膿毒癥與免疫講稿

1、膿毒癥與免疫講稿內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用。免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)一個能辨識出“非自體物質(zhì)通常是外來的病菌、從而將之消滅或排除的整體工程之統(tǒng)稱。它能從自身的細(xì)胞或組織辨識出非自體物質(zhì)小從病毒，大至寄生蟲。人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是人體抵御病原菌侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。組成：免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子 免疫系統(tǒng) 功能： 免疫識別、防御、穩(wěn)定和監(jiān)視 分類：非特異性免疫(天然或固有免疫)包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞、 固有免疫分子,構(gòu)成人體防衛(wèi)功能第一道防線特異性免疫反響(獲得性或適應(yīng)性免疫)分細(xì)胞免疫和體液免疫 免疫應(yīng)答 固有免疫細(xì)胞

2、:釋放髓過氧化物、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白、酸性 與堿性磷酸酶、非特異性酯酶、溶菌酶、防御素、NO、趨 化因子、白三烯等炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子 病原相關(guān)分子模式(PAMP)天然免疫應(yīng)答：防御感染第一防線,有限的受體識別大量不同病原體并作出應(yīng)答是關(guān)鍵性環(huán)節(jié)模式識別理論:天然免疫針對主要靶分子信號稱作病原相關(guān)分子模式(PAMP),受體為模式識別受體(PRR) 組織炎癥損傷:天然免疫系統(tǒng)激活,誘發(fā)組織局部炎性細(xì)胞浸潤、炎性因子釋放,組織持續(xù)處于炎性損傷狀態(tài)免疫應(yīng)答損傷相關(guān)分子模式(DAMP) 損傷相關(guān)模式 (DAMP)：組織、細(xì)胞損傷后釋放的內(nèi)源性物質(zhì)可通過與PRRs相互作用,導(dǎo)致組織進(jìn)一步損傷同時調(diào)節(jié)獲得性

3、免疫極化方向,對組織愈合、修復(fù)或重構(gòu)進(jìn)展調(diào)控； DAMP參與炎癥損傷：慢性非感染性炎癥疾病包括自身免疫病、關(guān)節(jié)炎、腫瘤、動脈粥樣硬化等的內(nèi)源性致病因素。 DAMP:損傷宿主細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子:ATP、線粒體DNA、HMGB1等感染與免疫 固有免疫:非特異性免疫 涉及多種免疫細(xì)胞和免疫分子:MC、DC、NK、中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體、溶菌酶及細(xì)胞因子等； 經(jīng)模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)識 別相應(yīng)配體后啟動固有免疫反響 PRR識別各種病原體中高度保守的構(gòu)造,即病原相關(guān)分子模式 (pathogen-associated molecular pattern

4、,PAMP),使大量構(gòu)造 各異的病原體能夠被數(shù)量有限的識別分子所識別 PAMP:細(xì)菌、真菌和病毒成分 G-:LPS-TLR4;G+:肽聚糖-TLR3 ;念珠菌:-葡聚糖等 少數(shù)免疫分子(補(bǔ)體C3 旁路、溶菌酶等)可直接參與 抗感染免疫反響感染與免疫 適應(yīng)性免疫:由T、B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo) 抗原提呈細(xì)胞(APC)消化處理抗原:提呈給B細(xì)胞、T細(xì)胞 適應(yīng)性免疫 T淋巴細(xì)胞 經(jīng)TLR 信號途徑活化產(chǎn)生的B7-1 等共刺激分子和細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初始T 細(xì)胞分化 Th(CD4+):Th1、Th2、Th17 、CD4+CD25+FOXP3 Treg 輔助B細(xì)胞生成抗體 增強(qiáng)CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活

5、性 調(diào)節(jié)(抑制)免疫反響和誘導(dǎo)炎癥反響 B淋巴細(xì)胞 補(bǔ)體激活:溶菌效應(yīng) 抗體介導(dǎo)的調(diào)理作用:促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬抗原 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC) 增強(qiáng)NK、MC、中性粒細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用 內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 膿毒癥第3版20212021年1月，ESICM和SCCM組織來自重癥醫(yī)學(xué)、感染性疾病、外科和呼吸系統(tǒng)疾病的19名專家，對膿毒癥和感染性休克進(jìn)展基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的探究和討論，制定新的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。論文發(fā)表在2021年2月的美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)新定義認(rèn)為，膿毒癥是宿主對感染的反響失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。膿毒癥是ICU常見

6、病癥，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及感染、炎癥反響、免疫等一系列問題，并與機(jī)體多系統(tǒng)多器官的病理生理改變密切相關(guān)。膿毒癥免疫狀態(tài) 非特異性炎癥反響失控 SIRS CARS MARSPICS特異性免疫功能抑制 免疫細(xì)胞失功與凋亡 免疫分子的紊亂 膿毒癥免疫狀態(tài) 非特異性炎癥反響失控SIRS 1992年Bone針對感染創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體早期出現(xiàn)爆發(fā)性的炎癥反響，并且導(dǎo)致MOF的主要原因，提出全身炎癥反響綜合征 Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS概念。指感染、創(chuàng)傷等因素作用于機(jī)體，引起機(jī)體

7、早期出現(xiàn)的一種難以控制的全身瀑布式炎癥反響綜合征?？乖砦粡腁PC轉(zhuǎn)移入中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th細(xì)胞,NF-B 激活,并進(jìn)入細(xì)胞核與DNA形成復(fù)合物,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活Th淋 巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞,釋放大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子,如主要炎癥介質(zhì)：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等。并激活補(bǔ)體和凝血系統(tǒng),引起全身的炎癥反響,導(dǎo)致高熱、休克、凝血功能障礙和多個臟器功能衰竭 ,甚至死亡 Ward NS. Clin. Chest Med.29(4), 617628 (2021)； Chong DL.Contrib

8、Microbiol 2021;17:86-107膿毒癥免疫狀態(tài) 非特異性炎癥反響失控CARS 1996年Bone針對感染或創(chuàng)傷時導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反響，提出代償性抗炎反響綜合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。為減少炎癥損害,機(jī)體通過負(fù)反響調(diào)節(jié)Th細(xì)胞向Th2和Treg轉(zhuǎn)化,分泌大量抑炎介質(zhì)：IL-4，IL-10，IL-11、可溶性TNF-受體、TGF-、NO等。加速CD4+T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的凋亡,MHCII類分子表達(dá)下調(diào),引起CARS。體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過量而引起的免疫功能降低及對感染的易

9、感性增高的內(nèi)源性抗炎反響綜合征。代償性抗炎癥反響綜合征假說,指出膿毒癥的發(fā)生和開展是機(jī)體促炎與抗炎機(jī)制失衡所致,在兩者交替制衡后,抗炎機(jī)制往往占優(yōu)勢,并導(dǎo)致免疫抑制，甚至免疫麻痹,增加機(jī)體繼發(fā)細(xì)菌感染易感性,出現(xiàn)MODS,甚至死亡。Bone RC (1996). Crit Care Med 24:11251128 非特異性炎癥反響失MARS 當(dāng)SIRS與CARS同時并存又相互加強(qiáng)，那么會導(dǎo)致炎癥反響和免疫功能更為嚴(yán)重的紊亂，對機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的損傷，稱為混合性拮抗反響綜合征Mixed antagonism response syndrome，MARS，也稱為失代償性炎癥反響綜合征 。促炎反響和抗炎

10、反響多向協(xié)同和相互促進(jìn),同時釋放促炎和抗炎介質(zhì),通過內(nèi)源性負(fù)反響機(jī)制進(jìn)展調(diào)節(jié)并維持動態(tài)平衡； 本質(zhì)：免疫失衡；膿毒癥后期可能是促炎與抗炎的極端化后果，進(jìn)一步導(dǎo)致和加重MODS。膿毒癥免疫狀態(tài) SIRS和CARS平衡失控理論Bone等人認(rèn)為感染與非感染因子作用局部細(xì)胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，當(dāng)這兩種介質(zhì)泛濫入血可導(dǎo)致SIRS與CARS。出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS免疫功能全面抑制 CARSSIRS10天；CRP：150kg/dL；淋巴細(xì)胞總數(shù)：10%;或者BMI18;肌酐身高指數(shù):80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;視黃醇結(jié)合蛋白: 10ug/d

11、LGentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical intensive care. J Trauma Acute Care Surg. 2021:14911501持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥PICS膿毒癥免疫應(yīng)答模式 膿毒癥PAMP和PRR結(jié)合,激活非特異性免疫反響系統(tǒng),產(chǎn)生促炎反響；同時通過Treg細(xì)胞產(chǎn)生抗炎反響,進(jìn)一步引起免疫抑制、免疫麻痹； 膿毒癥后期中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化反響受損;凋亡增加導(dǎo)致單核細(xì)胞、粒細(xì)

12、胞失 活,細(xì)胞外表抗原表達(dá)降低(HLA-DR),引起抗原呈遞能力改變,引起免疫麻痹膿毒癥時單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過外表模式識別受體 (PRR)與病原菌(PAMP)結(jié)合,形成PAMP-PRR復(fù)合物, 啟動非特異性免疫系統(tǒng),過程中mHLA-DR還是將抗原 信息呈遞給T細(xì)胞的途徑之一Leentjens J. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jun 15;187(12):1287-93膿毒癥免疫功能紊亂(小結(jié)) PAMP和DAMP被免疫細(xì)胞PPRs識別,引起NF-KB水平增高,激活炎癥信號通路,影響機(jī)體免疫反響 平衡去除病原微生物,緩解組 織損傷和膿毒癥 失衡引起SIRS

13、,急性器官功能 障礙和早期死亡 后期開展為CARS,免疫麻痹, 繼發(fā)感染,為后期死亡主要原因 內(nèi) 容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài) 膿毒癥的免疫調(diào)理治療 SEPSIS已高度重視死亡率無明顯減少 20% 70%發(fā)病率仍不斷增加 2倍，4倍臨床治療無革命性突破重大威脅和挑戰(zhàn) 達(dá)摩克利斯之劍Pathways of immune dysfunction and targets for immune enhancing therapy in sepsis. 發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后PICS。Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic approach.Lancet Infect Dis. 2021 March ;13(3): 260268.趁“ 膿毒癥死亡頂峰膿毒癥患者存在持續(xù)的過度炎癥反響針對SIRS還是CARS？抑制早期SIRS是否能減少死亡率？早期感染更加難以控制；延長后期免疫受抑制的時間；增加院內(nèi)二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；Crit Care Med 2021; 42:771780結(jié)論：針