膽汁淤積性肝病發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)展課件

1、膽汁淤積發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)展Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasis概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療膽汁淤積定義原因：膽汁分泌或排泄障礙臨床：黃疸、瘙癢、尿色深、糞色變淺和黃斑瘤實(shí)驗(yàn)室：膽紅素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝細(xì)胞損傷膽道影像學(xué):有助于提示有否膽道梗阻或未閉組織學(xué)：匯管區(qū)內(nèi)可觀察到膽汁，肝細(xì)胞可見淤 膽，發(fā)生肝外梗阻時(shí)小葉內(nèi)膽管和肝 組織內(nèi)可見膽汁呈“膽汁湖”或“膽汁 塊”樣分布毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管毛細(xì)膽管肝血竇Herring管和膽管細(xì)胞正常膽道的解剖學(xué)Reau NS & Jensen DM.

2、Clin Liver Dis 2008；12：203膽汁分泌的解剖學(xué)基礎(chǔ)肝細(xì)胞膽管細(xì)胞毛細(xì)膽管Hering管細(xì)膽管葉間小膽管間隔膽管區(qū)域膽管節(jié)段膽管右肝管左肝管總肝管膽囊人體膽汁分泌膽汁肝細(xì)胞膽管450 ml / 天150 ml / 天成 分濃 度膽汁/血漿濃度比水 95%電解質(zhì) Na+141165mmol/L1 K+2.76.7mmol/L1 Cl77117mmol/L1 HCO3-1255mmol/L1 Ca+2.56.4mmol/L1 Mg+1.53mmol/L1 SO42-45mmol/L PO43-12mmol/L有機(jī)陽離子 膽汁酸345mmol/L1 膽紅素12mmol/L1膽汁的

3、主要成分 脂類 膽固醇 2.58.0mmol/L1 磷脂酰膽堿148.1mmol/L1蛋白質(zhì)0.1g/L1 GSSG05mmol/L1 谷氨酸0.82.5mmol/L1 天冬氨酸0.41.1mmol/L1ATP0.16mol/L銅440mol/L1錳3.6mol/L1鐵1鋅3045mol/L維生素B1215200g/L葉酸460g/L25-OH維生素D15200g/L膽汁的主要成分 膽汁酸代謝結(jié)構(gòu)分為游離膽汁酸：膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸結(jié)合膽汁酸：甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸 ?；悄懰岷团；蛆Z脫氧膽酸來源分為初級(jí)膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸和?；撬峤Y(jié) 合產(chǎn)物（肝細(xì)胞合成）次級(jí)膽汁

4、酸：脫氧膽酸、石膽酸（腸菌作用）功能促進(jìn)脂類的消化和吸收抑制膽汁中膽固醇析出衰老紅細(xì)胞破壞血紅蛋白200250mg“旁路性”膽紅素非衰老紅細(xì)胞來源15-30 mg非酯型膽紅素與血漿白 蛋白結(jié)合肝竇與白蛋白分離小膽管總膽管腸道原膽元小部分尿膽原（約020%）體循環(huán)尿膽素糞膽素Z蛋白Y蛋白高爾基氏體微粒體內(nèi)多種酶UDGT毛細(xì)膽管酯化膽紅素腎臟尿膽元尿膽元光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常膽紅素代謝肝細(xì)胞概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療膽汁的形成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis

5、12 (2008) 126Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile FlowBileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn:PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acquired:Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSCPaumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理Zollner &

6、Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126BSEPMDR3PhospholipidsAE 2BilirubinGlutathioneWaterMRP2BicarbonateBile acidsCFTRChlorideHepatocytesCholangiocytesPFIC 2BRIC 2CysticfibrosisPFIC 3Dubin Johnson SBile遺傳缺陷引起的膽汁淤積Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 1

7、26WaterBile acidsMrp2BsepEstradiolEstradiolCyclosporinBosentanGlibenclamidTroglitazoneDRUG INDUCED CHOLESTASISInhibition of TransportersStieger et al, Gastroenterology 2000; 118:422Byrne et al., Gastroenterology 2002; 123:1649.藥物引起的膽汁淤積WaterBile acidsMRP2BSEPINFLAMMATORY CHOLESTASISNTCPOATP2Bilirubi

8、nZollner et al. Hepatology 2001; 33: 633Sepsis, bacterial infections, viral hepatitisDown-regulationof transportersby TNF-a, IL-1b膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積的發(fā)病機(jī)理膽汁淤積病變的部位 肝細(xì)胞膽管膽汁酸病原微生物藥物激素PFIC, BRIC, ICP原發(fā)性膽汁性肝硬化囊性纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎膽結(jié)石腫瘤概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療成人膽汁淤積阻塞性膽汁淤積膽結(jié)石惡性腫瘤胰腺癌，膽管腺癌總膽管狹窄膽管病變?cè)l(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎移植物抗宿主病急

9、性，慢性移植排斥急性，慢性移植繼發(fā)于肝動(dòng)脈阻塞致膽管梗死膽管消失綜合征布洛芬，氯丙嗪成人膽汁淤積非阻塞性膽汁淤積感染病毒性肝炎，內(nèi)毒素血癥，膿毒血癥毒性物質(zhì)藥物，全腸外營(yíng)養(yǎng),酒精副瘤綜合征Hodgkin病遺傳性疾病Wilson病，家族性膽汁淤積綜合征妊娠妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積浸潤(rùn)性疾病淀粉樣變，轉(zhuǎn)移性腫瘤肝損傷或肝硬化任何原因先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷Gilbert綜合征，Dubin-Johnson綜合征新生兒和兒童膽汁淤積阻塞性膽汁淤積 膽道閉鎖肝外膽道閉鎖，“早期嚴(yán)重”膽道閉鎖總膽管阻塞膽汁淤渣，膽結(jié)石膽汁淤渣伴膽總管囊腫濃縮的膽汁/粘液栓塞非阻塞性膽汁淤積細(xì)菌感染革蘭氏陰性腸道菌血癥，梅毒

10、，李斯特菌，弓形體病毒感染巨細(xì)胞病毒，單純皰疹病毒，帶狀皰疹病毒，B19細(xì)小病毒，腺病毒，風(fēng)疹病毒，呼吸道腸道病毒，腸病毒，HBV和HCV 毒性物質(zhì)藥物，全腸外營(yíng)養(yǎng)新生兒和兒童膽汁淤積代謝性疾病膽管損害性疾病-抗胰蛋白酶貯積病，囊性纖維化無膽管損害性疾病半乳糖血癥，酪氨酸血癥，脂肪酸氧化缺陷，脂質(zhì)貯積病，糖原貯積病，過氧化物酶體病膽管功能特異性缺陷膽汁酸生物合成缺陷，進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC），和型膽管缺失Alagille綜合征，各種原因所致的膽管缺失綜合征休克/血流灌注不足組織細(xì)胞增多癥新生兒自發(fā)性肝炎肝損傷或肝硬化先天性非溶血性膽紅素代謝缺陷病Rotor綜合征，Crigler-N

11、ajjar綜合征，Lucey-Driscoll綜合征肝移植后膽汁淤積的原因感染缺血再灌注損傷供肝過小藥物性同種移植物排異肝內(nèi)膽管狹窄膽汁淤積性肝病復(fù)發(fā)肝動(dòng)脈血栓形成HBV或HCV感染復(fù)發(fā)Liver Transpl 2003;9:1005-1018.早期（移植后6個(gè)月內(nèi)）晚期（移植后6個(gè)月以上）缺血再灌注損傷肝內(nèi)膽管狹窄細(xì)菌感染慢性排斥反應(yīng)移植肝過小肝動(dòng)脈血栓形成和狹窄急性細(xì)胞排斥反應(yīng)ABO血型不相容CMV感染原有肝病復(fù)發(fā)藥物肝移植后膽汁淤積（早期和晚期）Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs

12、. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)Common bile ductDuodenum膽管閉塞性纖維化概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療診斷和鑒別診斷：病史和臨床癥狀病史年齡性別 飲食和營(yíng)養(yǎng)職業(yè)與環(huán)境 家族史用藥史 輸血及手術(shù)史臨床癥狀發(fā)熱與寒戰(zhàn)消化道癥狀 腹痛皮膚瘙

13、癢 診斷和鑒別診斷：體征體格檢查 - 黃疸：持續(xù)時(shí)間、深度 - 肝臟 - 膽囊腫大 - 脾腫大灰色或白色糞便 尿液顏色皮膚黃色瘤 淋巴結(jié)腫大 腹水腹壁靜脈曲張、蜘蛛痣、男子乳房發(fā)育診斷和鑒別診斷：輔助檢查血清學(xué)檢查血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素血清轉(zhuǎn)氨酶、膽固醇凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR)血清肝炎病毒標(biāo)志物免疫球蛋白和自身抗體影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活檢病理檢查內(nèi)窺鏡（ERCP)腹腔鏡檢查剖腹探查其他：銅蘭蛋白、血清鐵和鐵蛋白等檢查超聲檢查膽管擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張CT、MRCP、ERCP、PTC根據(jù)臨床資料？膽管疾??？肝內(nèi)淤膽MRCP/ERCP肝活檢膽汁淤積的診斷步驟結(jié)石胰腺

14、或壺腹部腫瘤概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療治療策略病因治療基礎(chǔ)治療藥物治療繼發(fā)癥狀的治療肝內(nèi)膽汁淤積藥物治療的靶點(diǎn)Paumgartner G, Pusl T. Clin Liver Dis 12 (2008) 5380病因治療停止使用引起膽汁淤積的藥物戒酒治療自身免疫性肝病病毒性肝炎感染所致者抗病毒治療細(xì)菌感染者抗菌治療針對(duì)病因進(jìn)行手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療如肝移植等基礎(chǔ)治療注意補(bǔ)充脂肪 限制膽固醇的攝入 補(bǔ)充足夠的熱量 注意蛋白質(zhì)的補(bǔ)充藥物治療熊去氧膽酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制劑中藥熊去氧膽酸(UDCA)一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3，7二羥

15、5膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國(guó)人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病熊去氧膽酸(UDCA)1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結(jié)構(gòu)，接著合成并在日本與維生素作為保肝藥上市1981年，Leuschner等首先成功地應(yīng)用UDCA使膽石癥伴慢性肝炎患者的膽結(jié)石得以溶解后來發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)膽汁淤積性肝臟疾病，如PBC和PSC有療效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效 ApoptosisNecrosis Stimulation of biliary secretionProte

16、ction of Cholangiocytes UDCA UDCA UDCA Ursodeoxycholic acid (UDCA)UDCA治療膽汁淤積性肝病機(jī)制BileAcids BileAcids Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.Inhibition of apoptosisYearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌UDCA 延緩早期原發(fā)性膽汁性肝硬

17、化組織學(xué)的進(jìn)展 1治療開始2安慰劑(n=45)UDCA(n=39)組織學(xué)分期Pares et al., J Hepatol 2000;32:561治療結(jié)束平均3.4年12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et al., Hepatology 2000 95% C.I.UDCA53例Placebo50例UDCA能夠抑制早期PBC患者的肝臟纖維化進(jìn)程 (n=103)無嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:3000.980.960.910.860.790.770.910.850.9310

18、080604005101520時(shí)間 年存活率%UDCA 對(duì)早期 (I-II) 原發(fā)性膽汁性肝硬化的作用n = 162對(duì)照組的存活率 (匹配的年齡,性別,隨訪時(shí)間)用UDCA 未行肝移植患者的存活率估計(jì)存活率 (Mayo積分)UDCA 能刺激 PSC 患者的膽汁分泌BiliarySecretion(mol/kg/h)Stiehl et al., J Hepatology 1995Endogenous Bile AcidsPhospholipids051015p 0.05p 0.05Before During UDCABefore During UDCA 硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用

19、膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和Na-K -ATP酶活性 促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用 肝病時(shí)內(nèi)源性SAMe合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少 或耗竭 補(bǔ)充外源性SAMe對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)腺苷蛋氨酸的代謝蛋氨酸腺苷蛋氨酸 轉(zhuǎn)硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（IIa）18例ICP患者隨機(jī)單盲分成三組治療20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day

20、of i.v. Group III：control 治療10和20天后，高劑量組轉(zhuǎn)氨酶、結(jié)合膽紅素和總膽汁酸較治療前明顯降低，其他兩組未見治療結(jié)束后高劑量組相關(guān)指標(biāo)較其他兩組低瘙癢癥狀（0-4級(jí)）改善僅見于高劑量組結(jié)論：高劑量SAMe可減輕妊娠肝內(nèi)膽汁淤積Frezza M，et al. Hepatology 1984;4:274-8激素：常用劑量為強(qiáng)的松1030mg/d,以后逐漸減量?；虻厝姿?10mg，加入葡萄糖液中靜脈點(diǎn)滴，3-5天后遞減硫唑嘌呤：常用劑量為50-100mg/d環(huán)孢素(CSA) ：2.5-3mg/kg/d驍悉：1.5-3.0g/d皮質(zhì)激素和免疫抑制劑中 藥 茵梔黃注射液等

21、有一定退黃作用 復(fù)方丹參注射液、川芎注射液等通過改善肝臟微 循環(huán)起輔助退黃作用概述發(fā)病機(jī)制病因診斷治療繼發(fā)癥狀的治療繼發(fā)癥狀瘙癢疲勞骨質(zhì)疏松癥脂溶性維生素缺乏瘙癢的治療 瘙癢是膽汁淤積患者一個(gè)非常痛苦的癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者失眠，精神抑郁，甚至自殺瘙癢的發(fā)生原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關(guān)近來認(rèn)為內(nèi)源性鴉片系統(tǒng)、羥色胺、膽汁酸和組織胺與其發(fā)生有關(guān)Pruritus was scored by a semiquantitativeGrade 1: occasional pruritusGrade 2: daily intermittent pruritus with pre

22、ponderance of asymptomatic periodsGrade 3: daily intermittent pruritus with preponderance of symptomatic periodsGrade 4: persistent pruritus, day and night瘙癢的治療消膽胺UDCASAMe抗組胺藥肝藥酶誘導(dǎo)劑阿片制劑拮抗劑5-HT受體拮抗劑抗抑郁藥一種陰離子交換樹脂，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，有一定的療效消膽胺的結(jié)合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺結(jié)合，因此服用消膽胺后至少間隔2-4h才能服用其他藥物消膽胺有異味，

23、可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹，因而耐受性較差盡管從理論上來講消膽胺對(duì)治療瘙癢有效，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中不多消膽胺UDCA和消膽胺治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積有效性和安全性（I)Kondrackiene J, et al. Gastroenterology 2005;129:894-901UDCA（14d）消膽胺（14d）P值例數(shù)4273劑量8-10 mg/kg/d8g/d瘙癢66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AST73.8%21.4%P .01膽汁酸59.5%19.0%P .02瘙癢評(píng)分治療天數(shù)消膽胺n=73UDCAn=42Kondrackiene, Beuers, Ku

24、pcinskas. Gastroenterology 2005; 129: 894UDCA 在妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的作用Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)

25、膽汁淤積(I)抗組胺藥苯海拉明和非那根緩解瘙癢作用可能與鎮(zhèn)靜有關(guān)，可作為夜間瘙癢患者的輔助用藥肝藥酶誘導(dǎo)劑確切機(jī)制尚未闡明，可能是通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)酶發(fā)揮作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天內(nèi)使瘙癢緩解，6周內(nèi)使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。也有認(rèn)為利福平有鴉片受體拮抗劑作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加膽汁酸非依賴性膽汁流，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450，增加膽汁酸羥化，對(duì)瘙癢有改善作用阿片受體拮抗劑內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片受體拮抗劑如納美芬、納絡(luò)酮和納曲酮對(duì)緩解瘙癢和疲勞有效。一對(duì)照臨床研究顯示，用0

26、.4mg納絡(luò)酮持續(xù)靜脈滴注（0.2g/kg/min）可明顯有效地緩解慢性膽汁淤積性肝病的瘙癢。納曲酮和納美芬口服生物利用度高，對(duì)阿片受體拮抗作用強(qiáng)，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)膽汁淤積的瘙癢也有較好療效，并具有良好的耐受性，但對(duì)膽汁淤積本身無作用。5-羥色胺拮抗劑中樞5-羥色胺（5-HT）可能參與誘發(fā)膽汁淤積瘙癢昂丹司瓊為選擇性5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊 48mg靜推，3060分鐘后瘙癢顯著減輕，持續(xù)時(shí)間達(dá)26小時(shí)口服8 mg Tid，一周后起效Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant diff

27、erences between the two groups)ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5Mean pruritus scores (S.E.M.) by visual analogue scale before (day 0) and after (days 15) treatment with ondansetron or placeboOndansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term tre

28、atmentODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取劑）舍曲林 Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus米氮平Mayo MJ，et al. Hepatology 2007;45:66674.膽汁淤積性瘙癢的常用藥物及其原理、劑量和可能的不良反應(yīng)Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219234藥 物治療原理劑 量不良反應(yīng)消膽胺增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹

29、、便秘、吸收不良UDCA增加肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞膽汁排泄13-15mg/kg/d大便次數(shù)增多利福平未明如血清膽紅素3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制劑拮抗劑降低阿片類物質(zhì)納洛酮 0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2g/kg/min；納曲酮50mg/日，口服阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取劑）未明75-100mg/日，口服失眠肝移植手術(shù)經(jīng)上述治療無效的頑固性瘙癢患者，如因嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，可考慮進(jìn)行肝移植手術(shù)疲 勞原因和發(fā)病機(jī)制：尚不明確腦垂體-下丘腦軸的變化，減少促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的儲(chǔ)存和釋放腎上腺素能神經(jīng)的改變細(xì)胞因子的異常釋放特別是白細(xì)胞介素-1下丘腦一氧化氮形成的減少外周肌肉功能紊亂疲勞的評(píng)估Cauch-Dudek等利用疲勞評(píng)估儀測(cè)量疲勞，并記錄疲勞嚴(yán)重性評(píng)分(fa