病理生理學(xué) 肝1

1、第十六章 肝功能不全 (hepatic insufficiency)溫州醫(yī)學(xué)院病理(bngl)生理學(xué)教研室 汪 洋共八十九頁(yè)第一節(jié) 概 述 體內(nèi)最大的腺體和最大的代謝器官(qgun)，1500g左右。共八十九頁(yè) 人體(rnt)化學(xué)工廠(chǎng)共八十九頁(yè)一、正常(zhngchng)肝臟的功能代謝(dixi)功能:分泌功能:免疫功能:合成功能:如解毒功能 激素滅活糖、脂肪、蛋白質(zhì)膽汁Kupffer細(xì)胞吞噬、清除（異物、病毒、細(xì)菌、毒素）凝血因子 蛋白質(zhì)（白蛋白 12g/d)生物轉(zhuǎn)化功能:共八十九頁(yè)肝臟合成與分泌(fnm)的主要蛋白質(zhì)共八十九頁(yè)主要在肝臟(gnzng)代謝的激素 共八十九頁(yè)生物性因素：病毒、

2、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等理化性因素：四氯化碳、殺蟲(chóng)劑、酒精、藥物(yow)遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃缘让庖咝砸蛩兀好庖叻磻?yīng)異常損害肝臟營(yíng)養(yǎng)性因素：饑餓、亞硝酸鹽、黃曲霉毒素二、肝臟(gnzng)疾病的常見(jiàn)病因共八十九頁(yè)銅鹽沉著(chnzhu)環(huán)共八十九頁(yè)肝細(xì)胞淋巴細(xì)胞Kupffer細(xì)胞(xbo)內(nèi)皮細(xì)胞星形細(xì)胞(xbo)三、肝臟細(xì)胞與肝功能不全共八十九頁(yè)三、肝臟(gnzng)細(xì)胞與肝功能不全肝臟(gnzng)細(xì)胞肝細(xì)胞Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞共八十九頁(yè)1、代謝(dixi)障礙 （1）糖代謝障礙 （一）肝細(xì)胞損害(snhi)與肝功能障礙共八十九頁(yè)（2）蛋白質(zhì)代謝障礙 低白蛋白血癥

3、： 1）血漿膠體(jio t)滲透壓下降 水腫 2）物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙共八十九頁(yè)2、水、電解質(zhì)代謝(dixi)紊亂 肝性腹水(fshu)門(mén) 脈 高 壓血 漿 膠 體 滲 透 壓 降 低淋 巴 循 環(huán) 障 礙鈉、水 潴 留 低鉀血癥 低鈉血癥ADSADH滅活 ADH分泌ADH（稀釋性）共八十九頁(yè)共八十九頁(yè) 3、膽汁(dnzh)分泌和排泄障礙攝取 運(yùn)載(ynzi) 酯化 排泄共八十九頁(yè)黃疸(高膽紅素血癥)：由血清膽紅素濃度增高引起(ynq)的鞏膜、皮膚、粘膜、大部分內(nèi)臟器官和組織以及某些體液的黃染。 共八十九頁(yè)肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥：某些(mu xi)藥物，如氯丙嗪、紅霉素及雌激素等可影響肝細(xì)胞多種載體

4、對(duì)膽汁酸的攝入、運(yùn)載和排泄功能，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。膽汁(dnzh)流的重要驅(qū)動(dòng)力共八十九頁(yè)4、凝血功能障礙 大部分凝血因子、蛋白C、抗凝血酶-3、纖溶酶原、抗纖溶酶由肝臟(gnzng)合成 激活的凝血因子纖溶酶原激活物等也由肝臟清除 肝功能?chē)?yán)重障礙可誘發(fā)DIC共八十九頁(yè)5、生物轉(zhuǎn)化功能的障礙 藥物代謝障礙 解毒功能降低(jingd) 對(duì)激素的滅活作用低 （胰島素、醛固酮、 ADH 、雌激素）共八十九頁(yè)蜘蛛痣共八十九頁(yè)原因機(jī)制： 通過(guò)肝竇的血流減少(jinsho) 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過(guò)多 內(nèi)毒素吸收過(guò)多 Kupffer.C功能受抑ET入血增多(zn du)ET清除減少（二）肝Kupffer細(xì)胞 與

5、腸源性?xún)?nèi)毒素血癥共八十九頁(yè)肝星形細(xì)胞(xbo) 肝纖維化 肝硬化肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 肝微循環(huán)障礙 缺血缺氧 肝功能障礙肝淋巴細(xì)胞殺傷病毒(bngd)肝細(xì)胞傷及正常肝細(xì)胞（三）肝其它細(xì)胞與肝功能不全共八十九頁(yè)肝功能不全肝功能衰竭(shuiji)肝性腦病共八十九頁(yè) 第二節(jié) 肝性腦病(Hepatic encephalopathy,HE)共八十九頁(yè)肝性腦病在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂(wnlun)的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。 一、概念(ginin)、分類(lèi)與分期共八十九頁(yè)A型：急性肝衰竭相關(guān)(xinggun)的腦病B型：門(mén)體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病C型：肝硬變伴門(mén)脈高壓或門(mén)體分流

6、相關(guān)的腦病 按肝臟(gnzng)的異常分類(lèi)：共八十九頁(yè)輕微性格、行為(xngwi)改變 按神經(jīng)精神癥狀(zhngzhung)輕重分四期： 一期（前驅(qū)期）共八十九頁(yè)睡眠障礙(zhng i)、行為失常 二期（昏迷(hnm)前期）共八十九頁(yè) 撲翼樣震顫(zhn chn)Flapping tremor (asterixis)共八十九頁(yè)精 神 錯(cuò) 亂、昏 睡 三期（昏睡(hn shu)期） 共八十九頁(yè)肝性昏迷(hnm) (hepatic coma)臨床表現(xiàn)：興奮 抑制 四期（昏迷(hnm)期）共八十九頁(yè)Clinical manifestation深昏迷時(shí)，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)

7、性驚厥(jngju)和換氣過(guò)度。神志完全喪失(sngsh)，不能喚醒 四期（昏迷期）各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重以昏睡和精神錯(cuò)亂為主 三期（昏睡期） 有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、撲翼樣震顫存在?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主 二期（昏迷前期）可有輕微撲翼(擊)樣震顫輕度性格改變和行為失常 一期（前驅(qū)期） 神經(jīng)體征 精神狀態(tài) 分期共八十九頁(yè)二、發(fā)病(f bng)機(jī)制 共八十九頁(yè)氨中毒(zhng d)學(xué)說(shuō) 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 氨基酸失衡學(xué)說(shuō) r-氨基丁酸學(xué)說(shuō) 神經(jīng)毒物的作用 綜 合 學(xué) 說(shuō) 共八十九頁(yè)氨中毒(zhng d)學(xué)說(shuō)(ammonia intoxicat

8、ion) 主要(zhyo)論點(diǎn)： 血氨 NH3 NH4+（氨） （銨離子）pH pH共八十九頁(yè)血氨的正常代謝(dixi) 血氨升高的原因 血氨對(duì)腦的毒性作用氨中毒(zhng d)學(xué)說(shuō)(ammonia intoxication) 共八十九頁(yè) 氨的來(lái)源(liyun)腸道產(chǎn)氨腎產(chǎn)氨肌肉(jru)腺苷酸產(chǎn)氨共八十九頁(yè) 氨的去路(ql)肝內(nèi)合成尿素：鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(xnhun)合成谷氨酸合成其它氨基酸共八十九頁(yè)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(xnhun)共八十九頁(yè)合成(hchng)其它氨基酸合成(hchng)谷氨酸肌肉產(chǎn)氨 合成尿素來(lái)源liver 血 氨氨的正常代謝去路腎臟泌氨腸道產(chǎn)氨共八十九頁(yè)氨清除(qngch)不足 血氨水

9、平(shupng)升高的原因 氨的產(chǎn)生過(guò)多 共八十九頁(yè)肝受損ATP肝內(nèi)酶系統(tǒng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙氨清除(qngch)不足 門(mén)體分流(fn li)繞過(guò)肝臟共八十九頁(yè)氨的產(chǎn)生(chnshng)過(guò)多 75%的氨來(lái)源于腸道 蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素(nio s)氨尿素酶共八十九頁(yè)腸粘膜淤血(yxu)、水腫食物消化、吸收和排空氨的生成(shn chn)增多腸道產(chǎn)氨增多共八十九頁(yè)上消化道出血(ch xi)血液(xuy)蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加腸道產(chǎn)氨增多共八十九頁(yè)腎臟(shnzng)產(chǎn)氨增多肝腎(n shn)綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多共八十九頁(yè)肌肉(jru)產(chǎn)氨增多肌肉(jru)收縮加劇腺苷酸分解產(chǎn)氨增多共

10、八十九頁(yè) 氨對(duì)腦組織的毒性(d xn)作用干擾(gnro)腦組織的能量代謝 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用 共八十九頁(yè)轉(zhuǎn)氨酶草酰乙酸谷氨酰胺丙酮酸乙酰輔酶A膽堿丙酮酸脫羧酶NH3乙酰膽堿琥珀酸-氨基丁酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸NADHNAD谷氨酸脫羧酶NH3NH3晚期(wnq)，氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生(fshng)改變共八十九頁(yè)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少(jinsho)（乙酰膽堿、谷氨酸）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸） 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生(fshng)改變共八十九頁(yè) 干擾(gnro)腦組織的能量代謝 （3）NADH消耗過(guò)多，呼吸(hx)鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生

11、。（4）氨與谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。（2）進(jìn)入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生 。（1）抑制丙酮酸脫羧酶，使乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生 。共八十九頁(yè)草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶(f mi)ANH3丙酮酸脫羧酶共八十九頁(yè)與K+競(jìng)爭(zhēng)(jngzhng)，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布干擾(gnro)神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、 K+-ATP酶的活性氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用共八十九頁(yè)Na+K+NH3Na+-K+ATP 酶神經(jīng)細(xì)胞(shn jn x bo)神經(jīng)細(xì)胞(shn jn x bo)內(nèi)缺K+NH3K+- _ - 靜息狀態(tài)下,Em

12、K+靜息狀態(tài)下,|Em| |Em-Et|興奮性異常共八十九頁(yè)氨中毒(zhng d)學(xué)說(shuō)總結(jié):尿素(nio s)AANH3NH3NH3鳥(niǎo)AA瓜AA精AA尿素NH3 干擾能量代謝改變神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜腎腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)其它組織產(chǎn)NH3共八十九頁(yè)1970年，Parkes 左旋多巴1971年， Fischer 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(xu shu)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(xu shu)( false neurotransmitter)共八十九頁(yè)神經(jīng)(shnjng)傳導(dǎo)正常(zhngchng)神經(jīng)遞質(zhì): 多巴胺、去甲腎上腺素 谷氨酸、乙酰膽堿等共八十九頁(yè)共八十九頁(yè)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)1. 假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生(c

13、hnshng)共八十九頁(yè)苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺酪胺苯乙胺共八十九頁(yè)CHOHCH2NH2 HO羥苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺去甲腎上腺素CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺正常神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì) 共八十九頁(yè)2.假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)與肝性腦病 苯乙醇胺和羥苯乙醇胺(鱆胺）的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲(q ji)腎上腺素和多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但其傳遞信息的生理功能卻遠(yuǎn)低于去甲腎上腺素和多巴胺，故稱(chēng)之為FNT。 共八十九頁(yè)腦干上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)(xtng)與覺(jué)醒共八十九頁(yè)假性神經(jīng)遞質(zhì)增多(zn du)取代(qdi)

14、正常神經(jīng)遞質(zhì)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能大腦皮層抑制共八十九頁(yè)L-dopa治療(zhlio)肝性腦??？ L-dopa多巴脫羧酶DA-羥化酶NE共八十九頁(yè)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(xu shu)總結(jié)： 由于(yuy)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，取代真性神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，并導(dǎo)致昏迷。共八十九頁(yè)血漿氨基酸失衡(sh hn)學(xué)說(shuō)1.血漿氨基酸失衡(sh hn)的表現(xiàn)Healthy： BCAA / AAA Liver failure:/ AAA0.61.2芳香族氨基酸（AAA）： 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸支鏈氨基酸（BCAA） ： 3

15、.03.5BCAA共八十九頁(yè)2.血漿(xujing)氨基酸失衡的發(fā)生機(jī)制 共八十九頁(yè)3. 血漿(xujing)氨基酸失衡與肝性腦病共八十九頁(yè)血漿(xujing)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)基本(jbn)論點(diǎn)： 當(dāng)血漿中AAA水平升高，通過(guò)血腦屏障的AAA增加，腦組織可以利用這些AAA自身合成FNT，并抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷發(fā)生時(shí)可能是由于FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，或是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。共八十九頁(yè)GABA學(xué)說(shuō)(xu shu)GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 肝功能障礙(zhng i)時(shí)，腦

16、內(nèi)GABA 的機(jī)制 ：共八十九頁(yè)GABA學(xué)說(shuō)(xu shu)基本論點(diǎn)： 肝功能衰竭時(shí)，肝臟不能清除腸源性GABA，通過(guò)通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦突觸后膜GABA受體增加并與之結(jié)合，使細(xì)胞(xbo)外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元即呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制。共八十九頁(yè)綜合(zngh)學(xué)說(shuō):血氨增高(znggo)胰高血糖素胰島素谷氨酰胺GABA 轉(zhuǎn)氨酶活性促進(jìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT正常遞質(zhì)腦內(nèi)GABA+谷氨酸共八十九頁(yè)其他神經(jīng)(shnjng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用：硫醇酚吲哚(yn du)短鏈脂肪酸腦能量腦細(xì)胞呼吸Na+泵神經(jīng)傳遞突觸毒性共八十九頁(yè)第三節(jié) 肝腎(n

17、shn)綜合征(Hepatorenal syndrome)共八十九頁(yè)腎臟(shnzng)的正常功能(一) 泌尿功能(gngnng) 排出代謝終產(chǎn)物 調(diào)節(jié)水平衡 調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡 調(diào)節(jié)酸、堿平衡(二) 內(nèi)分泌功能 腎素、前列腺素、促紅細(xì)胞生成素 等氮質(zhì)血癥水中毒高鉀血癥代謝性酸中毒高血壓、貧血、骨質(zhì)疏松等腎功能衰竭共八十九頁(yè) 肝腎綜合征指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾病(jbng)的 腎功能衰竭。 凡是同一病因使肝和腎同時(shí)(tngsh)受到損害 的情況稱(chēng)為假性肝腎綜合征。共八十九頁(yè) 是指肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重癥肝炎所伴隨(bn su)的急性腎小管壞死。肝腎(n shn)綜合征概念共八十

18、九頁(yè) 肝腎(n shn)綜合征的類(lèi)型1. 肝性功能性腎功能衰竭(shuiji)(見(jiàn)于肝硬化晚期) 患者腎臟無(wú)器質(zhì)性病變，但腎血流量明顯減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，而腎小管功能正常。2. 肝性器質(zhì)性腎功能衰竭(見(jiàn)于急性重癥肝炎)主要病理變化是腎小管壞死。共八十九頁(yè) 肝性功能性腎衰竭的發(fā)病(f bng)機(jī)制 肝功能衰竭是腎功能衰竭發(fā)生的根本原因腎血管痙攣、收縮是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要(zhyo)原因。共八十九頁(yè) 本章(bn zhn)要求1 .掌握 肝功能不全，肝功能衰竭，肝性腦病， 肝腎綜合征的概念及肝性腦病的發(fā)病機(jī)制。2 .熟悉 肝性功能性腎功能衰竭的發(fā)病機(jī)制； 肝性腦病的誘因。3 .了解 肝性腦病防

19、治(fngzh)原則。 共八十九頁(yè)門(mén)靜脈與腔靜脈之間的交通支胃底、食管下段交通支直腸下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支臍旁V胃冠狀V胃短V腸系膜下V共八十九頁(yè)肝臟(gnzng)的生理功能 肝功能不全的主要表現(xiàn)一物質(zhì)代謝功能 1糖代謝 2蛋白質(zhì)代謝 3脂肪代謝4. 水、電解質(zhì)代謝 5激素代謝二凝血功能三生物轉(zhuǎn)化(解毒)功能 四免疫(miny)功能 五分泌和排泄功能 一物質(zhì)代謝障礙1低血糖癥 2低白蛋白血癥、血氨升高、血轉(zhuǎn) 氨酶升高 3脂肪肝、血漿膽固醇酯減少 4水、電解質(zhì)代謝紊亂 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房發(fā)育二出血傾向 三中毒（嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肝性腦?。┧母腥疚妩S疸 共八十九頁(yè)NH2NH2C=O2NH3+CO2H2O尿素(nio s)酶蛋白質(zhì)NH3氨基酸氧化酶共八十九頁(yè)谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+ NH3H2O共八十九頁(yè)谷氨酸+ NH3-酮戊二酸谷氨酸脫氫酶共八十九頁(yè)Clinical Example 患者，男，