(XXXX)第十七章抗中樞退行性疾病藥ppt課件

1、第十七章抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥王婷 (三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系) .掌握左旋多巴的藥理作用及其機(jī)制、臨床運(yùn)用和不良反響熟習(xí)卡比多巴、司來(lái)吉蘭、硝替卡朋、金剛烷胺、溴隱亭等的作用及運(yùn)用熟習(xí)治療老年性癡呆癥藥的分類及各藥特點(diǎn)本章要點(diǎn).神經(jīng)退行性疾病neurodegenerative diseases)是一類慢性、進(jìn)展性、不可逆性神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病總稱病變部位和病變機(jī)制各不一樣，但神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性改動(dòng)是其共同特征.主要包括 帕金森病Parkinsons disease, PD 阿爾茨海默病Alzheimers disease, AD 肌萎縮側(cè)索硬化癥amyotrophic latera

2、l sclerosis, ALS 亨廷頓病Huntingtons disease, HD.第一節(jié) 抗帕金森病藥 PD又稱震顫麻木，典型病癥為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)緩慢和共濟(jì)失調(diào)。主要由錐體外系功能失調(diào)所致?？煞譃樵l(fā)性即PD和繼發(fā)性帕金森綜合征兩類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、抗精神病藥或化學(xué)和藥物中毒等。 原發(fā)性PD主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)展性變性引起.病因?qū)W說(shuō)：多巴胺學(xué)說(shuō) 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元 神經(jīng)纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元構(gòu)成突觸DA遞質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-尾核膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元構(gòu)成突觸Ach遞質(zhì)生理情況下，兩種通路功能兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

3、元病因?qū)W說(shuō)：多巴胺學(xué)說(shuō) 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元 神經(jīng)纖維紋狀體尾-殼核神經(jīng)元構(gòu)成突觸-+脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元.紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)理運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADAAchDAAchAchDA正常人帕金森病人尾核殼核Ach.多巴胺學(xué)說(shuō)得到以下支持1. 死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著 減少，是正常人的5-10%。2. 多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻木 病癥。3. 破壞黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的毒素MPTP 和長(zhǎng)期運(yùn)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫 麻木，誘發(fā)帕金森綜合征。.根據(jù)以上發(fā)病學(xué)說(shuō),應(yīng)怎樣治療帕金森??？.帕金森病的治療方法重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補(bǔ)充多巴胺或加強(qiáng)多巴胺受體功能

4、，其次是降低乙酰膽堿的作用。藥物分為：擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥兩類。.發(fā)病機(jī)制-氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說(shuō)最近對(duì)PD病因提出氧化應(yīng)激-自在基學(xué)說(shuō)，即DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子(O2-)，在黑質(zhì)Fe2+催化下生成毒性更大的羥自在基OH-，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。新進(jìn)展.除運(yùn)用上述兩類藥物外，尚可運(yùn)用阻滯自在基生成的藥物，減緩神經(jīng)元的損傷。治療方案.一、擬多巴胺類藥一多巴胺的前體藥：左旋多巴是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)：酪氨酸L-多巴DA.口服給藥約1%3%的左旋多巴透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)變成DA絕大多數(shù)的左旋多巴在外周組織被左旋芳香族氨基酸脫羧酶AADC脫羧，變?yōu)槎喟桶?/p>

5、，不能透過(guò)血腦屏障，只在外周發(fā)揚(yáng)作用，引起嚴(yán)重不良反響.臨床運(yùn)用抗帕金森病 作用特點(diǎn)：作用慢、耐久；隨用藥時(shí)間延伸，療效添加。 對(duì)抗精神病藥引起的無(wú)效。對(duì)輕癥和年輕患者療效較好。對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難療效好。.2. 治療肝昏迷 合成NA，使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ埽荒芨巍? 正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺，都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能妨礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)-苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，它們?nèi)〈苏＿f質(zhì)去甲腎上腺素，使興奮激動(dòng)不能傳送，那么可出現(xiàn)認(rèn)識(shí)妨礙和昏迷。 . 不良反響 胃腸道反響80%: DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2受

6、體有關(guān)。D2-R阻斷藥多潘立酮嗎丁 啉)可消除惡心，嘔吐。AADC左旋氨基酸脫羧酶抑制劑卡比多巴亦可預(yù)防。.不良反響 心血管反響: 30的人在治療初期出現(xiàn)直立性 低血壓； DA作用于交感神經(jīng)突觸前膜DA受體反響性 抑制NA釋放; DA作用于血管壁DA-R，舒管; .長(zhǎng)期反響精神妨礙：10-15出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，可用氯氮平治療運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥運(yùn)動(dòng)妨礙：與DA受體過(guò)度興奮有關(guān)。表現(xiàn)為手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。病癥動(dòng)搖：服用3-5年后，40-80出現(xiàn)病癥動(dòng)搖： “開(kāi)-關(guān)反響?？捎肔-DAAADC抑制藥緩釋劑、MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭、少量多次

7、服藥等方法防治。 .二L-Dopa增效藥氨基酸脫羧酶AADC抑制藥卡比多巴-甲基多巴肼芐絲肼羥芐絲肼 心寧美 左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1 美多巴 左旋多巴：芐絲肼=41不能透過(guò)血腦屏障，抑制外周AADC.單胺氧化酶B抑制藥MAOBI 司來(lái)吉蘭Selegiline，為特異性MAOBI A型外周腸道B型中樞共同參與單胺和DA降解MAOMAO-B選擇性抑制藥，對(duì)腸道MAO-A無(wú)作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解；且有去除自在基作用.COMT抑制藥:硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋L-DA代謝途徑L-DA DAADCCCOMT3-O-甲基多巴3-O-甲基多巴可與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響其吸收

8、和進(jìn)入腦組織COMT抑制藥既可降低L-DA降解，又可減少3-O-甲基多巴對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制造用，僅在外周發(fā)揚(yáng)作用托卡朋：獨(dú)一同時(shí)抑制外周和中樞的COMT藥物，主要不良反響：肝損害，甚至迸發(fā)性肝功能衰竭，僅用于其他藥無(wú)效時(shí).三 多巴胺受體激動(dòng)劑 溴隱亭：主要是D2樣受體家族激動(dòng)劑 麥角生物堿類藥理作用小劑量：激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2亞型受體， 抑制催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2樣受體 臨床運(yùn)用：1、治療PD,左旋多巴療效差或不能耐受者；2、泌乳、閉經(jīng)綜合征和肢端肥大癥.金剛烷胺抗PD作用涉及多個(gè)環(huán)節(jié)：促進(jìn)紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA，抑制DA再攝取、直接激

9、動(dòng)DA受體、以及較弱的抗膽堿作用；特點(diǎn)：用藥后顯效快，作用繼續(xù)時(shí)間短，連用68周后療效逐漸減弱。長(zhǎng)期用藥常見(jiàn)下肢的網(wǎng)狀青斑.普拉克索和羅匹尼羅非麥角生物堿類DA受體激動(dòng)藥，F(xiàn)DA最近同意治療PD的藥物；普拉克索對(duì)D2樣受體親和力較高，亦可經(jīng)過(guò)其抗氧化作用對(duì)PD患者發(fā)生神經(jīng)維護(hù)作用；羅匹尼羅對(duì)早期PD單獨(dú)運(yùn)用即可產(chǎn)生稱心效果；也可作為輔助用藥與左旋多巴合用. 二、中樞膽堿受體阻斷藥 療效不及左旋多巴 代表藥：苯海索安坦 輕癥PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 抗精神病藥引起的PD綜合征 腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻木 不良反響：與阿托品類似.第二節(jié) 治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆：一種

10、由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能妨礙，表現(xiàn)為記憶力、判別力、籠統(tǒng)思想才干的喪失，可分為阿爾茨海默病AD、血管性癡呆VD或兩者的混合型。AD病程3-20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡.病理學(xué)變化特征：腦組織內(nèi)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白變性解剖學(xué)根底：海馬組織萎縮功能根底：膽堿能神經(jīng)興奮傳送妨礙 膽堿能神經(jīng)纖維退變、神經(jīng)元數(shù)目減少、ACh合成減少、M2受體數(shù)量減少、M1受體與藥物的親和力降低.治 療治療以改善病癥為主膽堿酯酶抑制藥腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑鈣拮抗劑.一、膽堿酯酶抑制藥他克林Tacrine):是FDA同意第一個(gè)用于治療AD的藥物，因其嚴(yán)

11、重的不良反響肝毒性現(xiàn)已下市。第一代AChE抑制藥多奈派齊Donepezil加蘭他敏galanthamine利凡斯的明rivastigmine第二代.石杉?jí)A甲Huperzine A：我國(guó)學(xué)者提取，強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。第三代美曲膦酯：獨(dú)一以無(wú)活性前藥方式存在的AChE抑制藥。能提高大鼠腦內(nèi)DA和NA的濃度，易化記憶過(guò)程，既有益于改善早老性癡呆患者的行為妨礙，也可以提高患者的認(rèn)知功能。.二、腦代謝激活藥吡拉西坦Piracetam腦復(fù)康、酰氨吡酮：抗缺氧、添加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管不測(cè)、酒精藥物或CO中毒引起的記憶妨礙。.三、改善微循環(huán)藥物甲磺酸雙氫麥角堿：-R阻斷藥，擴(kuò)管 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。腦動(dòng)脈硬化癥、腦震蕩后遺癥、AD等 .四、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥美金剛memantine：可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用；當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí)，可改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳送。能顯著改善輕度至中度VD