白血病概念和治療方法

1、白血病概念和治療方法Leukemia HistoryMeans “white blood” in GreekDiscovered by Dr. Alfred Velpeau in France, 1827Named by pathologist Rudolf Virchow in Germany, 1845概念白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病。白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。白血病細胞在骨髓和其他造血組織中增生并浸潤其他器官和組織，而正常造血受到抑制。臨床以貧血、出血、發(fā)熱、白血病細胞浸潤為主要表現。 Phenotype of the disease L

2、evel of the organism lack of normal mature blood cells RBC: pallor, fatigue WBC: infection, fever platelets: bruising, bleeding presence of abnormal leukemic cells enlarged spleen, liver, lymph nodes 發(fā)病情況我國發(fā)病率約2.76/10萬人口。急性：慢性=5.5：1分類(classification) 按自然病程及細胞的成熟度分類（一）急性白血病(acute leukemia)起病急、病情重、自然病

3、程一般在六個月以內。骨髓及外周血中主要為異常的原始細胞和早期幼稚細胞。（二）慢性白血病(chronic leukemia)起病緩、發(fā)展慢，病程一般一年以上，骨髓和外周血以較成熟的細胞占多數。按細胞類型分類 分為淋巴細胞型、粒細胞型、單核細胞型及一些少見類型，如紅白血病、巨核細胞型、漿細胞型、嗜酸細胞型、嗜鹼細胞型白血病等。病因輻射損傷 化學因素 病毒因素 遺傳因素 Effect of age at exposure and temporal pattern of developing leukemia according to cell type (acute vs. chronic gran

4、ulocytic leukemia). ATB, at time of bomb. From Okada S, Hamilton HB, Egami N, et al., eds. A review of thirty years of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. J Radiat Res 1975;16(suppl):1164. 病理生理 白血病是一種干細胞或克隆病，即由一個干細胞發(fā)生惡性變引起的疾病 白血病細胞增殖失控，分化成熟能力喪失。二次打擊學說（Second-hit hypothesis） Multiple steps

5、are required for leukemic transformation 急性白血病Acute Leukemia形態(tài)學分型-法、美、英（FAB）合作組 急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）可分為3個亞型：L1型，細胞分化較好，以小淋巴細胞為主，治療反應較好；L2型，以大淋巴細胞為主，有大小不均，治療反應相對較差；L3型，以大細胞為主，大小較一致，治療緩解率很低。 L1型L3型3個亞型的比較急性髓性白血病acute myeloid leukemiaM0、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7 M0急性髓細胞白血病微分化型 原始細胞類似淋巴

6、細胞，核仁明顯，胞漿透明 MPO染色弱，電鏡下MPO（+） CD13，CD33（+）；淋巴系抗原（-） M1即急性粒細胞白血病未分化型未分化原粒細胞占骨髓非幼紅細胞90%POX（+）M2即急性粒細胞白血病部分分化型又分為2個亞型。原粒細胞占骨髓非幼紅細胞30-89%單核細胞20%骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，占非幼紅細胞的30，其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒.M3a為粗顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒粗大，密集甚或融合。M3b為細顆粒型，嗜苯胺蘭顆粒密集而細小。M3即急性早幼粒細胞白血病依單核細胞形態(tài)不同，可包括下列四種亞型：M4a以原始和早幼粒細胞增生為主，原幼單和單核細胞占非紅系細

7、胞的20；M4b以原幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞占非紅系細胞的20；M4c原始細胞即具粒系，又具單核細胞系形態(tài)特征細胞30；M4Eo除上述特征外，有嗜酸顆粒粗大而園。著色較深的嗜酸性粒細胞，占530。M4即為粒單核細胞白血病M5 為急性單核細胞白血病M5a 未分化型，骨髓原始單核細胞占非系細胞的80。M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚單核細胞占非紅系細胞的30，原單核細胞80。M6 紅白血病骨髓幼紅細胞50%非紅系細胞中原始細胞占30%骨髓中幼紅系細胞50，且常有形態(tài)學異常，骨髓非紅系細胞中的原始粒細胞（或原始幼單核細胞）30，血片中原粒（或原單）細胞5，骨髓中非紅系細胞中原粒細胞

8、（或原幼單）20M7 巨核細胞白血病未分化型外周血有原巨核（小巨核）細胞；骨髓中原巨核細胞30，原巨核細胞由組化電鏡或單克隆抗體證實；骨髓造血細胞少時往往干抽，活檢有原始和巨核細胞增多，網狀纖維增加。分化型骨隨及外周血中以單園核和多園核病態(tài)巨核細胞為主。急性T淋巴細胞白血病細胞表型（TALL）組別免疫亞型表型特征 CD7CD5CD2CD1CyCD3SmCD3CD4CD8幼稚胸腺細胞型immature T-ALL+-/+-/+-/+-普通胸腺細胞型common T-ALL+-/+成熟胸腺細胞型 mature T-ALL+-+/-+/-/+急性非T淋巴細胞白血病細胞表型（non-T-ALL）組別免

9、疫亞型表型特征HLA-DRCD19CD10CD22CD20CyIgMSmIg無標志型急淋Null-ALL+-/+-普通型急淋common-ALL+-/+-/+-前B細胞型急淋pre-B-ALL+-B細胞型急淋BALL+/-+-+抗體HLADRCD34CD33CD13CD14CD15血型糖蛋白b/a/bM1+/-M2+/-+/-+-M3-+-+/-M4+/-+-M5+/-+-M6+/-+/-+/-+-M7+/-+/-+/-+急性髓性白血病免疫分型MICM分型MorphologyImmunotypeCytogeneticsMolecular biologyWHO 2008分型臨床表現起病癥狀：貧血

10、(anemia)、出血(hemorrhage)、發(fā)熱(fever)體征(physical signs) ：肝、脾、淋巴結腫大 ；骨及關節(jié)表現 ；其他浸潤體征 中樞神經系統(tǒng)白血病 腦膜白血病見于ALL及兒童AML，是白血病復發(fā)的根源。診斷 ： 頭痛、惡心、嘔吐、腦膜刺激征、昏迷； 顱神經受損表現； CSF壓力升高200mmH20； CSF生化及常規(guī)WBC10/uL或蛋白升高或糖下降； CSF病理找到白血病細胞 化驗有其中之一即可診斷。實驗室檢查(laboratory features) 血象(blood smear) 白細胞多數在1050109L，少部分5109L或100109L。白細胞過高或過

11、低其預后較差。分類計數，表現為粒、淋或單核中的某一系細胞大量增殖，大部分為中間型幼稚細胞，少數為成熟細胞。如僅見原始細胞與成熟細胞，而無中間型細胞存在，稱為“白血病裂孔現象”。如果周圍血原始及幼稚細胞極少或缺如，稱為“非白血性白血病”此類病人必須作骨髓穿刺檢查方能確診。骨髓象(bone marrow) 骨髓穿刺檢查是診斷急性白血病的重要方法。骨髓涂片有核細胞大多數是增生明顯活躍或極度活躍，也有少數為增生活躍或增生減低。增生的核細胞主要是原始細胞和早期幼稚細胞，白血病細胞（原粒始細胞型、原單幼單或原淋幼淋）20可診斷為急性白血病。骨髓象(bone marrow) 白血病細胞的形態(tài)一般與正常原始及

12、幼稚細胞不同，細胞大小相差甚大，胞漿少，胞核大，形態(tài)不規(guī)則，常有扭折、分葉、切跡或雙核等。核染色質粗糙、核仁明顯、數目多、核分裂象多見。骨髓象(bone marrow) 核漿發(fā)育不平衡，胞核發(fā)育往往落后于胞漿。胞漿內易見空泡，胞漿出現Auer小體是急性非淋白血病診斷的重要標記之一。骨髓中其他系列細胞減少，巨核細胞增生顯著減少或缺如（除M7外），紅系細胞增生明顯抑制（降M6外）。 細胞化學(cytochemistry) 細胞化學染色 急粒急淋急單過氧化酶（POX）+-蘇丹黑（SBB）+-非特異脂酶（NSE）-+(被NaF抑制)特異性脂酶（ASDCE）+-糖原（PAS）-+生化檢查(biochem

13、istry examination) 溶菌酶 尿酸 電解質及酸鹼平衡 染色體檢查(chromosomal examination) t(15,17) t(8;21) inv(16) t(9;22) t(4;11) 白血病常見染色體異常、受累基因和臨床類型染色體異常受累基因常見類型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARM3inv16(p13;q22)CBF-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBF-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4M5

14、t(8;14)(q24;q23)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCMLALLAML鑒別診斷 MDS的鑒別 (1) MDS突出表現為病態(tài)造血；(2) 原始細胞20%；(3) 骨髓活檢顯示ALIP（Abnormal Localization of Immature Precursor） ALIP即正常骨髓原始或早幼細胞位于骨內膜下，均勻分布，而MDS時，這些細胞可聚集成簇，且位于BM中央。ALIP可輔助診斷MDS，且與預后有關，有ALIP者預后差，易轉為白血病。） 白血病可表現三系減少，見于非白血病性白血病，急性低增生性白血?。ǘ嘁娪诶夏耆耍M展緩慢，臟器不大，骨髓

15、增生減低）；胸骨壓痛，肝、脾、淋巴結腫大；骨髓象明顯區(qū)別：原始細胞30%；再障NAP升高。3.類白血病反應 有些類白血病反應的原始細胞或異形細胞比例較高，甚至達到急性白血病的診斷標準。細致進行形態(tài)學及細胞化學檢查積極尋找致病原因作出鑒別 NAP4.傳染性單核細胞增多癥和傳染性淋巴細胞增多 無貧血及血小板減少骨髓原始細胞和早期幼稚細胞不增高 Prognostic factors ALLage, initial white blood cell countfavorable: 1-10 years involvement of the CNS (unfavorable)blast cytogene

16、tics (translocations)favorableunfavorablet(12;21) TEL-AML1MLL gene rearrangementhyperdiploidyt(9;22) BCR-ABL Ph1early response to treatmentAMLblast cytogenetics (translocations)favorableunfavorablet(8;21) AML1-ETO-7t(15;17) PML-RARinv(16)CBFb-SMMHCearly response to treatmentPrognostic factors 治療（Tre

17、atment）完全緩解標準（CR） 骨髓象：原始細胞5%，紅系、巨核細胞正常。 血象：Hb100g/L(男)，或90g/L(女和兒童)，WBC正常，中性粒細胞絕對值1.5109/L，PLT100 109/L ，外周血白細胞分類中無白血病細胞。 相關的癥狀及體征消失。PR為12項未達標，NR為三項均未達標。 持續(xù)完全緩解(continual complete remission,CCR)：完全緩解之日,無白血病復發(fā)達3-5年以上長期存活(long-term survival):確診日,5年或以上臨床治愈(clinical cure)：停止化療5年或無病生存(disease free surviv

18、al)達10年其他判斷標準白血病的治療方法化學療法誘導分化療法誘導凋亡療法免疫治療放射治療造血干細胞移植基因治療支持治療細胞增殖周期與細胞分群細胞增殖周期是指細胞從一次分裂結束起到下一次分裂結束為止的一段時間。在一細胞周期中細胞發(fā)生了一系列變化，特別是DNA含量增加了一倍，并且平均分裂為與母細胞相同的兩個子細胞。整個細胞增殖周期分為連續(xù)進行的四個時相（期） 。 （1）G1期：為DNA合成前期或分裂后期。此期為DNA復制作準備，包括DNA前體物、DNA聚合酶等的形成。（2）S期：DNA合成期。在G1期的準備下，此期進行DNA復制，使細胞原有的DNA含量增加1倍。（3）G2期：DNA合成期后期。此

19、期DNA復制已完成，但蛋白質、RNA仍在進行合成。（4）M期：為有絲分裂期。在此期中合成已降到最低水平，染色體形成并縱裂為二，平分給兩個子細胞。細胞分群增殖細胞群:或稱周期中細胞。此群細胞處在不斷增殖、分裂之中，在腫瘤組織中此群細胞數量較多，使腫瘤不斷增大。這部分細胞在整個細胞群中的比例稱為生長比率（growth fraction，GF）。GF高的腫瘤瘤體倍增時間（doubling time，DT）較短，對抗癌藥的敏感性亦較高，是化療藥物較易殺滅的細胞群。G0期細胞群:屬于后備細胞，以備再進行增殖之用。對于正常細胞來說，這部分細胞是應該受保護的細胞。對于腫瘤細胞來說，這部分細胞又是腫瘤復發(fā)的根

20、源。此群細胞對抗癌藥物敏感性低，因此也是化療藥物不易殺滅的細胞群。無增殖能力細胞群:多是已分化成熟的細胞，如骨骼細胞、神經細胞等，在腫瘤中這部分細胞很少，對化療意義不大?；熢瓌t 早期足量聯(lián)合間歇個體化髓外白血病的防治 早期與足量 任何腫瘤發(fā)現越早，治療效果越好，與腫瘤細胞負荷量大小有關。某些藥在一定劑量范圍內，劑量增加1倍，白血病細胞殺傷率增加10倍。即在劑量允許范圍內，藥物劑量越大，療效越好。 聯(lián)合 是化療的重要進展之一，其具體意義為 a. CCSA與CCNSA聯(lián)合； b. 作用于不同周期的藥物聯(lián)合； c. 通過聯(lián)合，減輕藥物毒副作用，增加療效。 細胞周期G0、G1、S、G2、M 化療藥物

21、分類（按細胞周期分類）烷化劑抗代謝類抗生素類植物類雜類激素免疫增強劑常用聯(lián)合方案 ALL：VP VDP VLP VLDP VMP VAP AML：DA DAE HAD HOAP HA等急性髓性白血病DA3+7 方案 DNR 40-60mg/m2 1st-3th Ara-C 100-200mg/m2 1st-7th急性淋巴細胞白血病VDLP方案 VCR 2mg/m2 weekly DNR 30-60mg/m2 1st-3th L-ASP 500IU /m2 .d 10d Pred 40mg/m2 .d 標準誘導緩解方案間歇與反復治療 白血病細胞周期較正常長，以此為依據，每次化療710天，可使各個

22、細胞周期的白血病細胞充分殺滅，間歇12周，正常細胞周期短，恢復充分，再反復進行化療，即可使白血病細胞越來越少，正常細胞越來越多，直至恢復正常。白血病診斷時，體內細胞達成1010-13，CR時為108-9，此時體內仍有大量白血病細胞，因而需反復鞏固強化治療，維持緩解，防止復發(fā)，延長存活期。 具體化療過程 誘導緩解治療緩解后治療鞏固治療維持治療強化治療：早期和后期 急性早幼粒白血?。∕3）的治療 M3臨床特征 ：DIC, 出血傾向（72-94%）誘導分化劑的應用 小劑量化療：Ara-C及Har 全反式維甲酸(ATRA) 1,25(OH)2D3 亞砷酸注射液聯(lián)合治療方案：ATRA+砷劑+化療 DIC的治療治療原發(fā)病新鮮血漿+小劑量肝素 ATRA-應用指征：初治、對化療耐藥或用化療取得CR后復發(fā) 的APL患者。 用法：ATRA 45mg/m2.d 毒副反應：維甲酸綜合征 皮膚黏膜 CNS毒性 其他 CR后的治療：化療、BMT/PBSCT全反式維甲酸(ATRA)在體內及體外誘導急性早幼粒細胞白血病(APL)細胞分化，是抗惡性疾病分化治療中的第一次成功實踐APL具有特異性的染色體易位，即t(15:17)，該易位導致PML基因和維甲酸受體a(RARa)基因發(fā)生融合并進一步表達PML-RARa融合蛋白。PML-RARa對ATRA反應基因產生轉錄性抑制，該抑制和APL的分化阻滯有關。ATR