科研實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)課件

1、實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)一、意義或目的無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室研究、臨床醫(yī)療研究、流行病學(xué)研究或 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查研究，均離不開實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)?？茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是獲得可靠研究成果的必由之路?？茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可以最大限度地減少人力、物力、財(cái) 力和時(shí)間的浪費(fèi)，同時(shí)有利于最大限度地獲取豐富而 可信的原始研究資料或數(shù)據(jù)?？茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有助于嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)誤差、減少干擾 因素對(duì)研究結(jié)果的不良影響，尤其是人為因素的影響?？茖W(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為研究流程的質(zhì)量監(jiān)控提供了有力的 行動(dòng)指南。二、四大基本原則隨機(jī)性原則 配對(duì)、抽樣、分組等重復(fù)性原則 研究結(jié)果3次以上的再現(xiàn)對(duì)照性原則 陰性或空白、陽(yáng)性對(duì)照、自身對(duì)照(和或交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì))匹配和盲性原則 年齡、性別、民族

2、、非觀察指標(biāo)的其他遺傳背景和環(huán)境因素等的匹配；觀察、記錄指標(biāo)的單盲或雙盲性。三、 其他要點(diǎn)1. 實(shí)事求是、可行性原則 著眼于創(chuàng)新，立足于現(xiàn)實(shí)。主客觀條件是否可行（人員梯隊(duì)結(jié)構(gòu)、自身?xiàng)l件、經(jīng)費(fèi)、資料、時(shí)間、設(shè)備等）2. 專一性、科學(xué)性原則 建立自己的特色、設(shè)計(jì)必須有理論和實(shí)踐的依據(jù)3. 專業(yè)技術(shù)路線和統(tǒng)計(jì)分析方法并重的原則5. 關(guān)注研究的Power和樣本數(shù)量的原則6. 時(shí)時(shí)步步質(zhì)量控制原則四、基本內(nèi)容 擬定觀察或分析的處理因素 確定實(shí)驗(yàn)對(duì)象及其數(shù)量 確定研究單位的分配原則 擬定觀察項(xiàng)目、指標(biāo)和記錄表(本) 擬定對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之時(shí)，優(yōu)先確定好擬采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析技術(shù)手

3、 段；切忌實(shí)驗(yàn)過(guò)后，才拿數(shù)據(jù)去找統(tǒng)計(jì)方法。五、三個(gè)基本要素 研究對(duì)象 人體或動(dòng)物，離體或在體，群體或個(gè)體等 觀察指標(biāo) 生物化學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)指標(biāo)；藥物療效 或毒性指標(biāo)等 實(shí)驗(yàn)效應(yīng) 升高或降低，有關(guān)或無(wú)關(guān)，因與果，有效或 無(wú)效，有毒或無(wú)毒等 六、基本要素的選擇研究對(duì)象的選擇 研究對(duì)象可以是動(dòng)物和人，也可以是器官、細(xì)胞或分子、藥用植物等； 研究對(duì)象必須同時(shí)滿足下列三個(gè)基本條件： 必須對(duì)處理因素敏感； 反應(yīng)必須穩(wěn)定； 容易獲得。 觀察指標(biāo)的選擇 抓準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究中的主要觀察指標(biāo) 找出各種干擾因素，并設(shè)法排除其干擾 獲得觀察指標(biāo)的流程必須標(biāo)準(zhǔn)化 實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的觀察和記錄 選用的指標(biāo)必須與所研究的題目具有本質(zhì)

4、性聯(lián)系，且能 確切反映被試因素的效應(yīng)。還要注意其客觀性、重現(xiàn)性，合理性、正確性、特異性、靈敏性、無(wú)偏性、有效性、可行性、可轉(zhuǎn)換、能分級(jí)、能與其它指標(biāo)相配合的特性。1. 時(shí)間2. 主題或名稱3. 具體內(nèi)容：方法、步驟、試劑、使用的儀器設(shè)備等等4. 實(shí)驗(yàn)的結(jié)果5. 實(shí)驗(yàn)失敗或成功的原因6. 采取的補(bǔ)救措施或成功的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)7. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察或記錄人的簽名容許在出錯(cuò)處重寫，但不容許涂改；嚴(yán)禁抄襲、剽竊、 偽造和竄改數(shù)據(jù)。9. 采用統(tǒng)一、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)記錄本。10. 建立定期的實(shí)驗(yàn)記錄檢查制度，一般研究記錄保存時(shí)間為5-10年；如為專利研究記錄，保存時(shí)間為專利保護(hù)失效后2-5年。七、樣本數(shù)量的估計(jì)一、樣本數(shù)

5、量估計(jì)的前提條件從預(yù)實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料中獲取，百分?jǐn)?shù)或率(計(jì)數(shù)資料)，均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(計(jì)量資料)。確定容許的誤差，此值越小，需要的樣本數(shù)就越多。確定統(tǒng)計(jì)學(xué)效力(Power=1-，是假陰性的概率)，此值越大，需要的樣本數(shù)就越多。確定假陽(yáng)性的概率(，顯著性水平)，此值越小，需要的樣本數(shù)就越多。二、樣本數(shù)量的獲取用計(jì)算法估計(jì)樣本數(shù)量 兩個(gè)率比較時(shí)，樣本量計(jì)算公式： N=8pq/(p1-p2)2 ; p=(p1+p2)/2, q=1-p 個(gè)別比較t檢驗(yàn)，樣本量計(jì)算公式： N=t2S2/X2; =0.05或0.01或； S=標(biāo)準(zhǔn)差；X=均數(shù)用查表法估計(jì)樣本數(shù)量 兩個(gè)率比較時(shí)所需樣本量 個(gè)別比較t檢驗(yàn)所需樣本量

6、 兩個(gè)均數(shù)比較時(shí)所需樣本量八、實(shí)驗(yàn)研究的五大層次1. 分子水平上研究2. 細(xì)胞水平研究3. 組織或器官水平研究4. 整體或在體實(shí)驗(yàn)5. 群體試驗(yàn) 因此，在不同的研究課題中，研究的設(shè)計(jì)應(yīng)該突出其特點(diǎn)，具體的操作流程可以有較大的差異。九、結(jié)果的分析總結(jié)(1) 原始數(shù)據(jù)的保存和處理(2) 數(shù)據(jù)表格的設(shè)計(jì)(3) 數(shù)據(jù)圖的處理與設(shè)計(jì)(4) 選用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析手段 統(tǒng)計(jì)學(xué)在看待事物和處理問(wèn)題時(shí)，離不開“八性” ：“延展性與概括性” 、“隨機(jī)性與均衡性” 、“系統(tǒng)性與代表性”和“自悖性與相合性” ，也離不開“八維”：“靜態(tài)思維與動(dòng)態(tài)思維” 、“正向思維與逆向思維” 、“簡(jiǎn)單思維與復(fù)雜思維”和“橫向思維與縱

7、向思維” 。 臨床試驗(yàn)研究特點(diǎn)一、臨床試驗(yàn)原則確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性 試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行; 結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠; 獲得知情同意詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn) -科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等 -操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明3. 遵守赫爾辛基宣言原則，符合Good Clinical Practice (GCP, 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范)要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)4. 符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德在ClinicalT查閱信息，并在/ 注冊(cè)，獲取登記號(hào)以便于在國(guó)際、國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表研究成果二、臨床試驗(yàn)三要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素受試對(duì)象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)受試

8、對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)處理因素三、臨床試驗(yàn)方案1.由申辦者(Sponsor)和主要研究者(PI)共同討論制定2.編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，應(yīng)由多方面的專家參 加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要3.應(yīng)滿足GCP規(guī)定的臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容及其要求4.必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦 者簽章并注明日期四、臨床試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容題目 題目: 簡(jiǎn)明扼要準(zhǔn)確地概括 -試驗(yàn)藥物、疾病 -方法：隨機(jī)、對(duì)照、盲法，多中心 -目標(biāo)：療效評(píng)價(jià)、安全性評(píng)價(jià) 如：評(píng)價(jià)沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對(duì)照布地奈德 都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性 研究-一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床試驗(yàn) 方案號(hào)、版

9、本號(hào)、日期 PI、申辦者、合同研究組織(CRO, contract research organisation)2.方案摘要 題目 試驗(yàn)分期 研究目的 研究對(duì)象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計(jì) 試驗(yàn)藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對(duì)照組 療程3.背景試驗(yàn)的意義疾病負(fù)擔(dān)、發(fā)生率、發(fā)病因素、對(duì)病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點(diǎn)該藥物的作用機(jī)理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效4.試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康臎Q定了：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、分析方法、結(jié)論、解釋等，所以必需十分明確。-目的：評(píng)價(jià)、估計(jì)、比較-試驗(yàn)用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑-疾病名稱-病人類型：病情、分型-總體目標(biāo)：安全性、有效性 如：沙美特羅/丙酸

10、氟替卡松復(fù)合干粉劑50/100ug/泡/ 次， 每日兩次吸入，對(duì)照普米克都保(布地奈德)400ug/次， 每日兩次吸入，評(píng)估其治療成人輕、中度哮喘病人的臨 床有效性和安全性5.試驗(yàn)方案 隨機(jī)、對(duì)照、盲法 研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期 樣本量、中心數(shù)6.研究對(duì)象的選擇 診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情、病理類型等要有明確的規(guī)定 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)6.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡、性別，診斷，分型、嚴(yán)重程度，知情同意例證： 年齡1865歲；男女各50例 確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、 甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍?無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎

11、及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病 病人已簽署知情同意書6.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 試驗(yàn)藥物禁忌癥、過(guò)敏 最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn) 不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況 排除標(biāo)準(zhǔn)例證： 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥 性腸病等 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者 患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者 對(duì)本品過(guò)敏或不耐受者 妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女 最近3個(gè)月參加過(guò)其他臨床試驗(yàn) 任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險(xiǎn) 研究

12、者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案6.3 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 病情惡化 病人堅(jiān)持退出試驗(yàn) 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出 退出例證：服藥過(guò)程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過(guò)3天 試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物 嚴(yán)重不良事件或意外妊娠 依從性差 失隨訪 研究對(duì)象要求退出 研究者認(rèn)為研究對(duì)象有必要終止本項(xiàng)研究7.試驗(yàn)用藥品以及治療方法 藥物治療試驗(yàn)用藥隨機(jī)編盲、分配方法治療方法藥品的管理 合并用藥的規(guī)定 非藥物治療的處理：手術(shù)、護(hù)理、飲食治療

13、等7.1 試驗(yàn)用藥品 名稱: 試驗(yàn)藥、對(duì)照藥 對(duì)照藥選擇的理由 劑量規(guī)格 包裝：雙盲的包裝 標(biāo)簽7.2 試驗(yàn)藥品的分配 隨機(jī)表的制作 編盲和揭盲的規(guī)定 盲底的保存 藥品分配的方法 未進(jìn)行盲法試驗(yàn)的理由7.3 治療方法 安慰劑導(dǎo)入期(篩選期、清洗期) 治療期 基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定 禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定 劑量調(diào)整的規(guī)定-劑量、給藥方法與療程 以藥代動(dòng)力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 由I、II期試驗(yàn)確定 申辦者應(yīng)提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論-劑量調(diào)整 對(duì)長(zhǎng)期用藥的試驗(yàn)，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥療效不明顯的病人，應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人，根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗(yàn)，根據(jù)白細(xì)胞和血小板等計(jì)數(shù)修改劑

14、量，包括終止用藥 應(yīng)預(yù)先規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)和劑量-輔助治療 基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：如心衰、糖尿病治療 合并用藥：由于其他一些疾病和不良反應(yīng)，要用不屬于研究的藥物可能對(duì)研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用 對(duì)療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如：瞼腺炎 切開引流？-藥品的管理 發(fā)放、清點(diǎn)、保存、回收必須做好，并有詳細(xì)的記錄8.臨床試驗(yàn)的實(shí)施步驟 流程圖：隨訪安排 觀察指標(biāo)-隨訪時(shí)間和檢查項(xiàng)目表-每項(xiàng)檢查的具體內(nèi)容、觀察指標(biāo) 每個(gè)受試者的試驗(yàn)程序 依從性 提前退出病人的處理9.臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià) 病人反應(yīng)的評(píng)定-基線評(píng)定：排除不合格的病例、比較病人的均衡性、作為分析的協(xié)變量-主要和次要療效指標(biāo)

15、：安全性、有效性-輔助指標(biāo)-病人監(jiān)控的其他方面 資料：事實(shí)資料、測(cè)定資料、臨床評(píng)定、病人主訴 療效評(píng)價(jià)項(xiàng)目、指標(biāo)：客觀、靈敏、特異-臨床指標(biāo)-實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 測(cè)定方法：如細(xì)菌培養(yǎng)、心電圖等 評(píng)分方法 療效評(píng)定10.安全性評(píng)價(jià) 定義 評(píng)價(jià)內(nèi)容：-臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、生命體征等 嚴(yán)重程度 與試驗(yàn)藥物的關(guān)系 嚴(yán)重不良事件的定義和報(bào)告制度 處理和隨訪11.統(tǒng)計(jì)分析 樣本量估計(jì)：方法 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集意向治療( Intent-to-treat, ITT )人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，且至少有一次服藥后療效記錄符合方案(Per-Protocol, PP )人群：按方案完成全部隨訪觀察，無(wú)違背方案的情況的病例(有效病例)安全性(Safety )人群：經(jīng)過(guò)隨機(jī)化，至少服用一次研究藥物，不論有無(wú)療效記錄 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃12.試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證 監(jiān)查和稽查 文件的管理和保存 試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序