兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展

1、兒童青少年惡性淋巴瘤治療進展主要內(nèi)容：1、兒童青少年惡性淋巴瘤病理組織 類型特點與成人區(qū)別。2、治療特點與成人區(qū)別。3、療效與生存率與成人區(qū)別。4、目前國外治療進展。5、我國治療現(xiàn)狀。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤 發(fā)生率位于兒童、青少年惡性腫瘤的第三位，僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。 霍奇金氏?。℉odgkins Disease HD）占1/3，非霍奇金氏淋巴瘤(Non Hodgkins Lymphoma NHL)占2/3。 兒童淋巴瘤在組織學、臨床表現(xiàn)、治療和預后均與成人淋巴瘤有一定程度上的不同。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤一、霍奇金氏病

2、（Hodgkins Disease, HD）1、 HD發(fā)生率隨著年齡增長逐漸增高， 大多數(shù)發(fā)生在11歲以上，5歲以下罕見。 10歲以前， 男：女= 3：1， 青少年期：男：女= 1：1。 已充分發(fā)育的青少年HD，診斷及治療與 成人相似，兒童HD的治療則有其獨特 性。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤2、臨床表現(xiàn) 淋巴結腫大多發(fā)生在膈肌以上，如頭頸、縱隔、腋淋巴結。大約90%的兒童表現(xiàn)為無痛性頸淋巴結腫大。 60%的兒童有前縱隔、氣管旁和肺門淋巴結腫大?？v隔包塊的寬度與胸腔最大橫徑的比 0.33 ：1時，應考慮巨大縱隔，此是不良預后的指征。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒

3、童青少年惡性淋巴瘤 孤立的隔下HD 罕見。大約1/3 的患兒有B癥狀（體重減輕、盜汗、發(fā)熱）。 Ann Arbor 分期適合各年齡組的HD。 2、病理分型：淋巴細胞為主型、混合細胞型、 結節(jié)硬化型和淋巴細胞削減型。 淋巴細胞為主型與、期HD密切相關。 淋巴細胞消減型在兒童罕見。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤3、 治療(1):治愈率： 各期HD治愈率大約90%（國外）. 我院統(tǒng)計：3年、5年、10年、15年總生存率 分別為： 91.8%, 88.2%, 83.6%，71.2%(2):遠期并發(fā)癥：放療：對兒童，特別是青春前期的病人，可影響生長發(fā)育。40GY擴野放療在兒童、

4、期HD可獲得85-90%的10年生存，但對肌肉骨骼的生長有嚴重的遠期不良反應，如：內(nèi)鎖骨狹窄、照射野內(nèi)肌肉發(fā)育障礙、坐高縮短等，甲狀腺功能下降、第二腫瘤，不育癥。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤化療：MOPP方案：甲基芐肼和氮芥可致不育、第二 腫瘤.ABVD方案：阿霉素的心臟毒性、平陽霉素的 肺毒性。如何在保證療效基礎上減少毒性？不少研究者作了大量研究，摸索最佳方案，即：減少或不用烷化劑，減少或不用阿霉素， 減少放療的劑量和照射野。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤 美國Stanford大學首先對兒童HD進行MOPP+低劑量侵犯野的放療。 6療程MO

5、PP化療，根據(jù)年齡調(diào)整放療劑量15-25GY，10年生存率89%. 較少肌肉骨骼的副作用，但存在并發(fā)第二腫瘤（白血病）及不育癥的遠期副作用.兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤 Stanford大學對兒童HD（-期）3療程MOPP + 侵犯野15-25Gy放療3療程ABVD 5年生存率100%（-期）, 69%（期） 生長發(fā)育正常，無繼發(fā)白血病，1例病人放射野發(fā)生實體瘤。1/3病人暫時精子減少。1/3病人有無癥狀的肺功能改變。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤ABVD能否取代MOPP？ 美國、加拿大、澳大利亞等國家參加的兒童腫瘤協(xié)作組，對111例-期的兒童

6、青少年HD進行期臨床試驗。分兩組：A組（57例）：6療程MOPP+6療程ABVD交替B組（54例): 6療程ABVD+低劑量擴野放療（21Gy）結果：4年總生存率87%，總EFS 82%A組：4年生存率84%，EFS 77% B組：4年生存率90%，EFS 87% 兩組統(tǒng)計學無意義。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤對早期（/）病人是否可以減少化療療程和放療劑量？ 法國兒童腫瘤協(xié)會1982-1988年全國性臨床研究：132例早期HDA/A,分兩組：A組: ABVD 2療程+ MOPP 2療程+ 侵犯野20 Gy B組: ABVD 4個療程 + 侵犯野20 Gy放療結果: A

7、組: 5年無事件生存（EFS ）90%。 B組: 5年無事件生存（EFS ）87%。 兩組生存期無差別. 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展法國兒童腫瘤協(xié)會1990-1996年對202例18歲以下早期HD（A-B） VBVP4（） 171例腫瘤縮小70% 20Gy放療27例腫瘤縮小70% OPPA2 （VCR、ADR、PCZ、 Prednison）10例腫瘤縮小70% 9例腫瘤縮小70% 20Gy放療 OPPA1 3例腫瘤縮小70% 6例腫瘤縮小70% 20Gy放療 40Gy放療 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤5年總生存率97.52.1% 無事件生存(EFS)91.1%

8、1.8. 隨訪5年，202例病人繼發(fā)白血病 發(fā)生率為0.9% 本文認為應用VBVP方案隨后低劑量的 放療可治愈大多數(shù)兒童早期HD。J Clin Oncol，2000，（18）：1500兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤復發(fā)或難治HD：ABVD治療后復發(fā) - MOPP方案。ABVD或MOPP無效、難治或多次復發(fā)的HD：1、挽救性方案VIP（IFO+VP16+DDP） CR 38%, CR+PR 67%（Bone Marrow Transplant.1998.21(10):969)2、造血干細胞移植支持下的超大劑量 化療兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤小

9、結1. 兒童青少年HD采用標準治療可獲得70-90% 治愈率.2. 盡可能減少治療所致的遠期副作用.3. ABVD方案6療程+殘留病灶20-35Gy放療是目 前標準治療方案.4. 早期病人是否可采用4療程ABVD+殘留病灶 20Gy放療？值得進一步探討。 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤二、非霍奇金氏淋巴瘤 （Non-Hodgkins lymphoma，NHL） 按國際非霍奇金氏淋巴瘤工作分類， 兒童NHL主要分為三種病理類型：1、 小無裂細胞性淋巴瘤（40%）2、 彌漫性大細胞性淋巴瘤（30%） 3、 淋巴母細胞性淋巴瘤（30%） 病理分型屬于惡性程度高，進展快的淋巴瘤

10、兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤1、病理類型對兒童青少年NHL非常重要。 直接影響治療方案的選擇。 直接影響治療期限的選擇。 直接影響治愈率。2、臨床分期也同樣重要。 直接影響治療方案的強度選擇。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童淋巴瘤 St Jude 分期 分期 腫 瘤 侵 犯 范 圍 期 淋巴結外單一腫瘤或病變只累及一個淋巴結區(qū)域, 無縱 隔或腹部病變期 淋巴結外單一腫瘤伴區(qū)域淋巴結侵犯，病變累及膈 肌同側兩個或以上淋巴結區(qū)域，膈肌同側兩個單一 的結外腫瘤，伴有或不伴有區(qū)域淋巴結侵犯 原發(fā)于胃腸道（通常在回盲部）伴有或不伴有腸系 膜淋巴結侵犯 期 膈肌雙側各有一處

11、結外侵犯，膈肌上下兩個或以 上淋巴結侵犯原發(fā)瘤位于胸腔內(nèi)（縱隔、胸膜、胸 腺）， 廣泛的原發(fā)腹內(nèi)病變所有位于脊髓旁或硬膜旁病變期 上述的任何病變伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)或骨髓侵犯 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展兒童青少年惡性淋巴瘤（一） 彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤1、發(fā)生率： 占兒童青少年NHL的40%，成人NHL的10%以下。2、臨床特點： 侵犯下頜骨和其它面頜骨；廣泛腹內(nèi)侵犯、 常見回盲部遠端、腸系膜、腹膜后、腎臟、 卵巢和腹膜表面、常伴惡性腹水；骨髓和 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。進展快，死亡率高。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤3、 組織學特點： 細胞圓形、卵圓形核，多核，胞

12、漿嗜堿含有脂肪，中間穿插散在充滿細胞碎片的巨嗜細胞，呈現(xiàn)“星空狀”。 骨髓侵犯：L3-ALL（FAB分型） 免疫表型（B細胞） CD19+，CD20+，CD22+，SmIg+ 染色體 通常為 t（8；14）異位。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤治療原則：1、短期、高強度化療2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤4、治療：BFM-B方案和美國NCI方案可獲得 70-80%的治愈率。方案： 包括大劑量CTX（2）、 大劑量MTX（3-5 g/m2）、 大劑量Ara-C（2 g/m2 q12h2天） VCR、VP16、ADR等藥物。

13、 中樞預防鞘內(nèi)注射。 高劑量、短療程。 對早期病人（/期）可減少劑量強度。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤國外治療經(jīng)驗：美國國立癌癥研究所等6個研究中心于1989-1993年對20例成人，21例兒童小無裂NHL進行短期高強度化療，獲得很好的療效，2年EFS 92%。/ 2年EFS 97%， 2年EFS 80%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展表1 美國NCI小無裂NHL治療方案 藥 物 劑量及用法 CODOX-M CTX 800mg/m2 iv d1 CTX 200mg/m2 iv d2-d52 iv d1,d8,d15 DNR 40mg/m2 iv d12 iv

14、24h， 36h CF解救， d10 MTX 12mg IT d15 Ara-C 70mg IT d1,d3 兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展表1 美國NCI小無裂NHL治療方案續(xù)前：2(Mesna解毒) iv d1-5 VP16 60mg/m2 iv d1-5 Ara-C 2g/m2 iv q12h d1-2 MTX 12mg IT d5 摘自：. J J Clin Oncol, 1996; 14(3): 925-934兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展美國NCI小無裂NHL治療方案1、低危病人僅用CODOX-M 3個療程。 低危指：單個腹部外包塊或腹部包 塊已完全切除和正常的LDH 水平

15、。2、高危病人：CODOX-M 2個療程， IVAC 2個療程 交替應用，共4個療程 高危指： 除低危病人外。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展德國小無裂NHL治療方案德國 多中心協(xié)作組（BFM）B方案： 152例兒童青少年小無裂細胞-NHL采用短期高強度方案（CTX、IFO、VCR、ADR、HD-MTX、Ara-C、VP16、Dex、Pred、鞘內(nèi)注射）。根據(jù)臨床分期采用不同治療強度和療程。早期病人3個療程，晚期病人6個療程。5年總EFS 79%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展 BFM-B方案 藥物 劑量 日 期前期V prednison PO/IV 30mg/m2 d1-5 CTX I

16、V 1h 200mg/m2 d1-5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1療程A Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-5 MTX 24h IV# 500mg/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展 BFM-B方案療程B Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX

17、1h IV 200mg/m2 d1-5 MTX 24h IV 500mg/m2 d1 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘注)d1療程AA Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 IFO 1h IV 800mg/m2 d1-52(最大2mg) d1 MTX 24h IV* 5g/m2 d1 Ara-C 1h IV 150mg/m2 q12h d4，d5 VP16 1h IV 100mg/m2 d4，d5 MTX+Ara-C+Prednisolone(鞘注)d1,d5兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治

18、療進展 BFM-B方案療程2最大2mg d1 MTX 24h IV 5g/m2 d1 Dex PO/IV 10mg/m2 d1-5 CTX 1h IV 200mg/m2 d1-5 ADR 1h IV 25mg/m2 d4，d5 MTX + Ara-C+ Prednisolone(鞘注)d1,d5療程CC Dex PO/IV 20mg/m2 d1-5 VDS IV 3mg/m2(最大5mg) d1 Ara-C IV 3h 2g/m2 q12h d1，d2 VP16 IV 1h 150mg/m2 d3，d4，d5 MTX(12mg)+Ara-C(30mg)+Prednisolone(10mg)(鞘

19、注)d5兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤小 結彌漫性小無裂細胞性淋巴瘤的治療：1、短期、高強度化療。 化療藥物包括大劑量CTX、大劑量 Ara-C、大劑量MTX。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防。鞘內(nèi)注射MTX、 Ara-C。3、積極治療能獲得70%以上的治愈率。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展淋巴母細胞性淋巴瘤的治療（二）淋巴母細胞性淋巴瘤發(fā)生率：占兒童青少年NHL的40%臨床特點：好發(fā)男性青少年。巨大縱隔腫塊、淺表淋巴結侵犯、骨髓侵犯和中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。進展快、死亡率高。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展淋巴母性淋巴瘤的治療形態(tài)學和免疫表型：與急性淋巴細胞白血病相重疊。治療

20、： 與急淋相似的治療方案。包括：誘導緩解、鞏固治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預防、再誘導治療和維持治療和強化治療。治療時間共2-3年。注：骨髓幼稚細胞25%，應根據(jù)病人外周血白細胞 數(shù)量，采用高?；蛑形＜绷艿闹委煼桨竷和嗌倌陳盒粤馨土龆x和治療進展淋巴母性淋巴瘤的治療國外治療經(jīng)驗： 德國 多中心協(xié)作組（BFM）于1990-1995年對105例兒童青少年T淋巴母細胞性淋巴瘤的病人采用急淋白血病的強烈方案。中位隨訪年，估計5年 EFS 90%。兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展BFM-90淋巴母治療方案藥物 劑量 應用時間(天)誘導期Pred (PO) 60mg/m2 1-282(最大2mg) 8,15,2

21、2,29DRN(IV) 30mg/m2 8,15,22,29L-ASP（IV） 10000IU/m2 19,22,25,28, 31,34,37,40兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展 BFM 90淋巴母治療方案誘導期CTX (IV) 1000mg/m2 43,71Ara-C (IV) 75mg/m2 45-48,52-55, 59-62,66-69 6-MP (PO) 60mg/m2 43-70MTX (IT) 12mg/m2 1,15,29,45,59兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展 BFM 90淋巴母治療方案鞏固期 M6-MP (PO) 25mg/m2 1-56MTX(24h IV)

22、5g/m2 (36hCF解救) 8,22,36,50 MTX (IT) 12mg/m2 8,22,36,50兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展BFM 90淋巴母治療方案再誘導期DEX (PO) 10mg/m2 1-212(最大2mg) 8,15,22,29DNR (IV) 30mg/m2 8,15,22,29L-ASP(IV) 10000IU/m2 8,11,15,18CTX (IV) 1000mg/m2 36Ara-C(IV) 75mg/m2 38-41,45-486-TG (PO) 60mg/m2 36-49MTX (IT) 12mg/m2 38,45兒童青少年惡性淋巴瘤定義和治療進展BFM 90淋巴母治療方案、期的病人完成誘導和鞏固M后，進入維持治療，總療程兩年。 、期病人則需完成以上全部治療后，行全腦預防照射，再進入維持治療?？偗煶虄赡辍＞S持治療：6-MP 50mg/m2/d，MTX 20mg/m2/w