單基因遺傳病特征、影響因素和風險估計

1、 單基因遺傳病特征、影響因素和風險估計本章節(jié)重點單基因病的概念系譜常用符號各種單基因病的系譜特征AD各種類型的特征影響單基因病發(fā)病風險的幾個因素單基因病發(fā)病風險的估計如果一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對基因，這個基因稱為主基因(major gene)，其導致的疾病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病基因座（ Locus ）: 指一條染色體上的特定位置，每個遺傳基因座上存在有特定的基因.等位基因（ Alleles ）: 在同源染色體的同一基因座上的的基因. 復等位基因（ MultipleAlleles ）: 在群體中當一個基因座上的等位基因數(shù)目有三個或三個以上時就稱為復等位基

2、因.IAIBi第一節(jié) 單基因遺傳的基本概念和研究方法 基本概念純合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個體稱為純合子（Homozygotes）雜合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個體稱為雜合子（Heterozygote）顯性（dominant）： 等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的基因為顯性基因，所決定的性狀為顯性性狀。隱性（recessive） 等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因為隱性基因，這一基因決定的性狀是隱性的，基因為純合子時 才表現(xiàn)出性狀。顯性隱性第一節(jié) 單基因遺傳的基

3、本概念和研究方法 研究方法系譜分析(pedigree analysis)：對具有某個性狀的家系成員的性狀分布進行觀察分析。通過對性狀在家系后代的分離或傳遞方式來推斷基因的性質和該性狀向某些家系成員傳遞的概率。 大多數(shù)孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系形式表達先證者（ Proband ）: 家系中第一個被確診的患者。系譜常見符號常染色體顯性遺傳病常染色體顯性(autosomal dominance，AD)遺傳?。?致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因形成雜合子時可導致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀。 第二節(jié) 單基因遺傳病的基本遺傳方式常染色體顯性遺傳病的系譜特征親代配子1 : 1子代

4、常染色體顯性遺傳病的系譜特征1. 患者雙親中有一方發(fā)病，致病基因由患者親代傳來。若雙親未發(fā)病，可能是新發(fā)生的突變所致。2. 患者的子女有1/2的發(fā)病風險。3. 因為致病基因位于常染色體上，其傳遞不涉及到性別決定，所以男女有同樣的發(fā)病可能。 4. 由先證者向上連續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。 親代配子1 : 1子代12IIIIII123456789101112123456789101112連續(xù)遺傳，均為雜合子發(fā)??；同胞發(fā)病近1/2男女發(fā)病幾率均等；雙親之一為患者； 一例A型短指癥系譜常染色體顯性遺傳病的類型延遲顯性遺傳完全顯性遺傳半顯性遺傳共顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳完全顯性完全

5、顯性(complete dominance)：雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。 1 1 2 1 2 3 4 并指型系譜患者第3、4指間有蹼，末端指節(jié)愈合，足的第2、3趾間有蹼。不完全顯性半顯性(semidominance)：雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間。也稱不完全顯性(incomplete dominance)。 1 2 1 2 3 1軟骨發(fā)育不全系譜不完全顯性半顯性(semidominance)：雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間。也稱不完全顯性(incomplete dominan

6、ce)?；?ACH)定位于?；颊邽檐|體矮小，四肢短小的侏儒?；颊叨酁殡s合子，外顯率完全，80為新生的突變。罕見的純合患者因嚴重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及腦積水而致胚胎死亡。 1 2 1 2 3 1軟骨發(fā)育不全系譜不規(guī)則顯性 （irregular dominance） 在一些常染色體顯性遺傳病中，雜合體由于某種原因不表現(xiàn)出相應的癥狀，或即使發(fā)病，但病情程度有差異，使傳遞方式有些不規(guī)則，稱不規(guī)則顯性。 表現(xiàn)度不一致 如：成骨不全癥（OI） 基因定位于17q21。 表現(xiàn)度（expressivity）：指雜合子在不同遺傳背景和環(huán)境因素影響下，性狀表現(xiàn)程度的差異。同一基因型不同表現(xiàn)型。AaAaAaA

7、aAaAa 不完全外顯：如：多指癥 外顯率（penetrance）：是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應表現(xiàn)型的比例。（%表示） 如：在80名雜合子（Aa）中，只有60名形成與基因A相應的性狀，即認為基因A的外顯率為60/80=75%。 由于不完全外顯，在一些顯性遺傳病的系譜中可以看到隔代傳遞現(xiàn)象。共顯性遺傳共顯性(codominance)：是指不同等位基因之間沒有顯性和隱性的關系，在雜合子中這些等位基因所決定的性狀都能充分完全的表現(xiàn)出來。 ABO血型系統(tǒng) ABO血型系統(tǒng)的復等位基因：IA IB iIA 、IB對i為顯性， IA 、IB為共顯性ABO血型 IA IA和IAi 決定A抗原

8、A型血 IB IB和IBi 決定B抗原 B型血 ii 決定H物質 O型血 IA IB 決定A、B抗原 AB型血例如： B ？ O雙親血型子女可能血型子女不可能血型AAAOABAABBBBOBABABOABABOOA, OA, OA, B, AB, OA, B, ABB, OB, OA, B, ABA, BA, B, ABOB, ABB, AB-OA, ABA, ABOAB, OOA, B, AB MN血型基因型 MM MN NN表型 M型血 MN型血 N型血 配子 配子IA Mi MIB NIA IB MNi Mi i MM例： AM x BM 生了血型分別為OM和ABMN的二卵雙生子，你認為

9、，她的丈夫是否真正是這兩個孩子的生父？推出生父的基因型IB i MN該丈夫的基因型IB i MM或IB IB MM延遲顯性延遲顯性(delayed dominance)：帶有致病基因的雜合子(Aa)個體在出生時未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。 1 2 3 4 5 1 2 1 2 34042452132Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100)延遲顯性基因( IT15 )定位于。遺傳印記動態(tài)突變基因編碼區(qū) (CAG)n 9 34次，平均 20 次 37100次，平均 46 次延遲顯性(delayed dominance)：帶有致病基因的雜合子(Aa)個體在出生時未表現(xiàn)

10、出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100) 1 2 3 4 5 1 2 1 2 34042452132常染色體隱性遺傳病常染色體隱性(autosomal recessive，AR)遺傳病： 致病基因位于常染色體上，只有致病基因的純合子才發(fā)病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個體叫攜帶者(carrier)。 白 化 病Mating between mutant heterozygotes同胞中發(fā)病,表型正常同胞中2/3攜帶者,正常常染色體隱性遺傳病的系譜特征親代配子1 : 1 ： 1 ： 1子代1

11、. 病人的雙親一般不患病，但都是攜帶者。 2. 患者的同胞有1/4的發(fā)病可能，男女發(fā)病機會均等。 3. 系譜中一般見不到連續(xù)幾代發(fā)病的連續(xù)遺傳現(xiàn)象，往往出現(xiàn)散發(fā)病例。 4. 近親結婚可使發(fā)病風險明顯增加。 AR分析時應注意的兩個問題臨床對患者同胞發(fā)病風險的統(tǒng)計常比預期的1/4高近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險 1 2 1 2aaa1/21/2近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險 親緣系數(shù)(coefficient of relationship)：指兩個有共同祖先的個體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。近親結婚明顯提高AR病的發(fā)病風險 依據(jù)親緣系數(shù)的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數(shù)一級親

12、屬1/2二級親屬1/4三級親屬1/8 為什么近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高？設某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10000近親婚配時： 1/31/31/4隨機婚配時： 1/31/501/41 21 2 3 4 51 2 31 1的發(fā)病風險為：2/3 1/41/4結論 ：近親婚配比隨機婚配所生后代患AR的風險高。一種AR病越是少見，近親婚配后代的發(fā)病風險越高。X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance, XD) X伴性遺傳特征 1 半合子 指性染色體組合為XY的男性。 2 交叉遺傳 “父傳女，母傳子” 女性 男性 親代 XX XY 生殖細胞 X X Y 子代 XX XY

13、 女性 : 男性 1 : 1 常見婚配類型 女性患者（ XAXa ）和正常男性（ XaY ）之間的婚配 X-linked dominant inheritanceXD婚配型：1 XAY XaXa 2 XAXa XaY XAXa XaY XAXa XAY XaXa XaY男患后代女兒都發(fā)病，兒子都正常。 女患后代兒、女均有1/2的機會接受來自母親帶有突變等位基因的X染色體而發(fā)病。配子1 : 1 ： 1 ： 1子代親代1 : 1X連鎖顯性遺傳病的系譜特征X連鎖顯性遺傳病的系譜特征1. 群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。 2. 男性患者的母親是患者，父親一般正常；而女性患者的父

14、母之一是患者。 3. 男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機率各為1/2。 4. 系譜中可見連續(xù)遺傳的現(xiàn)象。 抗維生素D佝僂病X連鎖顯性遺傳病抗維生素D佝僂病 臨床表現(xiàn)：低血磷、佝僂病抗VD佝僂病無男性 男性傳遞.男患者的女兒全都患??；兒子正常.男女患者比例為1:2，反映了男女性X染色體的比例.男患者（半合子發(fā)?。┑陌Y狀比女患者（雜合子發(fā)?。┲?X連鎖隱性遺傳病X連鎖隱性(X-linked recessive, XR)遺傳?。?如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X-連鎖隱性遺傳(X-linked rec

15、essive，XR)病。 常見婚配類型 男性患者（ XaY ）和正常女性（XAXA ）之間的婚配 常見婚配類型 女性攜帶者（XAXa ）和正常男性（ XAY ）之間的婚配 配子1 : 1 ：1 ：1子代X連鎖隱性遺傳病的系譜特征1 : 1親代1 : 1 ：1 ：1X連鎖隱性遺傳病的系譜特征2. 雙親無病時，兒子有1/2 發(fā)病風險，女兒無發(fā)病風險。兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2可能性是攜帶者。3. 在系譜中表現(xiàn)出女性傳遞，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點，因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。 4. 女性患者的父親一定是患者。 1. 男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中常常只見 男性患者。 典

16、 型 系 譜DMD患兒從臥位到站位的Gower征Duchenne (DMD) 甲型血友病King George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 2423332722Hemophilia AY連鎖遺傳病Y連鎖遺傳(Y-linked inheritance)?。?決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過程叫Y-連鎖遺傳。由于Y染色體只存在于男性個體，其遺傳方式為全男性遺傳(holandric inheritance)，即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子，再由兒子傳遞給孫子。 多毛耳Y連鎖遺傳病第三節(jié) 影響單基因遺傳病發(fā)病的幾個因素

17、 基因的多效性從性遺傳和限性遺傳 遺傳異質性遺傳印記擬表型 遺傳異質性（genetic heterogeneity)是指表型相同或相似的個體，可能具有不同的基因型。即一種性狀可以由多個不同的基因控制。1、等位基因異質性（allelic heterogeneity)是指在同一基因座上的不同突變形成相同的表型。 如：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥, 現(xiàn)已鑒定出48種堿基替代。2、基因座異質性（locus heterogeneioty)是指在不同基因座上的突變產(chǎn)生相同的表型。 如：先天聾啞 根據(jù)Mckusick所記載， 遺傳方式有AR、XR、AD和多基因遺傳。 其中AR為主要遺傳方式，可分型 、 型、

18、半致死型。 型 ： 6個亞型 35個基因座位，每個座位純合均可致先天聾啞，占全部先天聾啞的68 %。 型： 6個座位。 聾啞雙親生育的子女可以全部聾啞或全部正常。假定d, e是不同座位上的兩套隱性基因，只要任何一個座位是隱性純合子，就出現(xiàn)聾啞。DDee ddEE = DdEe 全部正?；蚨嘈?基因多效性(pleiotropy)：一個基因有多種生物學效應。 基因多效性 基因多效性(pleiotropy)：一個基因有多種生物學效應。 基因的初始效應：指基因通過轉錄和翻譯過程指導一條多肽鏈的合成。 基因的次級效應：指由多肽鏈所構成的蛋白質或酶所參與或控制的各種生理過程。 從性遺傳和限性遺傳 從性

19、遺傳(sex-conditioned inheritance)：是指位于常染色體上的基因在不同的性別有不同的表達程度和表達方式，從而造成男女性狀分布上的差異。 如：禿頂 基因型 表 型 BB 禿 禿 Bb 不禿 禿 bb 不禿 不禿 如：女性的子宮陰道積水癥 基因型 表 型 hh 子宮陰道積水 正常 限性遺傳(sex-limited inheritance)：是指常染色體上的基因只在一種性別中表達，而在另一種性別完全不表達。 第四節(jié) 單基因遺傳病的復發(fā)風險估計一、親代的基因型確定時 二、親代的基因型可以做概率估計時 1 21 2 3 4 51 2 31第四節(jié) 單基因遺傳病的復發(fā)風險估計一、親代

20、的基因型確定時 二、親代的基因型可以做概率估計時 1 21 2 3 4 51 21一、親代的基因型確定時 二、親代的基因型可以做概率估計時 第四節(jié) 單基因遺傳病的復發(fā)風險估計1 21 2 3 4 51 2 31 2一、親代的基因型確定時 二、親代的基因型可以做概率估計時 第四節(jié) 單基因遺傳病的復發(fā)風險估計三、Bayes法計算復發(fā)風險 前概率(prior probability)：根據(jù)孟德爾分離定律推算的某成員具有某基因型的概率 條件概率(conditional probability)：在某種假設條件下出現(xiàn)實際情況的概率 聯(lián)合概率(joint probability)：將某一情況的前概率和條件概率的乘積后概率(posterior pr