腫瘤內(nèi)分泌藥物治療課件

1、腫瘤內(nèi)分泌藥物治療胡夕春第1頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第2頁，共63頁。內(nèi)分泌系統(tǒng)人體內(nèi)分泌腺和一些臟器內(nèi)分泌組織所形成的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。內(nèi)分泌腺能制造出許多具有特殊作用的物質(zhì)，我們把這些物質(zhì)統(tǒng)稱為激素。每個內(nèi)分泌腺都能產(chǎn)生一種或一種以上激素。激素的化學(xué)成分大體上分為5類：蛋白質(zhì)、多肽、糖蛋白、類固醇及氨基酸 。 第3頁，共63頁。分泌方式外分泌腺體產(chǎn)生的分泌物通過管道輸出，并直接輸送到臟器的腔道或體表，其呈液體狀。內(nèi)分泌不具有導(dǎo)管通過血液和淋巴輸送到全身，并且在特定部位發(fā)揮作用。第4頁

2、，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第5頁，共63頁。下丘腦-垂體-腎上腺松果體甲狀腺和甲狀旁腺胰腺胃腸腎臟性腺第6頁，共63頁。下丘腦分泌的主要調(diào)節(jié)激素激素名稱調(diào)節(jié)的腺垂體激素促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）TSH（主要），GH，PRL，F(xiàn)SH促性腺激素釋放激素（gonandotropin-releasing hormone，GnRH）LH，F(xiàn)SH促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，C

3、RH）ACTH生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，CRH）GH生長激素抑制激素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）GH（主要），TSH，ACTH，PRL催乳素釋放激素（prolactin-releasing hormone，PRH）PRL催乳素抑制激素（prolactin-inhibiting hormone，PIH）PRL黑色細胞刺激素釋放激素（melanocyte stimulatinghormone-re-leasing hormone，MRH）MSH黑色細胞刺激素抑制激素（melanocyte

4、stimulatinghormone-in-hibiting hormone，MIH）MSH第7頁，共63頁。垂體激素垂體即腦垂體，為位于顱底蝶鞍中的重要內(nèi)分泌器官，由莖狀垂體柄與下丘腦相連。從組織學(xué)上可將垂體分做腺垂體及神經(jīng)垂體。腺垂體包括前部、結(jié)節(jié)部和中間部。神經(jīng)垂體由下丘腦某些神經(jīng)元直接延續(xù)而成。垂體分泌的激素相應(yīng)分做腺垂體激素和神經(jīng)垂體激素兩類。第8頁，共63頁。下丘腦激素主要的垂體激素及生理作用激素名稱主要生理作用腺垂體激素生長激素（growth hormone，GH）促進機體生長促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotropin，ACTH）促進腎上腺皮質(zhì)激素合成及釋放促甲狀腺素（thyr

5、otropin，TSH）促進甲狀腺激素合成及釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）促進卵泡或精子生成黃體生成素（luterzilizing hormone，LH）促進排卵和黃體生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素（prolactin，PRL）刺激乳房發(fā)育及泌乳黑色細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）促黑色細胞合成黑色素神經(jīng)垂體激素抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）收縮血管，促進集尿管對水重吸收催產(chǎn)素（oxytocin，OT）促進子宮收縮，乳腺泌乳第9頁，共63頁。絕經(jīng)絕經(jīng)E, L

6、H, FSHGnRHaE, LH, FSH第10頁，共63頁。胰島激素胰腺的內(nèi)分泌部分稱為胰島。胰島內(nèi)有內(nèi)分泌細胞A（）細胞占20-30，分泌胰高血糖素；B （）細胞占40-60，分泌胰島素、胰島素原和C肽D細胞占5-15，分泌生長抑素D1細胞占0-5，分泌舒血管腸肽（VIP）F細胞占5-10 ，分泌胰多肽Ec 細胞占0-5 ，分泌5-羥色胺第11頁，共63頁?，F(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)理論“內(nèi)分泌”概念內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)分泌：下丘腦旁分泌：鄰近細胞（paracrine） 自分泌激素的內(nèi)涵局部激素循環(huán)激素神經(jīng)激素等免疫因子淋巴因子和單核因子第12頁，共63頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展簡史1896 卵巢切除1922卵巢

7、放療1939 雄激素1944合成的雌激素1951孕酮1952垂體放療1953腎上腺切除,垂體切除1971抗雌激素藥物( SERMs )1973芳香化酶抑制劑1982促黃體激素釋放激素激動劑1987抗孕酮制劑1993純化的抗雌激素第13頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第14頁，共63頁。生物學(xué)基礎(chǔ) 激素依賴性腫瘤：腫瘤細胞惡變時，細胞可以部分地或全部地保留正常的受體系統(tǒng)，腫瘤細胞中激素受體的功能與正常細胞相似，說明該腫瘤細胞的生長，仍然依賴原來的激素環(huán)境調(diào)節(jié)。激素非依賴性腫瘤：有些腫瘤在癌變過

8、程中，其受體系統(tǒng)保留很少或完全喪失，不能再作為激素的靶細胞，其生長不再受激素的控制與調(diào)節(jié)。 第15頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第16頁，共63頁。分類 治療方法手術(shù)治療放療藥物治療作用機制競爭性治療添加性治療抑制性治療 第17頁，共63頁。競爭性治療氟他胺與雄激素競爭雄激素受體。三苯氧胺與雌激素競爭雌激素受體結(jié)合速度比雌二醇（E2）和ER的結(jié)合速度快4倍解離速度卻慢100倍 第18頁，共63頁。三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪 肌肉 腎上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受體三苯氧胺依西美坦

9、芳香化酶結(jié)合雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長三苯氧胺和依西美坦作用機制第19頁，共63頁。添加性治療添加性治療中應(yīng)用最多的是孕激素, 左甲狀腺素作用機制改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境通過負反饋作用抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，使雄激素前體生成減少，從而使雌激素生成減少。 第20頁，共63頁。抑制性治療芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的活性，阻斷雌激素的合成達到抑制乳腺癌細胞生長。 第21頁，共63頁。芳香化酶抑制劑Adrenal HormonesCortisol 皮質(zhì)醇雄烯二酮Aldosterone 皮質(zhì)醛酮雌二醇睪酮 Testosterone雌酮 Estrone第22頁，共63頁。小結(jié)概

10、念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第23頁，共63頁。內(nèi)分泌治療的選擇受體陽性是采用內(nèi)分泌藥物的先決條件 參考病人的其它臨床資料 內(nèi)分泌藥物治療的特點利用循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)資料來指導(dǎo)臨床用藥 第24頁，共63頁。內(nèi)分泌治療藥物選擇性雌激素受體調(diào)變劑孕激素類芳香化酶抑制劑GnRH類似物氟他胺米托坦奧曲肽左甲狀腺素鈉第25頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第26頁，共63頁。1477例患者隨機分為3組單用三苯氧胺組371

11、例CAF和三苯氧胺同時用藥組550例先用CAF然后再用三苯氧胺組556例第27頁，共63頁。內(nèi)分泌藥物應(yīng)與化療序貫用8年DFS8年OS10年DFSTAM55%67%48%CAFT62%71%53%CAFT67%73%60%第28頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第29頁，共63頁。適應(yīng)癥對激素敏感的腫瘤，包括：乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌等。治療副瘤綜合征，如類癌綜合征?？刂朴砂┌Y引起的癥狀包括厭食。孕激素可改善患者的一般情況，常用于治療惡液質(zhì)。 第30頁，共63頁。類癌綜合征類癌過量分泌5-

12、羥色胺、緩激肽、組胺、前列腺素及多肽激素等作用于血管的物質(zhì)5-羥色胺作用于平滑肌可產(chǎn)生腹瀉、結(jié)腸炎及吸收不良組胺和緩激肽通過擴血管作用而引起皮膚潮紅前列腺素和多肽激素的作用尚需進一步研究第31頁，共63頁。功能性類癌的確診癥狀、體征而初診確診需證明尿中5-羥色胺的代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的排泄量增加. 5-HIAA的正常值10mg/d (52mol/d)類癌綜合征的病人大于正常值50mg/d(260mol/d). 比色法試驗病人需禁食3天無5-羥色胺類食物(如香蕉、西紅柿)一些藥物包括愈創(chuàng)木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪也會干擾測試結(jié)果.第3天留24小時尿檢測5-HIAA第32頁，

13、共63頁。奧曲肽抑制生長激素、胰高血糖素、胰島素、胃泌素及胃酸分泌等的作用較生長抑素更強。奧曲肽能抑制絕大多數(shù)具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能腫瘤的增殖適用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，如類癌綜合征、胃泌素瘤、血管活性腸肽（VIP）瘤、生長激素釋放激素瘤、胰高糖素瘤、胰島素瘤、胰源性異位Cushings綜合征、肺燕麥細胞癌、甲狀腺髓樣癌等。 第33頁，共63頁。左甲狀腺素鈉替代和抑制治療左甲狀腺素鈉為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸。片劑50ug, 100ug*100片。在成人應(yīng)以小劑量開始，逐漸增加至最佳劑量，一般為100-150 ug/日。甲狀腺制劑有左旋甲狀腺素鈉（LT4），三碘甲狀腺原氨酸（LT3）及甲狀腺片，三

14、者強度比大約為0.1mg T4 = 25 g T3 = 40 mg甲狀腺片，此外尚有Euthroid（優(yōu)甲樂，每片含T4 0.06mg，T3 15g），Thyrolar 每片含T4 0.05mg,T3 12.5g)。第34頁，共63頁。甲地孕酮對接受放療的頭頸部癌和肺癌患者的支持治療作用 McQuellon RP，et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002入組病例56例采用雙盲、安慰劑對照法研究。入組病例都接受了頭頸部或胸部放療（總量為50Gy-70Gy）。第35頁，共63頁。觀察指標體重變化 健康相關(guān)的生存質(zhì)量生存質(zhì)量評分（Functiona

15、l assessment of cancer therapy，F(xiàn)ACT法） 第36頁，共63頁。小結(jié)使用醋酸甲地孕酮刺激食欲作為預(yù)防用藥是有效的。它可以幫助接受放療的頭頸部癌和肺癌患者，在整個治療期間維持原有體重并改善生存質(zhì)量。第37頁，共63頁。醋酸甲地孕酮在非小細胞肺癌的惡病質(zhì)和厭食中的作用 Ulutin HC, Arpaci F, Pak Y.Tumori 2002比較口服兩種不同劑量甲地孕酮（Megestrol acetate，MA）3個月，治療腫瘤相關(guān)性惡病質(zhì)和厭食的療效。一共有119例病人 。 第38頁，共63頁。入組標準簽知情同意書組織學(xué)診斷期NSCLC；年齡18歲75歲；ECO

16、G（Eastern Cooperative Oncology Group）評分12分；預(yù)期生存期3月；既往6個月中體重下降超過10%；沒有腦轉(zhuǎn)移、阻塞性疾病、腹水和浮腫；沒有內(nèi)科消化性潰瘍、肝硬化、代謝性疾病、血栓栓塞或嚴重的心血管疾病史；無除黑色素瘤外的其它繼發(fā)性惡性疾??；未使用過可的松和雄激素。 第39頁，共63頁。MA的劑量水平和持續(xù)時間對體重的影響 時間增加穩(wěn)定減少出組I組160mg/d第一月1720220第二月1820210第三月1821200II組320mg/d第一月2223150第二月2820120第三月341691第40頁，共63頁。小結(jié)醋酸甲地孕酮能夠安全、有效地應(yīng)用于晚期N

17、SCLC的治療。盡管較低劑量的醋酸甲地孕酮能有效治療惡病質(zhì)和厭食，但是較高劑量似乎更為有效。 第41頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第42頁，共63頁。選擇性雌激素受體調(diào)變劑Selective estrogen receptor modulator, SERM它對某些組織或器官（如骨骼）的雌激素受體具有刺激作用，而對于另外一些組織或器官（如乳腺及子宮）的雌激素受體具有抑制作用。不同的雌激素調(diào)節(jié)基因第43頁，共63頁。完善SERM應(yīng)對乳腺細胞有抗雌激素作用防止骨質(zhì)掉失對肝臟毒性低對血脂有益作用

18、對心血管系統(tǒng)有保護作用對子宮內(nèi)膜沒刺激維持腦思維能力Adopted from Rita de Cassia M Dardes & V Craig JordanCNS:E 作用乳腺Anti-E膽固醇保持骨質(zhì)密度無DNA加合物子宮內(nèi)膜:Anti-E第44頁，共63頁。雷洛昔芬苯并噻吩類化合物，與三苯氧胺分子結(jié)構(gòu)最大的不同是羰基橋。羰基橋使得堿性側(cè)鏈的分子空間取向發(fā)生了改變，決定了雷洛昔芬有別于三苯氧胺的獨特生物活性。在子宮、乳腺組織中可拮抗雌激素的作用在骨、脂代謝方面具有擬雌激素作用主要用于治療骨質(zhì)疏松它可能與深靜脈血栓形成和腦血管疾病發(fā)生有關(guān)。 第45頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)

19、基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥物耐藥性藥物毒性及處理第46頁，共63頁。耐藥性 腫瘤細胞的異質(zhì)性，腫瘤組織含ER陽性細胞和ER陰性細胞。TAM長期使用后，肝臟代謝途徑發(fā)生改變，代謝產(chǎn)物隨之發(fā)生改變或產(chǎn)生無效代謝產(chǎn)物。ER 缺失或結(jié)構(gòu)有突變。ER對微量的雌激素超敏感。腫瘤細胞的相關(guān)生長因子信號級聯(lián)反應(yīng)可異常活化，如Heregulins, 表皮生長因子和胰島素樣生長因子等。 第47頁，共63頁。EstrogensKnown SERMsNovel ERa/ERbSelective LigandsEstradiolDiethylstilbestrolTamoxifenToremifeneR,R-THC ERa Agonist &ERb AntagonistLigands for Estrogen ReceptorsDPNER AgonistCl第48頁，共63頁。逆轉(zhuǎn)耐藥性托瑞米芬是一種新的非類固醇類三苯乙烯衍生物。本品單劑量口服所產(chǎn)生的抗雌激素作用時間與TAM相同在細胞核內(nèi)的滯留時間則明顯長。薈萃分析示兩個藥物有明顯的交叉耐藥性。 第49頁，共63頁。逆轉(zhuǎn)耐藥性2Iressa第50頁，共63頁。小結(jié)概念靶器官內(nèi)分泌治療生物學(xué)基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療分類內(nèi)分泌治療選擇與化療藥物聯(lián)合適應(yīng)癥理想的內(nèi)分泌治療藥