醫(yī)學(xué)資料6.7-膽堿受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥

1、第六章 膽堿受體激動(dòng)藥 (cholinoceptor agonists)2021/7/18 星期日 M膽堿受體激動(dòng)藥:臨床藥物 較多，具有較好的臨床實(shí)用 價(jià)值。膽堿受體激動(dòng)藥： N膽堿受體激動(dòng)藥:主要有尼 古丁，對(duì) N1、N2受體均有激動(dòng) 作用，無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有 毒理學(xué)上的意義。 易逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥： 難逆性抗膽堿酯酶藥 2021/7/18 星期日 一、M、N 膽堿受體激動(dòng)藥 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) 來(lái)源 1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。 2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。【特點(diǎn)】 Ach脂溶性差，口服不吸收，難通過(guò)血腦屏障； Ach易在AchE

2、的作用下迅速水解失效； 當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用； Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差。 無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。2021/7/18 星期日【藥理作用】 1、M樣作用: 血管： 小劑量i.v 血管內(nèi)皮細(xì)胞M3受體 內(nèi)皮依賴性舒張因子(NO) 血壓下降(一過(guò)性) 心臟：直接激動(dòng)M受體 心率 、傳導(dǎo) 、心肌收縮力 、心輸出量2021/7/18 星期日 非血管平滑?。?收縮 (支氣管、胃腸道、膽道和子宮平滑肌) 腺體： 分泌增加(唾液腺、消化腺、支氣管腺體等) 眼：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮。 縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣2021/7/18 星期日 大劑量產(chǎn)生全部自主神經(jīng)節(jié)興奮的

3、作用，在各系統(tǒng)和器官取決于神經(jīng)支配的優(yōu)劣勢(shì)。 N1 胃腸道、膀胱：平滑肌收縮 腺體：分泌增加 心肌：收縮力加強(qiáng) 小血管：收縮 血壓：升高 N2 骨骼?。菏湛s 3、中樞作用：2、N樣作用:2021/7/18 星期日 二、M受體激動(dòng)藥 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)藥理作用作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn) 生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明 顯，對(duì)心血管的影響小。2021/7/18 星期日1.對(duì)眼睛的作用 (1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。2021/7/18 星期日(2)降低眼內(nèi)壓 房水產(chǎn)生及回流2021/7/18 星期日2021/7/18

4、星期日 (3)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 睫狀肌 懸韌帶 晶狀體2021/7/18 星期日 2.對(duì)腺體作用 皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。 3.對(duì)平滑肌的作用興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動(dòng)頻率增加支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都 增加。 臨床應(yīng)用 1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 2021/7/18 星期日 閉角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角

5、間隙狹窄 。 青光眼 開(kāi)角型(open-closure glauconma 單純 性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日 2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。2021/7/18 星期日 不良反應(yīng) 眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀。可用阿托品對(duì)抗。 注意 滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。2021/7/18 星期日三、N膽堿受體激動(dòng)藥 煙堿(Nicotine,尼古丁） 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬

6、煙中含煙堿38%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿12%。2021/7/18 星期日 毒性作用 劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。 成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(2030mg)，一支雪茄煙含煙堿量100150mg。 煙堿在粘膜極易吸收，吸收后8090%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。 長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。2021/7/18 星期日 藥理作用 小劑量興奮,大劑量抑制。 1、對(duì)N1受體興奮 2、對(duì)N2受體興奮又可使受體脫敏,隨時(shí)間的延長(zhǎng),可阻斷N受體作用于多種神經(jīng)效應(yīng)器 和化學(xué)感受器2021/7/18 星期日抗膽堿酯酶藥 膽堿酯

7、酶(cholinesterase,ChE) 真性膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶） （acetylcholinesterase,AChE)膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和某些組織水解Ach所必需的酶。 假性膽堿酯酶（丁酰膽堿酯酶） (pseudocholinesterase)血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿。 2021/7/18 星期日Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸 2021/7/18 星期日抗膽堿酯酶藥分類 易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類藥2021/7/18 星期日 2021/7/18 星期日【藥理作用】

8、1、對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng) 通過(guò)抑制膽堿酯酶活性，發(fā)揮Ach作用 直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach 2、對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用,使之收縮并能促進(jìn)胃酸分泌。 3、對(duì)心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱（一）易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）2021/7/18 星期日 1、重癥肌無(wú)力 重癥肌無(wú)力是一種自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病，患者血清中存在有抗Ach的抗體，可與Ach結(jié)合，抑制其與受體的結(jié)合，發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙，出現(xiàn)骨骼肌進(jìn)行性無(wú)力，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽困難，呼吸困難。 【臨床應(yīng)用】2021/7/18 星期

9、日2021/7/18 星期日2、術(shù)后腹氣脹、尿潴留：3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速： 4、非去極化型（競(jìng)爭(zhēng)性）肌松藥和阿托品中 毒的解救。5、青光眼和青少年假性近視。2021/7/18 星期日【不良反應(yīng)】 副作用?。簮盒?、嘔吐、腹痛、肌肉顫動(dòng)等 膽堿能危象：短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大。 表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò) 緩、肌震顫和無(wú)力。【禁忌證】 機(jī)械性腸梗阻、 尿路梗塞、支氣管哮喘者2021/7/18 星期日毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，見(jiàn)光易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。本品

10、為叔胺類化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。作用特點(diǎn)： 與新斯的明相似，本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時(shí)可引起呼吸麻痹。2021/7/18 星期日 （二）難逆性抗膽堿酯酶藥 第七章 有機(jī)磷酸酯類的毒理及膽堿酯酶復(fù)活藥2021/7/18 星期日【分類】 主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑,大致分三類: 1.劇毒類 對(duì)硫磷(1605)、內(nèi)吸磷 2.強(qiáng)毒類 敵敵畏 3.低毒類 敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、馬拉硫磷 【中毒途徑】 可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚粘膜吸收引起中毒。2021/7/18 星期日【中毒機(jī)制】 有機(jī)磷酸酯類為持久性 (難逆性) 膽堿酯

11、酶抑制劑,與膽堿酯酶形成穩(wěn)定的,難水解的磷?；憠A酯酶,使膽堿酯酶失去水解Ach能力,導(dǎo)致間隙中Ach大量、持續(xù)地堆積，強(qiáng)烈的興奮效應(yīng)器上的M-R和N-R，從而引起一系列中毒癥狀。 如果搶救不及時(shí)， AchE在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”，失去重新活化的能力。磷?；憠A酯酶會(huì)生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶，使酶更難或不能活化。2021/7/18 星期日 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日【中毒癥狀】急性毒性： 中毒分度： 輕度 以M樣癥狀為主 中度 以M和N樣癥狀為主 重度 除M和N樣癥狀外,尚有中樞癥狀 癥狀表現(xiàn)： M樣癥狀 ：惡心、嘔吐、腹痛、大汗淋漓、 流涎、口腔及鼻

12、孔常有泡沫樣分泌物、縮瞳、視力模糊、大小便失禁、支氣管痙攣、呼吸困難、肺水腫、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降等.2021/7/18 星期日 N樣癥狀： 心動(dòng)過(guò)速血壓先升后降、激動(dòng)N2受體、表現(xiàn)為手指抖動(dòng)、全身肌肉顫動(dòng)、嚴(yán)重者肌無(wú)力。 中樞癥狀： 先興奮后抑制, 使呼吸抑制，危及生命。慢性毒性：多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AchE活性持續(xù)性明顯下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候群、多汗、腹脹、偶見(jiàn)肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。2021/7/18 星期日【中毒的防治】 預(yù)防：清除毒物 ：應(yīng)立即使患者脫離有毒環(huán)境，去除污染的衣物由皮膚吸收者用清水或肥皂水清洗全身 由口中毒者應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用1%鹽水或2%碳酸氫鈉（敵百蟲(chóng)不能用碳酸氫鈉，轉(zhuǎn)化為毒性更大的敵敵畏）反復(fù)洗胃，直至洗出液不含農(nóng)藥味，然后再給硫酸鎂導(dǎo)瀉。 在不知道是何種農(nóng)藥時(shí)，就用1%生理鹽水反復(fù)洗胃。2021/7/18 星期日對(duì)癥治療： 吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等。使用特殊解毒藥 常聯(lián)合應(yīng)用膽堿受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥(輕度中毒可單用抗膽堿藥)。 (1)膽堿受體阻斷藥: 阿托品 a、阻斷M受體,迅速消除M樣癥狀 b、大劑量還可阻斷神經(jīng)節(jié)的N1受體。 用藥原則是早期,足量,持續(xù)用藥, 直至阿托品化后，逐漸減量并延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間,直至癥狀,體征消失24小時(shí)以上才能停藥。面