空調(diào)凈化和潔凈級(jí)別對(duì)無(wú)菌及非無(wú)菌藥品的潔凈要求課件

1、空調(diào)凈化和潔凈級(jí)別-對(duì)無(wú)菌萬(wàn)級(jí)及非無(wú)菌藥品的潔凈要求提出的問(wèn)題 較系統(tǒng)地講解一下國(guó)內(nèi)所謂的“無(wú)菌萬(wàn)級(jí) 區(qū)” 的管理 介紹美國(guó)、歐盟的潔凈區(qū)分級(jí)管理國(guó)內(nèi)外潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)研討 歐、美和WHO標(biāo)準(zhǔn)回顧 基本概念 標(biāo)準(zhǔn)介紹 發(fā)展趨勢(shì)非無(wú)菌藥品 我國(guó)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)萬(wàn)級(jí)無(wú)菌更衣室 HVAC-檢漏和風(fēng)速測(cè)試 英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑0.5m 的 微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，100級(jí)，指每 立方英尺中的粒子數(shù)有100個(gè)。 1米 = 3.28英尺 1米3 = 35.29英尺3 公制級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如M3.5 相當(dāng)于英制中的100級(jí)級(jí)別、定義及概念我國(guó)GMP與國(guó)際間差距中文字?jǐn)?shù)用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)，歐盟GMP通

2、則不包括原料藥顯而易見(jiàn)，我國(guó)規(guī)范篇幅過(guò)短中外GMP篇幅比較（中文字?jǐn)?shù)）分類(lèi)通則無(wú)菌藥品小計(jì)WHO GMP2.6 1萬(wàn)3.6萬(wàn)EU GMP 2 1萬(wàn)3萬(wàn)FDA CGMP 27萬(wàn)9萬(wàn)中國(guó)GMP0.740.15萬(wàn)1萬(wàn)FDA 無(wú)菌藥品GMP指南行業(yè)指南無(wú)菌制造工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的CGMP5萬(wàn)字行業(yè)指南人用藥廠及獸藥廠上報(bào)滅菌工藝驗(yàn)證指南2萬(wàn)字歐、美無(wú)菌藥品GMPCGMP 無(wú)菌藥品7萬(wàn)字（5萬(wàn)+2萬(wàn)）歐盟無(wú)菌藥品 1萬(wàn)字2005-09-21有增補(bǔ)版，與FDA2004-09標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)一致中國(guó)無(wú)菌藥品0.15萬(wàn)字無(wú)菌萬(wàn)級(jí)的由來(lái)對(duì)非無(wú)菌藥品的環(huán)境要求歐盟無(wú)菌藥品GMP附錄潔凈區(qū)懸浮粒子分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)照表WHO（GMP

3、）美國(guó)（209E）美國(guó)（習(xí)慣分類(lèi)）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DUSP28 引用了 209E、ISO對(duì)潔凈級(jí)別劃分標(biāo)準(zhǔn)范圍級(jí) 別 名 稱(chēng) 0.5m電子工業(yè)國(guó)際制(公)美國(guó)慣用(英)粒子數(shù) /m3粒子數(shù)/ ft3M110.00.283M1.5135.31.00M21002.8M2.51035310.0M31 00028.3制藥工業(yè)M3.51003 530100M410 000283M4.51 00035 3001 000M5100 0002 830M5.510 0

4、00353 00010 000M61000 00028 300M6.5100 0003 530 000100 000M710 000 00028 3000USP28 潔凈級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表藥典標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)鍵區(qū)提法。FDA無(wú)菌制造工藝生產(chǎn)的無(wú)菌藥品CGMP指南要求：關(guān)鍵區(qū)正常情況不得檢出菌。表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；*接觸碟或擦拭法 24-30cm2區(qū)域級(jí)別浮游菌cfu/m3表面菌*手套*衣服*關(guān)鍵區(qū)M3.5100 3 3 3 5控制區(qū)M5.510 000 20 5 10 地 10 20控制區(qū)100 000 100 關(guān)鍵區(qū) 指無(wú)菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的 環(huán)境區(qū)域。 在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高

5、效過(guò)濾器對(duì)使用點(diǎn)以層流方 式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒。一般情況 下，風(fēng)速在 27 m/min (1 20 ) ，即0.45 m/S (1 20 )就已足夠 。 多粉塵操作或設(shè)備結(jié)構(gòu)干擾層流，風(fēng)速還需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 遠(yuǎn)程空氣粒 子監(jiān)控系統(tǒng)（CGMP摘錄）FDA CGMP-2004-09-摘錄FDA對(duì)潔凈區(qū)的設(shè)置FDA建議，整個(gè)無(wú)菌灌裝室可設(shè)定為100級(jí)（ISO5，企業(yè)在灌裝間滿布高效過(guò)濾器）無(wú)菌生產(chǎn)線直接相鄰的區(qū)域至少應(yīng)為動(dòng)態(tài)1萬(wàn)

6、級(jí)（ISO 7）企業(yè)可將此區(qū)域設(shè)為1000級(jí)（ISO6）次重要的區(qū)域，如設(shè)備清潔，則可為10萬(wàn)級(jí)（ISO8）可見(jiàn)：潔凈廠房的潔凈度按塵粒劃分，在209E 及ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無(wú)風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)美國(guó)制藥行業(yè)的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入U(xiǎn)SP 在2004年9月無(wú)菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū) 有氣流組織風(fēng)速的要求 懸浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求 須對(duì)浮游菌、沉降菌、表面微生物監(jiān)控美國(guó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)歐盟 GMP 2002 微粒指標(biāo)A級(jí)風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；5m ：1 應(yīng)視作不檢出；2005年9月21日修改，考慮光散射及電子噪聲等可能誤報(bào)，

7、標(biāo)準(zhǔn)為5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定WHO GMP-2002 說(shuō)明-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無(wú)操作人員在場(chǎng)情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自?xún)艉?，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表2中的A級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。 WHO GMP-2002 說(shuō)明-2A級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無(wú)菌連接的區(qū)域

8、。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520m/s（指導(dǎo)值）。B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過(guò)濾器并有良好的氣流方式。 指標(biāo)中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例比較小，對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)影響不大，總體上看，WHO還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm) CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度WHO的A區(qū)的微生物指標(biāo)均為3 個(gè)菌歐美的標(biāo)準(zhǔn)均為1，意在不得檢出

9、最難點(diǎn)是操作人員手套及工作服a) 強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)b) 關(guān)鍵區(qū)（高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)）有風(fēng)速及氣流組織要求c) 對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施 BA 級(jí)d) 歐盟和CGMP指南中，關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不得檢出，這是無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際GMP對(duì)潔凈度基本要求歐盟標(biāo)準(zhǔn)的四大難點(diǎn)A區(qū)的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢出微生物（指標(biāo) 5 Pa高效過(guò)濾中效過(guò)濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)2424510% RH 30 Pa空氣簾膜百級(jí)層流B區(qū)/萬(wàn)級(jí)無(wú)菌區(qū) 萬(wàn)級(jí)區(qū)回風(fēng)百級(jí)無(wú)菌區(qū)與-無(wú)菌萬(wàn)級(jí)檢漏無(wú)菌制造工藝車(chē)間平面示意圖-國(guó)際 WHO標(biāo)準(zhǔn)凍干冷卻準(zhǔn)備preparation

10、軋蓋capping暫存？目檢inspection緩沖 容器具清潔cleaning 配制Prepa.暫存瓶子暫存稱(chēng)量dispensing原料存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-3辦公室office中控in-proc備件spareparts維修貼簽labeling緩沖包裝材料Pack. material成品冷藏過(guò)濾filtration走 廊人流滅菌脫包PBPBHTPB洗瓶滅菌Tunnel sterilizer 暫存holding灌封Filling滅菌？更衣滅菌設(shè)計(jì)的誤區(qū)-示例萬(wàn)級(jí)區(qū)不符合WHO-GMP帶來(lái)的麻煩幾個(gè)問(wèn)題1、藥液接收？2、灌裝：有套筒式罩，潔凈度？3、半壓塞傳輸？

11、4、軋蓋10萬(wàn)級(jí)，標(biāo)準(zhǔn)偏低，現(xiàn)歐盟要求為100級(jí)凍干機(jī)房配液過(guò)濾接收灌裝腔室器具滅菌膠塞滅菌 小瓶 洗滅潔具軋蓋？人員10萬(wàn)級(jí)1萬(wàn)級(jí)10萬(wàn)級(jí)無(wú)菌 衣？進(jìn)包裝-萬(wàn)級(jí)區(qū)方式-簡(jiǎn) 生產(chǎn) 人員脫衣?lián)Q鞋物 料穿衣 洗手M 衣柜脫洗穿 壓差 表萬(wàn)級(jí)稱(chēng)量緩沖臨時(shí)人員往包裝往萬(wàn)級(jí)更衣室進(jìn)萬(wàn)級(jí)生產(chǎn)區(qū)及洗衣脫衣鞋脫衣鞋穿襪衣穿襪衣洗衣房緩沖工藝走廊萬(wàn)級(jí)走廊單獨(dú)脫鞋？后緩沖室？洗衣房的設(shè)置方式？萬(wàn)級(jí)更衣及洗衣-簡(jiǎn)緩沖主要為洗衣設(shè)脫衣、脫鞋洗手穿萬(wàn)級(jí)衣鞋脫衣、脫鞋洗手穿萬(wàn)級(jí)衣 鞋緩沖萬(wàn)級(jí)洗衣房萬(wàn)級(jí)工藝走廊10萬(wàn)級(jí)區(qū)更衣示例洗衣烘干潔具間十萬(wàn)級(jí)存儲(chǔ)區(qū)脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋洗手洗手穿衣穿衣手消毒整衣洗衣？換鞋？傳遞？對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量

12、的意義？HVAC 檢漏及風(fēng)速測(cè)試 百級(jí)層流與百級(jí)亂流比較 高效過(guò)濾器的檢漏 風(fēng)速測(cè)試送風(fēng)速度和換氣次數(shù) 達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件 換氣次數(shù)，單位： 次/小時(shí) 總送風(fēng)量房間體積 風(fēng)速，層流要求 0.45 （120%）米/秒 折算-比較：二者有級(jí)別差異（比較）以高效送風(fēng)替代層流是沒(méi)有理由的SVP灌裝隨意取消層流也是不安全的層流與高效送風(fēng)比較設(shè)高效過(guò)濾器的面積為1米2，從送風(fēng)口到被保護(hù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì)每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)： 0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3（1m22.5m）= 648次/小時(shí)亂流100級(jí)，一般30-50次/小時(shí)層流

13、百級(jí)-亂流百級(jí)：天壤之別1米2.5米工作面0.45米/秒return單向流/層流將臟空氣置換亂流-紊流 將臟空氣稀釋0.36 m/s氣流方式及影響 DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）氣溶膠（d=0.3m,3500個(gè)/升) 檢查過(guò)濾介質(zhì)、密封墊是否有泄漏操作方法：過(guò)濾器額定風(fēng)速下，在過(guò)濾器入口處導(dǎo)入每升空氣中含80100微克的DOP氣溶膠，然后使用一只適當(dāng)?shù)臏y(cè)光儀探頭在過(guò)濾器氣流出口處掃描，采樣速度不得低于0.3m3 /min。掃描整個(gè)過(guò)濾表面及框架，探頭位置距濾器表面50100mm。高效過(guò)濾器（HEAP）性能試驗(yàn)下游側(cè)0.3m和0.5m粒徑分別 310-4與110-4，作合格論如某點(diǎn)讀數(shù)的竄透率0.01，說(shuō)明該點(diǎn) 有泄漏，應(yīng)修補(bǔ)累計(jì)修理面積總面積的5%時(shí)，過(guò)濾器應(yīng) 報(bào)廢。 檢漏評(píng)價(jià)DOP-1DOP發(fā)生儀DOP檢測(cè)儀探頭高效過(guò)濾器檢漏：DOP測(cè)試儀DOP-2用氮?dú)鈮嚎s氣溶膠粒子風(fēng)管DOPDeoctylphthalate鄰苯二甲酸二辛酯PAO Ploy-alpha-olefin聚-烯烴DOP-Man產(chǎn)生粒子：0.3上游濃度：百萬(wàn)級(jí)高效過(guò)濾器應(yīng)達(dá)到的濾除率：99.97穿透率： 0一些企業(yè)采用拆除中效過(guò)濾器測(cè)試