時(shí)間。 撲米酮（primidone，撲癇酮）： 體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)； 可能有獨(dú)立的抗癲癇作用。 【

7、臨床應(yīng)用】 苯巴比妥： 除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)； 癲癇持續(xù)狀態(tài)，可用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。 撲米酮：對(duì)部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對(duì)復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。 【不良反應(yīng)】 常見的不良反應(yīng)力鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。四、琥珀酰亞胺乙 琥 胺（ethosuximide） 選擇性對(duì)抗Met，而對(duì)MES無對(duì)抗作用； 作用機(jī)制不清楚，可能對(duì)T型Ca2+通道有選擇性阻斷作用； 對(duì)失神小發(fā)作有效，對(duì)其他型癲癇無效。 副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒

8、細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。五、側(cè)鏈脂肪酸類 丙戊酸鈉（sodium valproate）【作用及機(jī)理】 對(duì)多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途胁煌潭鹊膶?duì)抗作用，但對(duì)士的寧和可卡因引起的無效； 增加腦內(nèi)GABA含量，可能是其抗驚厥的作用基礎(chǔ)： 對(duì)抗GABA受體拮抗劑印防己毒素和荷包牡丹堿引起的動(dòng)物驚厥發(fā)作； 抑制GABA降解酶-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和瑚珀酸半醛脫羧酶。 抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān)； 【臨床應(yīng)用】 對(duì)各種類型的癲癇發(fā)作有效； 對(duì)失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺； 對(duì)全身性肌強(qiáng)直性-陣孿性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平； 對(duì)非典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平?！?/p>

9、不良反應(yīng)】 丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較輕。偶見肝損害（萬分之一），個(gè)別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時(shí)特別容易發(fā)生致死性肝損害。10歲以上兒童耐受性較好。對(duì)胎兒有致畸作用，常見脊椎裂。 六、苯二氮卓類 適用于癲癇治療的藥物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam）， 地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg分）。 硝西泮對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。 氯硝西泮和氯巴占對(duì)各型癲癇都有效，尤以對(duì)失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳。 常見的副作

10、用是中樞抑制作用明顯，甚至發(fā)生共濟(jì)失調(diào)。久用可產(chǎn)生耐受性，驟然停藥時(shí)發(fā)生癥狀反跳和戒斷癥狀，原有發(fā)作加劇。七、 發(fā)展階段中的藥物 桂皮酰胺類 新諾麥（cinromide）：失神性發(fā)作和大發(fā)作有不同程度的預(yù)防作用。 抗癇靈（antiepilepsirine）： 對(duì)大發(fā)作有效，對(duì)其他類型效果差。 作用近似DPH的藥物 福洛納拉嗪（flunarazine）： 對(duì)各型癲癇療效不同，對(duì)局限性發(fā)作，大發(fā)作效果好。 拉莫三嗪（lamotrigine）： 對(duì)其他藥物不能控制的局限性發(fā)作、大發(fā)作、非典型失神性發(fā)作以及兒童肌陣攣性發(fā)作有不同程度的療效。 作用與GABA能有關(guān)的藥物 加巴噴?。╣abapentin）： 主要用作成人難治性部分發(fā)作型癲癇的輔助治療藥。尤其是對(duì)復(fù)雜性部分發(fā)作和繼發(fā)性擴(kuò)散的部分發(fā)作，能使部分患者發(fā)作頻率降低50。其優(yōu)點(diǎn)是毒性小，不良反應(yīng)少。 托吡酯（topiramate）： 用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分原病發(fā)作，尤其是難治性癲癇，作為輔助治療藥物。最常見的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。 普洛格柏（progabide）： 對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作均有效，但對(duì)肝臟毒性大，主要用于其他藥物不能控制的病人。用藥原則1 優(yōu)選用藥。 2增量或合并用藥：從小劑量逐漸增加劑量； 3交替換藥，減量停藥：堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，不能